Резюме профілю безпеки

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Консервативний підхід був застосований для визначення побічних реакцій CALGB 100104. Побічні реакції, описані в таблиці 1, включали розлади, зафіксовані після застосування високих доз мелфалану (ВДМ)/ТАСК, а також розлади з періоду підтримуючого лікування. Другий аналіз, який виявив розлади, що відбулися після початку підтримуючого лікування, свідчить про те, що частоти, описані в таблиці 1, можуть бути вище, ніж фактично спостерігалися протягом періоду підтримуючого лікування. У IFM 2005–02 побічні реакції були лише з періоду підтримуючого лікування.

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо, та становили:

Пневмонія (10,6%; комбінований термін) з IFM 2005–02.
Інфекція легенів (9,4% [9,4% після початку підтримуючого лікування]) із CALGB 100104.

У дослідженні IFM 2005–02 побічні реакції частіше спостерігалися при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо: нейтропенія (60,8%), бронхіт (47,4%), діарея (38,9%), назофарингіт (34,8%), м’язові спазми (33,4%), лейкопенія (31,7%), астенія (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопенія (23,5%), гастроентерит (22,5%) і пірексія (20,5%).

У дослідженні CALGB 100104 побічними реакціями, що спостерігалися частіше при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж плацебо, були нейтропенія (79,0% [71,9% після початку підтримуючого лікування]), тромбоцитопенія (72,3% [61,6%]), діарея (54,5% [46,4%]), висипання (31,7% [25%]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8% [26,8%]), втомлюваність (22,8% [17,9%]), лейкопенія (22,8% [18,8%]) та анемія (21% [13,8%]).

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 серйозні побічні реакції спостерігали частіше (≥ 5%) при терапії леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном (при внутрішньовенному введенні), ніж при застосуванні комбінації леналідоміду з дексаметазоном, та становили:

Гіпотонія (6,5%), легенева інфекція (5,7%), зневоднення (5,0%).

Побічні реакції, що спостерігаються частіше при застосуванні леналідоміду у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж при застосуванні леналідоміду у комбінації з дексаметазоном: втомлюваність (73,7%), периферична нейропатія (71,8%), тромбоцитопенія (57,6%), запор (56,1%), гіпокальціємія (50,0%).

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Тяжкі побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при прийомі леналідоміду в поєднанні з низькими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізоном та талідомідом (MПT), та становили:

пневмонія (9,8%);
ниркова недостатність, у тому числі гостра (6,3%).

Побічні реакції, що спостерігалися частіше при прийомі леналідоміду в поєднанні з низькими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж при прийомі MПT: діарея (45,5%), втома (32,8%), біль у спині (32,0%), астенія (28,2%), безсоння (27,6%), висипання (24,3%), зниження апетиту (23,1%), кашель (22,7%), гіпертермія (21,4%) та м’язові спазми (20,5%).

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Тяжкі побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при прийомі леналідоміду в поєднанні з мелфаланом та преднізоном із подальшою підтримуючою терапією (MPR+R) одним леналідомідом або в поєднанні з мелфаланом та преднізолоном із подальшим прийомом плацебо (MPR+p), ніж мелфалан, преднізон та плацебо з подальшим прийомом плацебо (MPp+p), і були такими:

фебрильна нейтропенія (6,0%);
анемія (5,3%).

Побічні реакції спостерігалися частіше при MPR+R або MPR+p, ніж при MPp+p, та становили: нейтропенія (83,3%), анемія (70,7%), тромбоцитопенія (70,0%), лейкопенія (38,8%), запор (34,0%), діарея (33,3%), висипання (28,9%), гіпертермія (27,0%), периферичні набряки (25,0%), кашель (24,0%), зниження апетиту (23,7%) та астенія (22,0%).

Множинна мієлома із щонайменше однією попередньою лінією терапії

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях фази III 353 пацієнти з ММ приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон і 351 — комбінацію плацебо/дексаметазон. Найтяжчі побічні реакції спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном:

венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
нейтропенія IV ступеня.

Побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном в об’єднаних клінічних дослідженнях ММ (ММ-009 та ММ-010): втома (43,9%), нейтропенія (42,2%), запор (40,5%), діарея (38,5%), м’язові спазми (33,4%), анемія (31,4%), тромбоцитопенія (21,5%) та висипання (21,2%).

Мієлодиспластичний синдром

Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МДС базується на даних від 286 пацієнтів з одного дослідження II фази та одного дослідження III фази. У II фазі всі 148 пацієнтів приймали леналідомід. У дослідженні фази III 69 пацієнтів приймали леналідомід 5 мг, 69 пацієнтів — леналідомід 10 мг та 67 пацієнтів — плацебо під час подвійної сліпої фази вивчення.

Більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозні побічні реакції включають:

венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
нейтропенію III-IV ступеня, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію III-IV ступеня.

У пацієнтів, які отримували леналідомід у ІІІ фазі дослідження, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8%), тромбоцитопенія (46,4%), діарея (34,8%), запор (19,6%), нудота (19,6%), свербіж (25,4%), висипання (18,1%), втома (18,1%) та м’язові спазми (16,7%).

