Резюме профілю безпеки

Дані, наведені нижче, відображають експозицію препарату Алекенза^® у 533 пацієнтів з резектованим або поширеним ALK-позитивним НДКРЛ. Ці пацієнти отримували препарат Алекенза^® у рекомендованій дозі 600 мг два рази на добу в базових клінічних дослідженнях ад’ювантного лікування резектованого НДКРЛ (ВО40336, ALINA) та лікування поширеного НДКРЛ (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673).

У дослідженні ВО40336 (ALINA; N = 128) середня тривалість експозиції препарату Алекенза^® становила 23,9 місяця. У дослідженні BO28984 (ALEX; N = 152) середня тривалість експозиції препарату Алекенза^® становила 28,1 місяця. У клінічних дослідженнях ІІ фази (NP28761, NP28673; N = 253) середня тривалість експозиції препарату Алекенза^® становила 11,2 місяця.

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 20%) були запор, міалгія, набряки, анемія, висип, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ.

Перелік побічних реакцій

У таблиці 3 наведено побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^® у ході клінічних досліджень (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Побічні реакції, наведені у таблиці 3, представлено за класами систем органів і категоріями частоти, визначеними за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожному класі системи органів небажані ефекти представлено у порядку зменшення їхньої частоти.

Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомляли під час проведення клінічних досліджень препарату Алекенза^® (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

Клас системи органів	Алекенза^® N = 533
Клас системи органів	Категорія частоти (усі ступені)	Категорія частоти (ступені 3–4)
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Анемія¹	Дуже часто	Часто
Гемолітична анемія²	Часто
Порушення з боку нервової системи
Дисгевзія³	Часто	Нечасто
Порушення з боку органів зору
Порушення зору⁴	Часто	-*
Кардіологічні порушення
Брадикардія⁵	Дуже часто	-*
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт	Часто	Нечасто
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Запор	Дуже часто	Нечасто
Нудота	Дуже часто	Нечасто
Діарея	Дуже часто	Нечасто
Блювання	Дуже часто	Нечасто
Стоматит⁶	Часто	Нечасто
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Підвищений рівень білірубіну⁷	Дуже часто	Часто
Підвищений рівень АСТ	Дуже часто	Часто
Підвищений рівень АЛТ	Дуже часто	Часто
Підвищений рівень лужної фосфатази	Дуже часто	Нечасто
Ураження печінки, спричинене застосуванням препарату⁸	Нечасто	Нечасто
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип⁹	Дуже часто	Часто
Фотосенсибілізація	Часто	Нечасто
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Міалгія¹⁰	Дуже часто	Нечасто
Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові	Дуже часто	Часто
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи
Підвищений рівень креатиніну у крові	Часто	Нечасто**
Гостре ураження нирок	Нечасто	Нечасто**
Загальні порушення і реакції у місці введення
Набряки¹¹	Дуже часто	Часто
Обстеження
Збільшення маси тіла	Дуже часто	Нечасто
Порушення обміну речовин і харчування
Гіперурикемія¹²	Часто	-*

* Побічні явища 3–4 ступеня тяжкості не спостерігались.

** Включає один випадок 5 ступеня тяжкості (спостерігалось при поширеному недрібноклітинному раку легень).

¹ Включає випадки анемії, зниження рівня гемоглобіну, нормохромної нормоцитарної анемії.

² Випадки, про які повідомлено в дослідженні BO40336 (N = 128).

³ Включає випадки дисгевзії, гіпогевзії та розладів смаку.

⁴ Включає випадки нечіткості зору, порушення зору, плаваючі помутніння склистого тіла, зниження гостроти зору, астенопію, диплопію, світлобоязнь і фотопсію.

⁵ Включає випадки брадикардії та синусової брадикардії.

⁶ Включає випадки стоматиту і утворення виразок у ротовій порожнині.

⁷ Включає випадки підвищеного рівня білірубіну в крові, гіпербілірубінемії, підвищеного рівня кон’югованого білірубіну і підвищеного рівня некон’югованого білірубіну в крові.

