Фармакодинаміка.

Механізм дії

У цьому лікарському засобі поєднано саксагліптин і дапагліфлозин, які мають взаємодоповнюючі механізми дії, для покращення глікемічного контролю. Саксагліптин шляхом селективного пригнічення дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну (інкретиновий ефект). Дапагліфлозин, селективний інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), пригнічує реабсорбцію глюкози в нирках незалежно від інсуліну. Дія обох лікарських засобів регулюється рівнем глюкози у плазмі крові.

Саксагліптин — високопотужний (К_і: 1,3 нМ), селективний, оборотний і конкурентний інгібітор ДПП-4, ферменту, що відповідає за розпад інкретинових гормонів. Це призводить до глюкозозалежного підвищення секреції інсуліну, і, таким чином, до зниження концентрації глюкози у крові натще та після прийому їжі.

Дапагліфлозин — високопотужний (K_і: 0,55 нМ), селективний та оборотний інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2). Дапагліфлозин блокує реабсорбцію відфільтрованої глюкози із сегменту S1 ниркових канальців, ефективно знижуючи рівень глюкози крові за глюкозозалежним та незалежним від інсуліну типом. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові шляхом зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Посилене виведення глюкози із сечею шляхом пригнічення НЗКТГ2 призводить до осмотичного діурезу і може спричиняти зниження систолічного артеріального тиску (АТ).

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу застосування саксагліптину призводило до пригнічення активності ферменту ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Пригнічення саксагліптином активності ДПП-4 у плазмі протягом щонайменше 24 годин після перорального застосування саксагліптину забезпечується завдяки високій потужності, високій афінності та тривалому зв’язуванню з активними ділянками. Після перорального навантаження глюкозою це призводить до зростання у 2−3 рази циркулюючих рівнів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), зниження концентрацій глюкагону та посилення реактивності бета-клітин, у результаті чого підвищуються концентрації інсуліну та С-пептиду. Підвищення виділення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та зниження виділення глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози асоціювалося з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Глюкозуретичний ефект дапагліфлозину спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. У здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. У пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг на добу протягом 12 тижнів. Підтвердження стійкої екскреції глюкози спостерігалися у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг на добу протягом періоду до 2 років. Виділення із сечею сечової кислоти також було тимчасово (протягом 3–7 днів) підвищене і супроводжувалося стійким зниженням концентрації сечової кислоти у сироватці крові. Через 24 тижні зниження концентрації сечової кислоти у сироватці крові варіювало від -48,3 до -18,3 мкмоль/л (від -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека

Безпеку та ефективність фіксованої комбінації доз 5 мг саксагліптину/ 10 мг дапагліфлозину оцінювали у трьох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих по плацебо та по активному препарату клінічних дослідженнях 3 фази за участю 1169 дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Одне клінічне дослідження з одночасним застосуванням саксагліптину і дапагліфлозину додатково до метформіну проводилося протягом 24 тижнів. Два клінічних дослідження додаткової терапії, у яких додавали або дапагліфлозин до комбінації саксагліптин + метформін, або саксагліптин до комбінації дапагліфлозин + метформін, також проводилися протягом 24 тижнів, після чого слідував період подовження лікування протягом 28 тижнів. Профіль безпеки комбінованого застосування саксагліптину і дапагліфлозину у цих клінічних дослідженнях протягом 52 тижнів був порівнянний з профілями безпеки окремих компонентів.

Глікемічний контроль

Супутня терапія саксагліптином і дапагліфлозином пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем при застосуванні метформіну

Загалом 534 дорослих пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем при застосуванні тільки метформіну (HbA1c ≥ 8% і ≤ 12%) брали участь у цьому 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому клінічному дослідженні з активним контролем препаратом порівняння для доказу переваги препарату, що проводилося з метою порівняння комбінації саксагліптину і дапагліфлозину, доданої до метформіну, із саксагліптином (інгібітор ДПП-4) або дапагліфлозином (інгібітор НЗКТГ2), доданим до метформіну. Пацієнти були рандомізовані до однієї із трьох подвійних сліпих груп лікування, у яких вони отримували саксагліптин 5 мг і дапагліфлозин 10 мг додатково до метформіну, саксагліптин 5 мг і плацебо додатково до метформіну або дапагліфлозин 10 мг і плацебо додатково до метформіну.