Мантійноклітинна лімфома

Загальний профіль безпеки леналідоміду в пацієнтів з МКЛ ґрунтується на отриманих даних від 254 пацієнтів, які були задіяні в рандомізованому контрольованому дослідженні MCL-002 ІІ-фази. У таблицю 3 включено побічні реакції з допоміжного дослідження MCL-001.

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими серйозними побічними реакціями, які частіше спостерігалися (з різницею не менше ніж 2 відсоткові пункти) у групі леналідоміду, порівняно з контрольною групою, були:

нейтропенія (3,6%);
легенева емболія (3,6%);
діарея (3,6%).

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими побічними реакціями, які частіше виникали у групі леналідоміду, порівняно з контрольною групою, були: нейтропенія (50,9%), анемія (28,7%), діарея (22,8%), втома (21,0%), запор (17,4%), гіпертермія (16,8%) та висипання (включаючи алергічний дерматит) (16,2%).

У дослідженні MCL-002 загалом було відзначено явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з високим пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, 16/81 (20%) випадків ранньої смерті в групі леналідоміду та 2/28 (7%) випадків ранньої смерті в контрольній групі. Протягом 52 тижнів відповідні показники становили 32/81 (39,5%) та 6/28 (21%).

Під час першого циклу лікування у групі леналідоміду терапію було скасовано в 11/81 (14%) пацієнтів із високим пухлинним навантаженням порівняно з 1/28 (4%) у контрольній групі. У групі леналідоміду основною причиною скасування терапії в пацієнтів із високим пухлинним навантаженням під час першого циклу лікування були побічні реакції, 7/11 (64%). Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у діаметрі або 3 вогнища розміром ≥ 3 см кожне.

Фолікулярна лімфома

Загальний профіль безпеки леналідоміду в комбінації з ритуксимабом у пацієнтів з фолікулярними лімфомами, які раніше пройшли лікування, ґрунтується на даних, одержаних від 294 пацієнтів, які були задіяні в ІІІ фазі рандомізованого контрольованого дослідження NHL-007. Крім того, в таблицю 5 було включено побічні реакції з допоміжного дослідження NHL-008.

У дослідженні NHL-007Н найпоширенішими серйозними побічними реакціями (з різницею не менше ніж 1 відсотковий пункт) у групі леналідомід/ритуксимаб, порівняно з групою плацебо/ритуксимаб, були:

фебрильна нейтропенія (2,7%);
легенева емболія (2,7%);
пневмонія (2,7%).

У дослідженні NHL-007 найпоширенішими побічними реакціями в групі леналідомід/ритуксимаб, порівняно з групою плацебо/ритуксимаб, були (різниця частот між групами становила щонайменше 2%): нейтропенія (58,2%), діарея (30,8%), лейкопенія (28,8%), запор (21,9%), кашель (21,9%) та втома (21,9%).

Список побічних реакцій представлений у вигляді таблиці

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які лікувалися леналідомідом, представлені нижче у таблиці 1 і систематизовані за частотою та класом системи органів. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до такої градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Побічні реакції включені до відповідних категорій у таблиці 1, що наведена нижче відповідно до найпоширенішої побічної реакції в будь-якому з клінічних випробувань.

Побічні реакції внаслідок монотерапії множинної мієломи

Таблиця 1 отримана з даних, зібраних під час численних досліджень у пацієнтів із ВДММ, які перенесли ТАСТ та отримували підтримуюче лікування леналідомідом. Дані не було відкориговано відповідно до більшої тривалості лікування в групах терапії леналідомідом, яке продовжувалося до моменту прогресування захворювання, порівняно з групою, що отримувала плацебо в допоміжних клінічних дослідженнях застосування леналадоміду у пацієнтів з ММ.

Таблиця 1

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ММ, які застосовували леналідомід як монотерапію

Клас систем органів

Всі побічні реакції

Побічні реакції

3–4 ступеня

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія^◊,а, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічна інфекція, бронхіт^◊, грип^◊, гастроентерит^◊, синусит, назофарингіт, риніт

Часто

Інфекції^◊, інфекції сечових шляхів^◊,*, інфекції нижніх дихальних шляхів, легенева інфекція^◊

Дуже часто

Пневмонія^◊,а, нейтропенічна інфекція Часто

Сепсис^◊,b, бактеріємія, легенева інфекція^◊, бактеріальна інфекція нижніх дихальних шляхів, бронхіт^◊, грип^◊, гастроентерит^◊, оперізувальний герпес^◊, інфекція^◊

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи)

Часто

МДС^◊,*

З боку крові і лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^{^,◊}, фебрильна нейтропенія^{^,◊}, тромбоцитопенія^{^,◊}, анемія, лейкопенія^◊, лімфопенія

Дуже часто

Нейтропенія^{^,◊}, фебрильна нейтропенія^{^,◊}, тромбоцитопенія^{^,◊}, анемія, лейкопенія^◊, лімфопенія

