Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження з участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та НДКРЛ суттєво не відрізняються. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалася випадками гарячки. Тільки в 1% пацієнтів зафіксовано тяжку нейтропенію протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% пацієнтів. У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до < 50000/мм³ щонайменше 1 раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) — у 6% пацієнтів. Частота і тяжкість анемії залежить від початкового рівня гемоглобіну.

Нейротоксичність (переважно периферична нейропатія) виникає, імовірно, частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85% випадків — нейротоксичність, у 15% випадків — тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25% випадків — периферична нейропатія, у 3% — тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з НДКРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин із подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було показано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, при цьому у 13% хворих у тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції диханя, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції – у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації. У деяких випадках розвиток реакції у місці ін'єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату, або аж через 7 –10 днів.

Побічна для паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блюваня, діарея, мукозит, рідко — непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АТС), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і < 1% пацієнтів.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто в поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Алопеція спостерігалася у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел, початок її був раптовим. Значне випадання волосся (≥ 50%) очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Далі наведений перелік побічних реакцій незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам із метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували у процесі клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомляли у постмаркетинговому нагляді застосування паклітакселу. Останні можуть бути характерні для паклітакселу незалежно від схеми лікування.

За частотою викладені далі побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути встановлена на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках — з летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко^* — пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі; рідко^* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко^* — гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: дуже часто — слабкі реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко^* — анафілактичні реакції; дуже рідко^*– анафілактичний шок; частота невідома^*– бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко^* — анорексія; частота невідома^* — синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко^* — стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія^**); рідко^* — моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), конвульсії, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: дуже рідко^* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих; частота невідома^* — макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у склоподібному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко^* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто — брадикардія; нечасто — кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність, інфаркт міокарда; рідко — серцева недотатність; дуже рідко^* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко^* — шок; частота невідома^* — флебіт.

З боку дихальної системи: рідко^* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко^* — кашель.

З боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок; рідко^* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит; дуже рідко^* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко^* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри; рідко^* — свербіж, висипи, еритема; дуже рідко^* — синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнти, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг); частота невідома^* — склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія; частота невідома^* — системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — дизурія; рідко — ниркова недостатність.

Загальні розлади і місцеві реакції: часто — реакції у місці ін’єкції (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри); рідко^* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання.

Лабораторні показники: часто — значне підвищення рівня АСТ (СГОТ) і лужної фосфатази; нечасто — значне підвищення рівня білірубіну; рідко^* — підвищення рівня креатиніну крові.

^* Як повідомлялося у постмаркетинговому нагляді.

^**Може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.

У пацієнтів з раком молочної залози, які отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії із застосуванням АЦ, частіше спостерігалися такі симптоми як виражена нейросенсорна токсичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання та діарея, ніж у пацієнтів, які лікувалися лише за схемою АЦ, хоча частота цих побічних реакцій була порівнянною з такою при застосуванні лише паклітакселу.

Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижче, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекція (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), пропасниця (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипи (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкова травма (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції у місцях ін’єкцій (7% порівняно з 1%).

Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу в 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення мали летальний наслідок. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

У пацієнтів, які отримували одночасно радіотерапію, спостерігався радіаційний пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільшим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30–35 діб — у 8% хворих. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом зафіксовано три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) — у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалася у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.