⁸ Зокрема у двох пацієнтів повідомлялося про таку побічну реакцію (згідно з MedDRA), як ураження печінки, спричинене застосуванням препарату; а також у одного пацієнта зафіксовано підвищення рівнів АСТ і АЛТ 4 ступеня, у якого ураження печінки, спричинене застосуванням препарату, було підтверджене біопсією печінки.

⁹Зокрема випадки висипу, макуло-папульозного висипу, акнеїформного дерматиту, еритеми, генералізованого висипу, папульозного висипу, сверблячого висипу, макульозного висипу, ексфоліативного висипу та еритематозного висипу.

¹⁰ Включає випадки міалгії, кістково-м’язового болю та артралгії.

¹¹ Включає випадки периферичних набряків, набряків, генералізованого набряку, набряку повік, періорбітального набряку, набряку обличчя, локалізованих набряків, периферичної пастозності, пастозності обличчя, набряку губи, пастозності, припухлості суглобів і пастозності повік.

¹² Включає випадки гіперурикемії та підвищення рівня сечової кислоти в крові.

Опис окремих побічних реакцій

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт

В клінічних дослідженнях ІЗЛ/пневмоніт виникали у 1,3% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Алекенза^®, у 0,4% пацієнтів ці випадки були 3 ступеня, 0,9% пацієнтів передчасно припинили лікування через ІЗЛ/пневмоніт. У клінічному дослідженні ІІІ фази BO28984 ІЗЛ/пневмоніт 3 і 4 ступеня у пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®, не спостерігали, на відміну від 2% пацієнтів, які отримували кризотиніб. Летальних випадків ІЗЛ під час клінічних досліджень не було. Слід контролювати стан пацієнтів щодо появи симптомів з боку легень, які вказують на пневмоніт (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Гепатотоксичність

Під час проведення клінічних досліджень три пацієнти мали задокументоване ураження печінки, спричинене застосуванням препарату (з них два пацієнти з повідомленням про ураження печінки, спричинене застосуванням препарату, та один пацієнт із повідомленням про підвищення рівня АСТ та АЛТ 4 ступеня, який мав ураження печінки, спричинене застосуванням препарату, що було підтверджено біопсією печінки). У пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^® під час клінічних досліджень, спостерігалися такі побічні реакції, як підвищення рівнів АСТ і АЛТ (22,7% і 20,1% відповідно). Більшість цих явищ були 1 і 2 ступеня тяжкості, а явища ≥ 3 ступеня спостерігалися у 3,0% пацієнтів і 3,2% пацієнтів щодо підвищення рівня АСТ і АЛТ відповідно. Побічні явища зазвичай виникали протягом перших 3 місяців лікування, були, як правило, несталими та минали у разі тимчасового призупинення лікування препаратом Алекенза^® (зафіксовані у 2,3% і 3,6% пацієнтів відповідно) або у разі зниження дози препарату (1,7% і 1,5% відповідно). У 1,1% і 1,3% пацієнтів підвищення рівнів АСТ і АЛТ відповідно призвело до припинення лікування препаратом Алекенза^®. Під час клінічного дослідження ІІІ фази BO28984 підвищення рівнів АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня спостерігалося у 5% пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®, порівняно з 16% і 11% пацієнтів, які отримували кризотиніб.

Під час клінічних досліджень підвищення рівня білірубіну як побічна реакція спостерігалося у 25,1% пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®. Більшість явищ була 1 і 2 ступеня тяжкості; явища ≥ 3 ступеня спостерігалися у 3,4% пацієнтів. Такі явища зазвичай виникали протягом перших 3 місяців лікування, були, як правило, тимчасовими і більшість з них минали у разі корекції дози препарату Алекенза^®. У 7,7% пацієнтів підвищення рівня білірубіну призводило до корекції дози препарату, а у 1,5% пацієнтів підвищення рівня білірубіну призводило до припинення лікування препаратом Алекенза^®. Під час клінічного дослідження ІІІ фази BO28984 підвищення рівня білірубіну 3 або 4 ступеня виникало у 3,9% пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®, порівняно з відсутністю таких випадків у пацієнтів, які отримували кризотиніб.