Часто

Панцитопенія^◊

З боку метаболізму

Дуже часто

Гіпокаліємія

Часто

Гіпокаліємія, зневоднення

З боку нервової системи

Дуже часто

Парестезія

Часто

Периферична нейропатія^c

Часто

Головний біль

З боку судин

Часто

Легенева емболія^◊,*

Часто

Тромбоз глибоких вен^{^,◊,d}

З боку дихальної системи

Дуже часто

Кашель

Часто

Задишка^◊, ринорея

Часто

Задишка^◊

З боку травної системи

Дуже часто

Діарея, запор, біль у животі, нудота

Часто

Блювання, біль у верхній частині живота

Часто

Діарея, блювання, нудота

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто

Аномальні тести печінкової функції

Часто

Аномальні тести печінкової функції

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто

Висипання, сухість шкіри

Часто

Висипання, свербіж

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто

М’язові спазми

Часто

Міалгія, кістково-м’язовий біль

Загальні розлади і стан в місці застосування

Дуже часто

Втома, астенія, пірексія

Часто

Втома, астенія

^◊Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із ВДММ, яким зробили ТАСК.

^* Стосується тільки серйозних небажаних реакцій на препарат.

^{^} Див. опис вибраних небажаних реакцій.

^a «Пневмонії» — комбінований термін «небажані явища», що охоплює такі переважні терміни: бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, пневмонія, викликана Klebsiella pneumoniae, легіонелезна пневмонія, мікоплазменна пневмонія, пневмококова пневмонія,

стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легень, пневмоніт.

^b «Сепсис» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

^c «Периферична нейропатія» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія.

^d «Тромбоз глибоких вен» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Побічні реакції внаслідок комбінованої терапії множинної мієломи

У таблиці 2 зібрані дані, які отримані під час численних досліджень лікування мієломи комбінованою терапією. Дані не було відкориговано відповідно до більшої тривалості лікування в групах терапії леналідомідом, яке продовжувалося до моменту прогресування захворювання, порівняно з групою порівняння в допоміжних клінічних дослідженнях застосування леналадоміду пацієнтам із ММ.

Таблиця 2

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із ММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, дексаметазоном, або мелфаланом із преднізоном

Клас системи органів/

бажаний термін

Всі побічні реакції/частота

Побічні реакції

III-IV ступеня/частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія^◊,◊◊, інфекції верхніх дихальних шляхів^◊, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями)^◊, назофарингіт, фарингіт, бронхіт^◊, риніт

Часто

Сепсис^◊,◊◊, легенева інфекція^◊◊, інфекції сечових шляхів^◊◊, синусит^◊

Часто

Пневмонія^◊,◊◊, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями)^◊, целюліт^◊, сепсис^◊,◊◊, легенева інфекція^◊◊, бронхіт^◊, інфекції дихальних шляхів^◊, інфекції сечових шляхів^◊◊, інфекційний ентероколіт

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Нечасто

Базальноклітинна карцинома^^◊, плоскоклітинний рак шкіри^*^◊

Часто

Гострий мієлоїдний лейкоз^◊, МДС^◊, плоскоклітинний рак шкіри^^◊**

Нечасто

Гострий Т-клітинний лейкоз^◊, базальноклітинна карцинома^^◊, СЛП

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^^◊,◊◊, тромбоцитопенія^^◊,◊◊,

анемія^◊, геморагічні розлади^, лейкопенія, лімфопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія^^◊, панцитопенія^◊

Нечасто

Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія

Дуже часто.

Нейтропенія^^◊,◊◊, тромбоцитопенія^^◊,◊◊,

анемія^◊, лейкопенія, лімфопенія Часто

Фебрильна нейтропенія^^◊, панцитопенія^◊, гемолітична анемія

Нечасто

Гіперкоагуляція, коагулопатія

З боку імунної системи

Нечасто

Реакції гіперчутливості^

З боку ендокринної системи

Часто

Гіпотиреоз

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія^◊,◊◊, гіперглікемія, гіпоглікемія, гіпокальціємія^◊, гіпонатріємія^◊, дегідратація^◊◊, зниження апетиту^◊◊, втрата маси тіла

Часто

Гіпомагніємія, гіперурикемія, гіперкальціємія⁺

Часто

Гіпокаліємія^◊,◊◊, гіперглікемія, гіпокальціємія^◊, цукровий діабет^◊, гіпофосфатемія, гіпонатріємія^◊, гіперурикемія, подагра, дегідратація^◊◊, зниження апетиту^◊◊, втрата маси тіла

З боку психіки

Дуже часто

Депресія, безсоння

Нечасто

Втрата лібідо

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична нейропатія ^◊◊, парестезія, запаморочення^◊◊, тремор, дисгевзія, головний біль

Часто

Атаксія, порушення балансування, непритомність^◊◊, невралгія, дізестезія

Дуже часто

Периферична нейропатія ^◊◊

Часто

Порушення мозкового кровообігу^◊, запаморочення^◊, непритомність^◊◊ , невралгія

Нечасто

Внутрішньочерепний крововилив^, транзиторна ішемічна атака, церебральна ішемія

З боку органів зору

Дуже часто

Катаракта, помутніння зору

Часто

Зниження гостроти зору

Часто

Катаракта

Нечасто

Сліпота

З боку органів слуху та лабіринтних порушень

Часто

Глухота (включно з туговухістю), дзвін у вухах

З боку серця

Часто

Фібриляція передсердь^◊,◊◊, брадикардія

Нечасто

Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія

Часто

Інфаркт міокарда (зокрема гострий)^^◊, фібриляція передсердь^◊,◊◊, застійна серцева недостатність^◊, тахікардія, серцева недостатність^◊,◊◊, ішемія міокарда^◊