У групі застосування саксагліптину і дапагліфлозину було досягнуто більш значне зниження HbA1c порівняно з групою застосування саксагліптину або дапагліфлозину протягом 24 тижнів (див. таблицю 1).

Таблиця 1. HbA1c через 24 тижні дослідження з активним контролем, у якому порівнювали комбінацію саксагліптину і дапагліфлозину при додаванні до метформіну із саксагліптином або дапагліфлозином при додаванні до метформіну

Показник ефективності	Саксагліптин 5 мг + дапагліфлозин 10 мг + метформін N = 179²	Саксагліптин 5 мг + метформін N = 176²	Дапагліфлозин 10 мг + метформін N = 179²
HbA1c (%) на 24 тижні¹
Вихідний рівень (середній)	8,93	9,03	8,87
Зміна від вихідного рівня (відкориговане середнє³) (95% довірчий інтервал [ДІ])	-1,47 (-1,62; -1,31)	-0,88 (-1,03; -0,72)	-1,20 (-1,35; -1,04)
Різниця порівняно з саксагліптин + метформін (відкориговане середнє³) (95% ДІ)	-0,59⁴ (-0,81; -0,37)
Різниця порівняно з дапагліфлозин + метформін (відкориговане середнє³) (95% ДІ)	-0,27⁵ (-0,48; -0,05)

¹ППВ — поздовжні повторні вимірювання (з використанням показників перед вимушеною інтенсифікацією лікування).

²Рандомізовані та проліковані пацієнти з наявністю вихідних показників і принаймні 1 вимірювання ефективності після початку лікування.

³Середньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

⁴р-значення <0,0001.

⁵р-значення =0,0166.

Більшість пацієнтів у цьому дослідженні мали вихідне значення HbA1c > 8% (див. таблицю 2). При застосуванні комбінації саксагліптину і дапагліфлозину при додаванні до метформіну було продемонстровано стабільно більше зниження HbA1c незалежно від вихідного рівня HbA1c порівняно із застосуванням окремо саксагліптину або дапагліфлозину з метформіном. В окремому аналізі попередньо визначених підгруп середнє зниження HbA1c від вихідного рівня було загалом більшим у пацієнтів з вищими вихідними рівнями HbA1c.

Таблиця 2. Аналіз підгруп HbA1c за вихідним рівнем HbA1c через 24 тижні у рандомізованих пацієнтів

Препарати	Відкоригована середня зміна від вихідного рівня за початковим HbA1c
Препарати	< 8,0%	≥ 8% до < 9,0%	≥ 9,0%
Саксагліптин + дапагліфлозин + метформін Відкоригована середня зміна від вихідного рівня (95% ДІ)	-0,80 (n=37) (-1,12; -0,47)	-1,17 (n=56) (-1,44; -0,90)	-2,03 (n=65) (-2,27; -1,80)
Саксагліптин + метформін Відкоригована середня зміна від вихідного рівня (95% ДІ)	-0,69 (n=29) (-1,06; -0,33)	-0,51 (n=51) (-0,78; -0,25)	-1,32 (n=63) (-1,56; -1,09)
Дапагліфлозин + метформін Відкоригована середня зміна від вихідного рівня (95% ДІ)	-0,45 (n=37) (-0,77; -0,13)	-0,84 (n=52) (-1,11; -0,57)	-1,87 (n=62) (-2,11; -1,63)

n — кількість пацієнтів з наявним вихідним рівнем і показником через 24 тижні.

