Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ледіпасвір — інгібітор вірусів гепатиту С (ВГС), мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріонів ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A як на об’єкт свого впливу.

Софосбувір — пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC₅₀ ледіпасвіру та софосбувіру щодо повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1

Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

^a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.

^b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.

Резистентність

У культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H у генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до > 100- та ≤ 1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до > 1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T у репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призводив до зниження чутливості до софосбувіру у 2−18 разів та зниження здатності до вірусної реплікації на 89−99% порівняно з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION-3, ION-1 та ION-2), показали, що 37 пацієнтів (29 із генотипом 1a та 8 із генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату та мали вміст РНК ВГС > 1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (RAV), встановлені після вихідного рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 — генотипу 1a та 7/8 — генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів із генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше RAV NS5A у положеннях K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного RAV NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів із генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, у 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше RAV NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено RAV NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, у яких на момент невдачі були відсутні RAV NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, у яких виявлено RAV NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призводив до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC₅₀ від 544 до 1677 разів).

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки та пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки до чи після трансплантації (дослідження SOLAR-1 та SOLAR-2) рецидиви пов’язувалися з виявленням одного чи більше з перелічених RAVs NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D та Y93H/C у 12 з 14 пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, та L31M, Y93H/N у 6 з 6 пацієнтів, інфікованих генотипом 1b.

Заміна NS5B на E237G була виявлена у 3 пацієнтів (1 пацієнта, інфікованого генотипом 1b, та 2 пацієнтів — генотипом 1a) у дослідженнях фази 3 (ION-3, ION-1 і ION-2) та у 3 пацієнтів із вірусом генотипу 1а у дослідженнях SOLAR-1 і SOLAR-2 на момент рецидиву. Заміна на E237G продемонструвала зниження чутливості до софосбувіру в 1,3 раза в аналізі реплікону генотипу 1а. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності із замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів із вірусом генотипу 1 відзначений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром при одночасному застосуванні рибавірину або без нього. RAV NS5A під час рецидиву були наявні у 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3]).

У клінічних дослідженнях, генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

RAV NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо RAV NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування RAV NS5A (у тому числі збільшення кількості RAV, наявних на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів із невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як RAV NS5A, наявні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів. У дослідженні SOLAR-2 у одного пацієнта, інфікованого генотипом 4d, відбулася заміна NS5B на E237G на момент рецидиву. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

RAV NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування

Генотип 1

Проведено аналіз для вивчення зв’язку між RAV NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність RAV NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. RAV NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, у яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів із RAV NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру становилпа ≤ 100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з RAV NS5A, в яких кратність змін становила > 100, рецидив був у 4/13 (31%) порівняно з 3/95 (3%) у пацієнтів без RAV на вихідному рівні або RAV, який містили кратність змін ≤ 100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином у пацієнтів із компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів із RAV NS5A на вихідному рівні, які призвели до > 100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки (дослідження SOLAR-1 і SOLAR-2) не виникало рецидивів у пацієнтів з RAV NS5A на вихідному рівні (n = 23) після 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином. Серед пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки (до та після трансплантації) 4 з 16 пацієнтів (25%) з ВАР NS5A мали кратність резистентності з рецидивами > 100 через 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином порівняно з 7 з 120 пацієнтів (6%) без RAV NS5A на вихідному рівні або RAV, що дали кратність зміни ≤ 100.

Група RAV NS5A, які призвели до > 100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких RAV NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях 3 фази за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження вплив вихідного рівня RAV NS5A на результат лікування пацієнтів із ХГС генотипів 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі наявності або відсутності RAV NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повною мірою активним щодо асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними щодо заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації (С_max) ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після прийому дози. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана С_max у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів, встановлено, що у стаціонарному стані середні геометричні AUC_0-24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) становили 7290, 1320 та 12000 нг•год/мл відповідно. C_max ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані становила 323, 618 та 707 нг/мл відповідно. AUC_0-24 та C_max GS-331007 були подібними у здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. Порівняно зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC_0-24 та C_max ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив вживання їжі

Порівняно зі станом натще разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC_0-_inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на C_max софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювалися при наявності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Ледвир можна незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується з білками плазми крові людини на > 99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [¹⁴C]-ледіпасвіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується з білками плазми крові людини приблизно на 61-65%, зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася майже повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу трифосфату GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, що каталізується катепсином А або карбоксилестеразою 1 людини, та фосфорамідатне розщеплення нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив у середньому 70% введеної дози, окиснений метаболіт М19 становив 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками — другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще становила 47 годин.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виводилося із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру становила 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових транспортерів захоплення, транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-транспортера органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових транспортерів, у тому числі транспортера органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські засоби in vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором транспорту печінки, у тому числі OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-екструзора лікарських засобів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів Р-глікопротеїну (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і C_max ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, однак зв’язки між статтю та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. У клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру було включено 235 пацієнтів (8,6% від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу ниркової недостатності (НН) різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію компонентів препарату Ледвир порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок, як описано нижче в тексті, наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив ниркової недостатності різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 і ледіпасвіру порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок

↔ Відсутність клінічно значущих змін в експозиції ледіпасвіру.

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта, медіана [діапазон] CrCl 22 [17−29] мл/хв).

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м2), помірною (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м2), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з ТСНН, що вимагало гемодіалізу після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м2). GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53%. Після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози софосбувіру.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12 тижнів (n = 18), фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 відповідала фармакокінетиці, що спостерігалась у ВГС-негативних пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром (n = 94) протягом 8, 12 або 24 тижнів, і в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок у дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру 2/3 фази.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами із тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (у тому числі декомпенсований) не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (клас В та С за класифікацією СРТ). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC0-24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, причому AUC0-24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (у тому числі декомпенсований) не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла, але така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Ступінь впливу ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у дітей віком від 12 до 18 років був аналогічний такому у дорослих у дослідженнях фази 2/3 після застосування ледіпасвіру/софосбувіру (90 мг/400 мг). Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у педіатричних пацієнтів віком до 12 років не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ледвір (Ledvir)