З боку судин

Дуже часто

Венозна тромбоемболія^, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^^◊,◊◊ , артеріальна гіпотензія^◊◊

Часто

Артеріальна гіпертензія, екхімоз^

Дуже часто

Венозна тромбоемболія^, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^^◊,◊◊

Часто

Васкуліт, артеріальна гіпотензія^◊◊, артеріальна гіпертензія

Нечасто

Ішемія, периферична ішемія, тромбоз внутрішньочерепних венозних синусів

З боку дихальної системи

Дуже часто

Задишка^◊,◊◊, носова кровотеча^, кашель

Часто

Дисфонія

Часто

Дихальна недостатність^◊, задишка^◊,◊◊, плеврит^◊◊, гіпоксія^◊◊

З боку травної системи

Дуже часто

Діарея^◊,◊◊, запор^◊, біль у животі^◊◊, нудота, блювання^◊◊, диспепсія, сухість у роті, стоматит

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (включно з ректальною кровотечею, гемороїдальною кровотечею, кровотечею з пептичної виразки шлунка, кровоточивістю ясен)^^◊◊, дисфагія

Нечасто

Коліт, запалення сліпої кишки

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча ^^◊◊, непрохідність тонкої кишки^◊◊, діарея^◊◊, запор^◊, біль у животі^◊◊, нудота, блювання^◊◊

З боку гепатобіліар-ної системи

Дуже часто

Підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази

Часто

Гепатоцелюлярні порушення^◊◊, аномальні печінкові проби^◊, гіпербілірубінемія

Нечасто

Печінкова недостатність^

Часто

Холестаз^◊, гепатотоксичність, гепатоцелюлярні порушення^◊◊, підвищення рівня аланінамінотрансферази, аномальні печінкові проби^◊

Нечасто

Печінкова недостатність^

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання^◊◊, свербіж

Часто

Кропив’янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзема, еритема

Нечасто

Медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами^◊◊, знебарвлення шкіри, реакція фоточутливості

Часто

Висипання^◊◊

Нечасто

Медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами^◊◊

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто

М’язова слабкість^◊◊, м’язові спазми, біль у кістках^◊, біль і дискомфорт опорно-рухової системи та сполучної тканини (включаючи біль у спині^◊,◊◊), біль у кінцівках, міалгія, артралгія^◊

Часто

Набряк суглобів

Часто

М’язова слабкість^◊◊, біль у кістках^◊, біль і дискомфорт опорно-рухової системи та сполучної тканини (включаючи біль у спині^◊,◊◊)

Нечасто

Набряк суглобів

З боку сечовидільної системи

Дуже часто

Ниркова недостатність (зокрема гостра)^◊,◊◊

Часто

Гематурія^, затримка сечі, нетримання сечі

Нечасто

Набутий синдром Фанконі

Нечасто

Тубулярний ренальний некроз

З боку репродуктивної системи

Часто

Еректильна дисфункція

Загальні порушення та місцеві ускладнення в місці введення

Дуже часто

Втомлюваність^◊,◊◊, набряки (включно з периферичними набряками), гіпертермія^◊,◊◊, астенія, грипоподібний синдром (включаючи гіпертермію, кашель, міалгію, кістково-м’язовий біль, головний біль та озноб)

Часто

Біль у грудях^◊,◊◊, млявість

Дуже часто

Втома^◊,◊◊

Часто

Периферичні набряки, пірексія^◊,◊◊, астенія

Лабораторні дослідження

Дуже часто

Підвищення лужної фосфатази крові

Часто

Підвищення концентрації

С-реактивного білка

Травми, отруєння та ускладненнями від проведення дослідження

Часто

Падіння, контузії^

◊◊ Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із ВДММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном.

^ Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із ВДММ, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном або мелфаланом із преднізоном.

⁺ Стосується лише серйозних побічних реакцій.

* Плоскоклітинний рак шкіри зафіксовано у клінічних дослідженнях пацієнтів, які раніше лікувалися від мієломи леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

** Було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри у клінічному дослідженні пацієнтів із ВДММ, котрі приймали леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

Побічні реакції при монотерапії МДС та МКЛ

Таблиці 3 і 4 отримані з даних, зібраних під час основних досліджень монотерапії МДС та МКЛ.