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c < 7%

У 41,4% (95% ДІ [34,5; 48,2]) пацієнтів у групі застосування комбінації саксагліптину і дапагліфлозину були досягнуті рівні HbA1c нижче 7% порівняно з 18,3% (95% ДІ [13,0; 23,5]) пацієнтів у групі застосування саксагліптину і 22,2% (95% ДІ [16,1; 28,3]) пацієнтів у групі застосування дапагліфлозину.

Додаткова терапія дапагліфлозином у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії при застосуванні комбінації саксагліптин + метформін

У 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали послідовне додавання 10 мг дапагліфлозину до 5 мг саксагліптину і метформіну та додавання плацебо до 5 мг саксагліптину (інгібітор ДПП-4) і метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ≥ 7% і ≤ 10,5%). Триста двадцять (320) пацієнтів були порівну рандомізовані у групу лікування дапагліфлозином при додаванні до саксагліптину і метформіну або у групу лікування плацебо + саксагліптин + метформін. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період дослідження, могли брати участь у контрольованому 28-тижневому довготривалому продовженні дослідження (52 тижні).

Через 24 тижні у групі застосування дапагліфлозину при послідовному додаванні до саксагліптину і метформіну було досягнуто статистично значущо (р-значення < 0,0001) більше зниження HbA1c порівняно з групою застосування плацебо при послідовному додаванні до саксагліптину і метформіну (див. таблицю 3). Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Додаткова терапія саксагліптином пацієнтів з недостатнім контролем глікемії при застосуванні комбінації дапагліфлозин + метформін

У 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ≥ 7% і ≤ 10,5%) при застосуванні тільки метформіну і дапагліфлозину, порівнювали послідовне додавання 5 мг саксагліптину до 10 мг дапагліфлозину і метформіну та додавання плацебо до 10 мг дапагліфлозину і метформіну; 153 пацієнти були рандомізовані у групу лікування саксагліптином при додаванні до дапагліфлозину і метформіну і 162 пацієнти були рандомізовані у групу застосування плацебо при додаванні до дапагліфлозину і метформіну. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період дослідження, могли брати участь у контрольованому 28-тижневому довготривалому продовженні дослідження (52 тижні). Профіль безпеки саксагліптину при додаванні до дапагліфлозину і метформіну у довготривалому періоді лікування відповідав такому, що попередньо спостерігався у клінічних дослідженнях супутньої терапії, а також такому, що спостерігався у 24-тижневому періоді лікування у даному дослідженні.

Через 24 тижні у групі застосування саксагліптину при послідовному додаванні до дапагліфлозину і метформіну було досягнуто статистично значущо (р-значення < 0,0001) більше зниження HbA1c порівняно з групою застосування плацебо при послідовному додаванні до дапагліфлозину і метформіну (див. таблицю 3). Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Таблиця 3. Зміна HbA1c від вихідного рівня на 24 тижні, за винятком даних після вимушеної інтенсифікації терапії рандомізованих пацієнтів (дослідження MB102129 і CV181168)

Показник ефективності	Клінічні дослідження послідовного додавання препаратів
	Дослідження MB102129		Дослідження CV181168
	Дапагліфлозин 10 мг додатково до саксагліптину 5 мг + метформін (N=160) ^†	Плацебо + саксагліптин 5 мг + метформін (N=160) ^†	Саксагліптин 5 мг, доданий до дапагліфлозину 10 мг + метформін (N=153) ^†	Плацебо + дапагліфлозин 10 мг + метформін (N=162) ^†
HbA1c (%) на 24 тижні^*
Вихідний рівень (середній)	8,24	8,16	7,95	7,85
Зміна від вихідного рівня (відкориговане середнє^‡) (95% ДІ)	-0,82 (-0,96; 0,69)	-0,10 (-0,24; 0,04)	-0,51 (-0,63; -0,39)	-0,16 (-0,28; -0,04)
Різниця у зміні HbA1c Відкориговане середнє (95% ДІ) р-значення	-0,72 (-0,91; -0,53) < 0,0001		-0,35 (-0,52; -0,18) < 0,0001

^*ППВ — поздовжні повторні вимірювання (з використанням показників перед вимушеною інтенсифікацією лікування).