Одночасне підвищення рівнів АЛТ або АСТ у три рази вище ВМН або більше і загального білірубіну у два рази вище ВМН або більше за нормальних показників лужної фосфатази спостерігалося у одного пацієнта (0,2%), який отримував лікування у ході клінічних досліджень препарату Алекенза^®.

У пацієнтів слід контролювати показники функції печінки, зокрема АЛТ, АСТ і загальний білірубін, як зазначено у розділі «Особливості застосування», а також лікувати такі стани, як рекомендовано у розділі «Спосіб застосування та дози».

Брадикардія

Під час проведення клінічних досліджень повідомляли про випадки брадикардії (11,1%) 1 або 2 ступеня у пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®. Явищ ≥ 3 ступеня тяжкості не спостерігалося. У 102 із 521 пацієнта (19,6%), яких лікували препаратом Алекенза^® і для яких були наявні результати послідовних ЕКГ, спостерігалося зниження частоти серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину після застосування препарату. Під час клінічного дослідження ІІІ фази BO28984 зниження частоти серцевих скорочень менше 50 уд/хв після застосування препарату спостерігалося у 21% пацієнтів, яких лікували препаратом Алекенза^®, порівняно з 20% пацієнтів, які отримували кризотиніб. Лікування пацієнтів, у яких спостерігається симптоматична брадикардія, слід проводити згідно з рекомендаціями, які наведено у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування». Жодний випадок брадикардії не призвів до припинення лікування препаратом Алекенза^®.

Тяжка міалгія і підвищення рівня КФК

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки міалгії (34,9%), зокрема явища міалгії (24,0%), кістково-м’язовий біль (0,9%) та артралгію (16,1%) у пацієнтів, які отримували препарат Алекенза^®. Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а у п’яти пацієнтів (0,9%) спостерігалися явища 3 ступеня. Корекція дози препарату Алекенза^® через ці побічні явища була необхідна для дев’яти пацієнтів (1,7%); лікування препаратом Алекенза^® не було припинене через ці явища міалгії. Підвищення рівня КФК виникало у 55,6% з 491 пацієнта, лабораторні дані яких щодо КФК були наявні у клінічних дослідженнях із застосуванням препарату Алекенза^®. Частота підвищення рівня КФК ≥ 3 ступеня спостерігалося у 5,5% пацієнтів. Медіана часу до підвищення КФК ≥ 3 ступеня становила 15 днів у клінічних дослідженнях. Корекція дози у зв’язку з підвищенням рівня КФК проводилася у 5,3% пацієнтів; припинення лікування препаратом Алекенза^® внаслідок підвищення рівня КФК не відзначалося. Під час клінічного дослідження BO28984 повідомлялося про тяжку артралгію у одного пацієнта (0,7%) в групі алектинібу і у двох пацієнтів (1,3%) в групі кризотинібу. Про підвищення рівня КФК ≥ 3 ступеня повідомлялось у 3,9% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Алекенза^®, і у 3,3% пацієнтів, які отримували кризотиніб.

Гемолітична анемія

Гемолітична анемія спостерігалась у 3,1% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Алекенза^® в клінічних дослідженнях. Ці випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості (несерйозні) і не призводили до передчасного припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Найбільш частими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) були запор (38,6%), нудота (17,4%), діарея (17,4%) і блювання (12,0%). Більшість цих явищ були легкого або середнього ступеня; повідомляли про такі явища 3 ступеня, як діарея (0,9%), нудота (0,4%), блювання (0,2%) і запор (0,4%). Ці явища не призводили до припинення лікування препаратом Алекенза^®. Середній час до виникнення запору, нудоти, діареї та/або блювання під час клінічних досліджень становив 21 день. Частота виникнення побічних явищ знижувалася після першого місяця лікування. Під час клінічного дослідження ІІІ фази BO28984 в одного пацієнта (0,7%) у групі лікування алектинібом спостерігалися нудота, діарея і запор 3 і 4 ступеня, а частота нудоти, діареї і блювання 3 і 4 ступеня у групі лікування кризотинібом становила 3,3%, 2% і 3,3% відповідно.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua»

Алекенза® капсули тверді 150 мг блістер №224