Таблиця 3

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із МДС, які отримували леналідомід#

Клас системи органів/

бажаний термін

Всі побічні реакції/частота

Побічні реакції

III-IV ступеня/ частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції)^◊

Дуже часто

Пневмонія^◊

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями)^◊, бронхіт

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія^^◊, нейтропенія^^◊, лейкопенія, анемія

Дуже часто

Тромбоцитопенія^{^◊}, нейтропенія^{^◊}, лейкопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія^{^◊}

З боку ендокринної системи

Дуже часто

Гіпотиреоз

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Перевантаження залізом, втрата маси тіла

Часто

Гіперглікемія^◊, зниження апетиту

З боку психіки

Часто

Зміна настрою^◊~

З боку нервової системи

Дуже часто

Запаморочення, головний біль

Часто

Парестезія

З боку серця

Часто

Гострий інфаркт міокарда^{^◊}, фібриляція передсердь^◊, серцева недостатність^◊

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпертензія, гематоми

Часто

Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легень^{^◊}

З боку дихальної системи

Дуже часто

Носова кровотеча^

З боку травної системи

Дуже часто

Діарея^◊, біль у животі (включно з верхньою частиною), нудота, блювання, запор

Часто

Сухість у роті, диспепсія

Часто

Діарея^◊, нудота, зубний біль

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Аномальні печінкові проби

Часто

Аномальні печінкові проби

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, сухість шкіри, свербіж

Часто

Висипання, свербіж

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто

М’язові спазми, кістково-м’язовий біль (включно з болем у спині^◊, болем у кінцівках), артралгія, міалгія

Часто

Біль у спині^◊

З боку сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність^◊

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність, периферичні набряки, грип як синдром захворювання (включно з гіпертермією, кашлем, фарингітом, міалгією, кістково-м’язовим болем, головним болем)

Часто

Гіпертермія

Травми, отруєння та ускладненнями від проведення дослідження

Часто

Падіння

^{^} Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ Побічні реакції, що зафіксовані як тяжкі під час клінічних випробувань із лікування МДС.

~ Про зміну настрою повідомлялося як про поширену серйозну побічну реакцію у дослідженні фази 3 МДС; про це не повідомлялося як про побічну реакцію 3 або 4 ступеня.

Алгоритм, що використовувався для включення небажаний реакцій до Короткої характеристики лікарського засобу:

Усі небажані реакції, зафіксовані з використанням алгоритму дослідження фази 3, включені до Короткої характеристики лікарського засобу ЄС. Для цих небажаних реакцій була проведена додаткова перевірка частоти небажаних реакцій, зареєстрованих за допомогою алгоритму дослідження фази 2. Якщо частота небажаних реакцій у дослідженні фази 2 була вищою, ніж у дослідженні фази 3, небажана реакція була включена до Короткої характеристики лікарського засобу з частотою, яка спостерігалася у дослідженні фази 2.

# Алгоритм, застосований при мієлодиспластичному синдромі:

Дослідження фази 3 мієлодиспластичного синдрому (подвійна сліпа популяція безпеки, різниця між леналідомідом 5/10 мг та плацебо за початковим режимом дозування, що спостерігається щонайменше у 2 пацієнтів).

Усі побічні реакції, що виникали під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 2% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.

Мієлодиспластичний синдром, фаза 2 дослідження.

Усі побічні реакції, що виникали під час лікування, при ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.

Таблиця 4

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із МКЛ, які отримували леналідомід

Клас системи органів/бажаний термін

Всі побічні реакції/частота

Побічні реакції

III-IV ступеня/ частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції)^◊, пневмонія^◊

Часто

Синусит

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями)^◊, пневмонія^◊

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Часто

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини

Часто

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини, плоскоклітинний рак шкіри^{^◊}, базальноклітинний рак ^{^◊}

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія^, нейтропенія^^◊, лейкопенія^◊, анемія^◊

Часто

Фебрильна нейтропенія^{^◊}

Дуже часто

Тромбоцитопенія^{^}, нейтропенія^{^◊}, анемія^◊

Часто

Фебрильна нейтропенія^{^◊}, лейкопенія^◊

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, зниження маси тіла, гіпокаліємія

Часто

Зневоднення^◊

Часто

Зневоднення^◊, гіпонатріємія, гіпокальціємія

З боку психіки

Часто

Безсоння

З боку нервової системи

Часто

Дисгевзія, головний біль, периферична нейропатія

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, млявість

З боку органів слуху та лабіринтних порушень

Часто

Запаморочення

З боку серця

Часто

Гострий інфаркт міокарда^{^◊}, серцева недостатність

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія^◊

Часто

Тромбоз глибоких вен^◊, емболія легень^{^◊}, артеріальна гіпотензія^◊

З боку дихальної системи

Дуже часто

Задишка^◊

Дуже часто

Задишка^◊

З боку травної системи

Дуже часто

Діарея^◊, нудота^◊, блювання^◊, запор^◊

Часто

Біль у животі^◊

Часто

Діарея^◊, біль у животі^◊, запор

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання (включно з алергічним дерматитом), свербіж

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри

Часто

Висипання

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто

М’язові спазми, біль у спині

Часто

Артралгія, біль у кінцівках, м’язова слабкість^◊

Часто

Біль у спині, м’язова слабкість^◊, артралгія, біль у кінцівках

З боку сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність^◊

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність, астенія^◊, периферичні набряки, грип як синдром захворювання (включно з гіпертермією^◊, кашлем)

Часто

Озноб

Часто

Гіпертермія^◊, астенія^◊, втомлюваність

^{^} Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ Побічні реакції, зафіксовані як серйозні під час клінічних випробувань із лікування МКЛ.