^†N — кількість рандомізованих та пролікованих пацієнтів з наявністю вимірювання вихідного рівня і принаймні 1 вимірюванням ефективності після початку лікування.

^‡Середньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c < 7%

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c < 7,0% через 24 тижні дослідження додаткової терапії із застосуванням дапагліфлозину додатково до комбінації саксагліптин + метформін, була вища у групі дапагліфлозин + саксагліптин + метформін і становила 38,0% (95% ДІ [30,9; 45,1]) порівняно з 12,4% (95% ДІ [7,0; 17,9]) у групі плацебо + саксагліптин + метформін. Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні. Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c < 7,0% через 24 тижні дослідження додаткової терапії із застосуванням саксагліптину додатково до комбінації дапагліфлозин + метформін, була вища у групі саксагліптин + дапагліфлозин + метформін і становила 35,3% (95% ДІ [28,2; 42,2]) порівняно з 23,1% (95% ДІ [16,9; 29,3]) у групі плацебо + дапагліфлозин + метформін. Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Маса тіла

У супутньому дослідженні відкоригована середня зміна маси тіла від вихідного рівня через 24 тижні (за винятком даних після вимушеної інтенсифікації лікування) становила -2,05 кг (95% ДІ [-2,52; -1,58]) у групі саксагліптин 5 мг + дапагліфлозин 10 мг + метформін і -2,39 кг (95% ДІ [-2,87; -1,91]) у групі дапагліфлозин 10 мг + метформін, тоді як у групі саксагліптин 5 мг + метформін зміни маси тіла не спостерігалося (0,00 кг) (95% ДІ [-0,48; 0,49]).

Артеріальний тиск

Лікування комбінованим лікарським засобом з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину призводило до зміни систолічного артеріального тиску від вихідного рівня у діапазоні від ˗1,3 мм рт. ст. до -2,2 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску у діапазоні від -0,5 мм рт. ст. до -1,2 мм рт. ст. у результаті його легкого діуретичного ефекту. Помірний ефект зниження АТ зберігався з часом, і подібна кількість пацієнтів у групах лікування мали систолічний АТ < 130 мм рт. ст. або діастолічний АТ < 80 мм рт. ст. через 24 тижні лікування.

Безпека застосування для серцево-судинної системи

За об’єднаними результатами трьох досліджень серцево-судинні (СС) події, які були розглянуті та підтверджені як СС події, спостерігалися загалом у 1,0% пацієнтів групи комбінації саксагліптину, дапагліфлозину та метформіну, у 0,6% пацієнтів групи комбінації саксагліптину та метформіну і в 0,9% пацієнтів групи комбінації дапагліфлозину та метформіну.

Дослідження серцево-судинних наслідків у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Дослідження серцево-судинних наслідків для оцінки застосування комбінації саксагліптину/дапагліфлозину не проводилися.

Оцінка судинних наслідків, що спостерігалися у пацієнтів з цукровим діабетом при застосуванні саксагліптину (дослідження тромболізису при інфаркті міокарда (SAVOR))

SAVOR — це дослідження серцево-судинних (СС) наслідків за участю 16492 пацієнтів з рівнем HbA1c ≥ 6,5% і < 12% (12959 зі встановленим СС захворюванням; 3533 тільки з множинними факторами ризику), які були рандомізовані для отримання саксагліптину (n=8280) або плацебо (n=8212) додатково до місцевих стандартів лікування з приводу HbA1c і СС факторів ризику. До популяції дослідження були включені пацієнти віком ≥ 65 років (n=8561) і ≥ 75 років (n=2330), з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (n=13916), а також пацієнти з порушенням функції нирок середнього (n=2240) або тяжкого (n=336) ступеня.

Первинною кінцевою точкою безпеки (не гіршої за контроль) та ефективності (перевага над контролем) була комбінована кінцева точка, що складалася з часу до першого виникнення одного з таких серйозних побічних СС подій (МАСЕ): СС смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний ішемічний інсульт.