Алгоритм, застосований для включення в інструкцію для медичного застосування побічних реакцій, зафіксованих серед пацієнтів з МКЛ:

Дослідження фази 2 за участі пацієнтів з МКЛ.

Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 2% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні, у ≥ 1% пацієнтів, які застосовували леналідомід, і принаймні 1% різниці пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, у ≥ 1% пацієнтів, які застосовували леналідомід, і принаймні 1% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.

Мантійноклітинна лімфома, фаза 2 дослідження.

Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні, зареєстровані у 2 або більше пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, зареєстровані у 2 або більше пацієнтів, які отримували леналідомід.

Побічні реакції при комбінованій терапії фолікулярної лімфоми

Дані таблиці 5 було отримано під час досліджень NHL-007 та NHL-008 застосування леналідоміду в комбінації з ритуксимабом пацієнтам із ФЛ.

Таблиця 5

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із ФЛ, які отримували леналідомід у комбінації з ритуксимабом

Клас системи органів/бажаний термін

Всі побічні реакції/частота

Побічні реакції

III-IV ступеня/ частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Пневмонія^◊, грип, бронхіт^◊, синусит, інфекція сечовивідних шляхів

Часто

Пневмонія^◊, сепсис^◊, легенева інфекція, бронхіт, гастроентерит, синусит, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт^◊

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Дуже часто

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини^{^}

Часто

Плоскоклітинний рак шкіри^{^◊+}

Часто

Базальноклітинний рак ^{^◊}

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^{^◊}, анемія ^◊, тромбоцитопенія^{^}, лейкопенія**, лімфопенія***

Дуже часто

Нейтропенія^{^◊}

Часто

Анемія^◊, тромбоцитопенія^{^}, фебрильна нейтропенія^◊, панцитопенія, лейкопенія**, лімфопенія***

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіпокаліємія

Часто

Зневоднення, гіпофосфатемія

Часто

Зневоднення, гіперкальціємія^◊, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія

З боку психіки

Часто

Безсоння, депресія

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль, запаморочення

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія

Часто

Синкопе

З боку серця

Нечасто

Аритмія^◊

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія

Часто

Емболія легень^{^◊}, артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи

Дуже часто

Задишка^◊, кашель

Часто

Орофарингеальний біль, дисфонія

Дуже часто

Задишка^◊

З боку травної системи

Дуже часто

Біль у животі^◊, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія

Часто

Біль у верхній частині живота, сухість у роті, стоматит

Часто

Біль у животі^◊, діарея, запор, стоматит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання*, свербіж

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри, еритема

Часто

Висипання*, свербіж

З боку кістково-м’язової системи

Дуже часто

М’язові спазми, біль у спині, артралгія

Часто

Біль у кінцівках, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль, міалгія, біль у шиї

Часто

М’язова слабкість, біль у шиї

З боку сечовидільної системи

Часто

Гостре пошкодження нирки^◊

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність, астенія, гарячка, периферичні набряки

Часто

Озноб, нездужання

Часто

Астенія, втомлюваність

Лабораторні дослідження

Дуже часто

Підвищення рівня аланінамінотрансферази

Часто

Зниження маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові

^{^} Див. опис окремих побічних реакцій.

Алгоритм, застосований для включення в інструкцію для медичного застосування побічних реакцій, зафіксованих серед пацієнтів з ФЛ:

Дослідження фази 3.

Побічні реакції у дослідженні NHL-007: Усі побічні реакції, що виникли під час лікування у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з ритуксимабом, і принаймні 2% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
Побічні реакції 3 або 4 ступеня у дослідженні NHL-007: Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні менше ніж 1% пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з ритуксимабом, і принаймні 1% різниці пропорції між леналідомідом та плацебо.
Серйозні побічні реакції у дослідженні NHL-007: Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування менше ніж в 1% пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з ритуксимабом, і принаймні 1% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.

Одногрупове випробування фази 3 за участі пацієнтів з ФЛ:

Побічні реакції у дослідженні NHL-008: Усі побічні реакції, що виникли під час лікування у ≥ 5% пацієнтів.
Побічні реакції 3 або 4 ступеня у дослідженні NHL-008: Усі побічні реакції 3 або 4 ступеня, що виникали при лікуванні у ≥ 1% пацієнтів.
Серйозні побічні реакції у дослідженні NHL-008: Усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування у ≥ 1% пацієнтів.

^◊ Побічні реакції, що зафіксовані як серйозні під час клінічних випробувань із лікування ФЛ.

⁺Стосується лише серйозних побічних реакцій на лікарський засіб.

*«Висипання» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни як висип та макулопапульозний висип.

**«Лейкопенія» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни як лімфопенія, зменшення рівня лейкоцитів.

***«Лімфопенія» — комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни як лімфопенія та зменшення рівня лімфоцитів.

Зведена таблиця побічних реакцій, зареєстрованих у післяреєстраційний період

Таблиця 6

Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися леналідомідом

Клас системи органів/ бажаний термін	Всі побічні реакції/частота	Побічні реакції III-IV ступеня/ частота
Інфекції та інвазії	Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи герпес зостер та реактивацію вірусу гепатиту В	Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи герпес зостер та реактивацію вірусу гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)	-	Рідко Синдром лізису пухлини
З боку крові та лімфатичної системи	Частота невідома Набута гемофілія	-
З боку імунної системи	Рідко Анафілактична реакція^ Частота невідома Відторгнення трансплантата солідного органа	Рідко Анафілактична реакція^
З боку ендокринної системи	Часто Гіпертиреоз	-
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто Легенева гіпертензія	Рідко Легенева гіпертензія Частота невідома Інтерстиціальний пневмоніт
З боку травної системи	-	Частота невідома Панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту (зокрема дивертикуліт, перфорація тонкого й товстого кишечнику)^{^}
З боку гепатобіліарної системи	Частота невідома Гостра печінкова недостатність^, токсичний гепатит^, цитолітичний гепатит^, холестатичний гепатит^, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит^	Частота невідома Гостра печінкова недостатність^{^}, токсичний гепатит^{^}
З боку шкіри та підшкірної клітковини	-	Нечасто Набряк Квінке Рідко Синдром Стівенса-Джонсона^{^}, токсичний епідермальний некроліз^{^} Частота невідома Лейкоцитокластичний васкуліт, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS)^{^}

^{^} Див. опис окремих побічних реакцій.

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. Якщо леналідомід приймається під час вагітності, то очікується його тератогенна дія.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

- Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня порівняно з плацебо (32,1% проти 26,7% [16,1% проти 1,8% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4% проти 0,7% у IFM 2005–02, відповідно). Побічні реакції нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2% пацієнтів у CALGB 100104 та у 2,4% пацієнтів у IFM 2005–02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4-го ступеня повідомляли з такою самою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4% проти 0,5% [0,4% проти 0,5% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3% проти 0% у IFM 2005–02 відповідно). Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го або 4-го ступеня порівняно з плацебо (37,5% проти 30,3% [17,9% проти 4,1% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0% проти 2,9% у IFM 2005–02 відповідно).

- Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 нейтропенія 4-го ступеня спостерігалася у групі RVd з меншою частотою, ніж у групі порівняння Rd (2,7% проти 5,9%). З аналогічною частотою в групі RVd повідомлялося про фебрильну нейтропенію 4-го ступеня порівняно з групою Rd (0,0% проти 0,4%). Тромбоцитопенія 3-го та 4-го ступеня спостерігалася в групі RVd з більшою частотою, ніж у групі порівняння Rd (17,2% проти 9,4%).

- Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону пацієнтам з уперше діагностованою ММ пов’язують із нижчою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (8,5% у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15%)). Фебрильна нейтропенія 4-го ступеня спостерігалася нечасто (0,6% у Rd і Rd18 порівняно з 0,7% у MPT). Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов’язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (8,1% у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11%).

– Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Застосування комбінації леналідоміду із мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (34,1% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8%). Спостерігалася вища частота фебрильної нейтропенії 4-го ступеня (1,7% у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0% у MPp+p). Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (40,4% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7%).

- Множинна мієлома: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (5,1% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон). Епізоди фебрильної нейтропенії 4-го ступеня спостерігалися нечасто (0,6% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,0% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (9,9% і 1,4% відповідно у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3% і 0,0% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

- Пацієнти з мієлодиспластичним синдромом

У пацієнтів з МДС застосування леналідоміду пов’язують із вищою частотою нейтропенії 3-го або 4-го ступеня (74,6% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 14,9% у пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази). Епізоди фебрильної нейтропенії 3-го і 4-го ступеня спостерігалися у 2,2% пацієнтів, які застосовували леналідомід, порівняно з 0,0% пацієнтів, які застосовували плацебо. Застосування леналідоміду пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (37% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).

- Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою

У пацієнтів з МКЛ застосування леналідоміду пов’язують із вищою частотою нейтропенії 3-го або 4-го ступеня (43,7% у пацієнтів, які застосовували леналідомід, порівняно з 33,7% пацієнтів, які застосовували плацебо у дослідженні II фази). Епізоди фебрильної нейтропенії 3-го і 4-го ступеня спостерігалися у 6,0% пацієнтів, які застосовували леналідомід, порівняно з 2,4% пацієнтів, які застосовували плацебо.

- Пацієнти з фолікулярною лімфомою

Застосування комбінації леналідоміду з ритуксимабом при ФЛ пов’язане з вищою частотою нейтропенії 3-4 ступеня (50,7% серед пацієнтів, що отримували комбінацію леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 12,2% пацієнтів, які приймали плацебо/ритуксимаб). Усі випадки нейтропенії 3-4 ступеня були оборотними шляхом тимчасового переривання лікування, зменшення дози та/або підтримувальної терапії за допомогою факторів росту. Крім того, фебрильну нейтропенію реєстрували нечасто (2,7% серед пацієнтів, що приймали комбінацію леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб).