Після подальшого спостереження у середньому протягом 2 років у дослідженні була досягнута первинна кінцева точка безпеки, яка продемонструвала, що застосування саксагліптину не підвищує серцево-судинний ризик у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу порівняно з плацебо при додаванні до поточної основної терапії.

Переваг щодо МАСЕ або смертності з будь-яких причин не спостерігалося.

Один компонент вторинної комбінованої кінцевої точки, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, спостерігався з більшою частотою у групі саксагліптину (3,5%) порівняно з групою плацебо (2,8%) з номінальною статистичною значущістю на користь плацебо [ВР=1,27; (95% ДІ 1,07; 1,51); Р=0,007]. Неможливо остаточно встановити клінічно значущі фактори, за якими можна було б передбачити підвищений відносний ризик при лікуванні саксагліптином. Пацієнтів з вищим ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності, незалежно від призначеного лікування, можна встановити за відомими факторами ризику серцевої недостатності, такими як серцева недостатність в анамнезі або порушення функції нирок. Однак пацієнти, які отримували саксагліптин, із серцевою недостатністю в анамнезі або порушенням функції нирок на вихідному рівні не мали підвищеного ризику порівняно з плацебо щодо первинної або вторинної комбінованої кінцевої точки або смертності з будь-яких причин.

Інша вторинна кінцева точка, смертність з будь-яких причин, спостерігалася з частотою 5,1% у групі саксагліптину і 4,6% у групі плацебо. Смерть від СС захворювань у групах лікування спостерігалася з однаковою частотою. Чисельна перевага випадків смерті від СС захворювань спостерігалася при застосуванні саксагліптину (1,8%) порівняно з плацебо (1,4%) [ВР=1,27; (95% ДІ 1,00; 1,62); Р=0,051].

Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE)

Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE) — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження, проведене для визначення впливу дапагліфлозину в порівнянні з плацебо на серцево-судинні результати при додаванні до поточної базової терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2 типу та принаймні два додаткових фактори ризику серцево-судинних захворювань (вік ≥ 55 років для чоловіків або ≥ 60 років для жінок та одне або кілька з перелічених станів: дисліпідемія, артеріальна гіпертензія чи поточне вживання тютюну) або встановлене серцево-судинне захворювання.

Із 17 160 рандомізованих пацієнтів 6974 (40,6%) мали встановлені серцево-судинні захворювання, а 10 186 (59,4%) не мали встановлених серцево-судинних захворювань. 8582 пацієнти були рандомізовані до групи дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 8578 — до групи плацебо, медіана спостереження за ними становила 4,2 року.

Середній вік досліджуваної популяції дорівнював 63,9 року, 37,4% пацієнтів становили жінки. Загалом 22,4% мали діабет протягом ≤ 5 років, середня тривалість діабету становила 11,9 року. Середнє значення HbA1c становило 8,3%, а середнє значення ІМТ — 32,1 кг/м².

На початку дослідження 10,0% пацієнтів мали в анамнезі серцеву недостатність. Середній рівень рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) становив 85,2 мл/хв/1,73 м², 7,4% пацієнтів мали рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² і 30,3% пацієнтів мали мікро- або макроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін в сечі [UACR] від ≥ 30 до ≤ 300 мг/г або > 300 мг/г відповідно).

Більшість пацієнтів (98%) приймали один або більше протидіабетичних лікарських засобів на початку дослідження, включаючи метформін (82%), інсулін (41%) і сульфонілсечовину (43%).

Первинними комбінованими кінцевими точками був час до першого виникнення одного з таких наслідків, як смерть унаслідок серцево-судинних захворювань, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (серйозні несприятливі серцево-судинні події [MACE]), і час до першої комбінованої події, що включає госпіталізацію через серцеву недостатність або смерть унаслідок серцево-судинного захворювання. Вторинними кінцевими точками були ниркова комбінована кінцева точка та смерть з будь-якої причини.

Серйозні несприятливі серцево-судинні події

Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував результат, не гірший, ніж плацебо, для таких наслідків, як смерть унаслідок серцево-судинного захворювання, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (однобічний р < 0,001).