Застосування леналідоміду в комбінації з ритуксимабом також пов’язане з вищою частотою тромбоцитопенії 3-4 ступеня (1,4% серед пацієнтів, що отримували комбінацію леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 0% серед пацієнтів, які приймали плацебо/ритуксимаб).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЛА) супроводжується застосуванням леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ і меншою мірою у пацієнтів з МДС, МКЛ, які отримують мелфалан з преднізолоном або леналідомідом як монотерапію. Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.

Інфаркт міокарда

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.

Геморагічні порушення. Геморагічні порушення зазначені у декількох класах систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи, порушення з боку нервової системи (внутрішньочерепні крововиливи); порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (носова кровотеча); порушення з боку травної системи (кровоточивість ясен, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів (гематурія); травми, отруєння та процедурні ускладнення (контузії); порушення з боку судин (екхімози).

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Були зареєстровані випадки алергічних реакцій, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілактичних реакцій та тяжких шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакцій на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) під час лікування леналідомідом. У літературі повідомлялося, що можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.

Пацієнти з тяжким перебігом висипання, яке пов’язане із застосуванням талідоміду, не повинні отримувати леналідомід.

Другі первинні злоякісні новоутворення

У клінічних дослідженнях пацієнтів, які вже отримували при лікуванні мієломи леналідомід із дексаметазоном, порівняно з контрольною групою, інші злоякісні новоутворення становили, головним чином, базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ)

• Множинна мієлома

Випадки ГМЛ зафіксовано у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше діагностованою ММ, які застосовували леналідомід у комбінації з мелфаланом, або відразу ж після прийому високих доз мелфалану та ТАСК. Таке підвищення не спостерігалося у клінічних дослідженнях пацієнтів із вперше діагностованою ММ, які застосовували леналідомід у комбінації з низькими дозами дексаметазону, порівняно з прийомом талідоміду в комбінації з мелфаланом та преднізоном.

• Мієлодиспластичний синдром

Базальні змінні, зокрема комплексну цитогенетику і мутацію TP53, пов’язують із прогресуванням до ГМЛ у осіб, залежних від переливання крові і таких, що мають аномалію Del (5q). Оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ становив 13,8% у пацієнтів з ізольованою аномалією Del (5q) порівняно з 17,3% у пацієнтів з Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6% у пацієнтів із комплексним каріотипом.

У ретроспективному аналізі клінічного дослідження леналідоміду при МДС оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ становив 27,5% у пацієнтів з позитивним IHC-p53 і 3,6% у пацієнтів з негативним IHC-p53 (p=0,0038). У пацієнтів з позитивним IHC-p53 спостерігався нижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацієнтів, які досягали відповіді відсутності потреби у трансфузіях (11,1%) порівняно з тими, хто не досягав відповіді (34,8%).

Печінкові розлади

Були зареєстровані постмаркетингові побічні реакції (частота невідома): гостра печінкова недостатність та холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз, у деяких з них тоді, коли леналідомід застосовували зі статинами.

Порушення функції щитовидної залози

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу.

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини (РТПП) і СЛП

У дослідженні MCL-002 приблизно у 10% пацієнтів, яких лікували леналідомідом, виявляли РТПП, порівняно з 0% у контрольній групі. Більшість явищ сталося у циклі 1, всі були оцінені як пов’язані з лікуванням, більшість повідомлень стосувалося ступеня 1 або 2. Пацієнти з високим міжнародним прогностичним індексом (МПІ) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку лікування можуть мати ризик РТПП. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10% пацієнтів виникав РТПП; всі повідомлення стосувалися ступеня 1 або 2 за тяжкістю і всі були оцінені як пов’язані з лікуванням. Більшість явищ сталося у циклі 1. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001.

У дослідженні NHL-007 реакцію транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини було зареєстровано у 19/146 (13,0%) пацієнтів у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб порівняно з 1/148 (0,7%) пацієнтами у групі плацебо/ритуксимаб. Більшість випадків реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини (18 із 19), зареєстрованих у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб, виникли під час перших двох циклів терапії. В одного пацієнта з ФЛ у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб було зареєстровано випадок реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини 3 ступеня; у групі плацебо/ритуксимаб не відзначали цієї побічної реакції.

У дослідженні NHL-008 у 7/177 (4,0%) пацієнтів з ФЛ спостерігали реакцію транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини; (3 випадки 1 ступеня, 4 - 2 ступеня тяжкості); 1 випадок було визнано серйозним. У дослідженні NHL-007 СЛП було зареєстровано у 2 пацієнтів з ФЛ (1,4%) у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб і в жодного пацієнта з ФЛ у групі плацебо/ритуксимаб, як і не було зареєстровано випадків 3-4 ступеня. У дослідженні NHL-008 СЛП виник в 1 пацієнта з ФЛ (0,6%). Цю одиничну подію було визнано серйозною побічною реакцією 3 ступеня. У дослідження NHL-007 жодному пацієнту не довелося припиняти терапію комбінацією леналідомід/ритуксимаб через реакцію транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини або СЛП.

Порушення з боку травної системи

Під час застосування леналідоміду були зареєстровані повідомлення про перфорацію шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призвести до септичних ускладнень та можуть бути пов’язані з летальним наслідком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Леналідомід-Віста