Серцева недостатність або смерть унаслідок серцево-судинної патології

Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні госпіталізації через серцеву недостатність або смерті унаслідок серцево-судинного захворювання. Різниця в ефекті лікування була обумовлена показником госпіталізації через серцеву недостатність без різниці щодо смерті внаслідок серцево-судинного захворювання.

Користь від лікування дапагліфлозином у порівнянні з плацебо спостерігалась як у пацієнтів зі встановленим серцево-судинним захворюванням, так і без нього, як із серцевою недостатністю на початковому етапі, так і без неї, і була послідовною в різних підгрупах, зокрема за віком, статтю, функцією нирок (рШКФ) і регіоном.

Ниркова комбінована кінцева точка визначається як стійке підтверджене зниження рівня рШКФ ≥ 40% до рівня рШКФ <60 мл/хв/1,73 м² і/або термінальна стадія ниркової недостатності (діаліз ≥ 90 днів або трансплантація нирки, стійкий підтверджений рівень рШКФ < 15 мл/хв/1,73 м²) і/або ниркова смерть чи смерть унаслідок серцево-судинного захворювання.

Нефропатія

Дапагліфлозин знижував частоту подій комбінованої точки: підтвердженого стійкого зниження рівня рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності, ниркової смерті чи смерті внаслідок серцево-судинного захворювання. Різниця між групами була обумовлена зменшенням кількості подій ниркових компонентів: стійкого зниження рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності і ниркової смерті.

Відношення ризику до часу виникнення нефропатії (стійке зниження рШКФ, термінальна стадія ниркової недостатності та ниркової смерті) дорівнювало 0,53 (95% ДІ 0,43; 0,66) для дапагліфлозину в порівнянні з плацебо.

Крім того, дапагліфлозин зменшив нові епізоди стійкої альбумінурії (відношення ризиків 0,79 [95% ДІ 0,72; 0,87]) і сприяв більшій регресії макроальбумінурії (відношення ризиків 1,82 [95% ДІ 1,51; 2,20]) у порівнянні з плацебо.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок середнього ступеня ХХН 3А (рШКФ від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м²)

Дапагліфлозин

Ефективність дапагліфлозину оцінювали в спеціальному дослідженні за участю пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м², у яких був недостатній глікемічний контроль при стандартному лікуванні. Лікування дапагліфлозином призвело до зниження рівня HbA1c та маси тіла порівняно з лікуванням плацебо (таблиця 4).

Таблиця 4. Результати плацебо-контрольованого дослідження дапагліфлозину за участю пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м² на 24 тижні

Показники	Дапагліфлозин^a10 мг	Плацебо^a
N^б	159	161
HbA1c (%)
Вихідний рівень (середній)	8,35	8,03
Зміна від вихідного рівня^б	-0,37	-0,03
Різниця порівняно з плацебо^б	-0,34*
(95% ДІ)	(-0,53; -0,15)
Маса тіла (кг)
Вихідний рівень (середній)	92,51	88,30
Відсоткова зміна відносно вихідного рівня^в	-3,42	-2,02
Різниця відсоткової зміни порівняно з плацебо^в	-1,43*
(95% ДІ)	(-2,15; -0,69)

^аМетформін або метформіну гідрохлорид були частиною стандартного лікування у 69,4% пацієнтів у групі дапагліфлозину та 64,0% пацієнтів у групі плацебо.

^бСередньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

^вОтримано з середньоквадратичного середнього, відкоригованого для вихідного значення.

^*p ≤ 0,001.

На 24-му тижні лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження концентрації глюкози в плазмі крові натще (ГПН): -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) порівняно з -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) у групі плацебо (p ≤ 0,001) та зниження рівня систолічного артеріального тиску у положенні сидячи (САТ): -4,8 мм рт. ст. порівняно з -1,7 мм рт. ст. у групі плацебо (р < 0,05).

Аналоги Кутерн