Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. ІриноВіста - це протипухлинний лікарський засіб, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин іринотекан метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Були випадки, коли іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнавався значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинив цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Також іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності лікарського засобу ІриноВіста, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не застосовували лікарські засоби для лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного лікарського засобу «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» у 1-й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) потрібно проводити інфузії ФК (200 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м² поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводити у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану у дозі 80 мг/м² поверхні тіла проводять інфузії ФК (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії зі застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

	Комбіновані режими (n = 198)		1 раз на тиждень (n = 50)		1 раз на 2 тижні (n = 148)
	Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
							Частота відповіді (%)	40,8^*	23,1^*	51,2^*	28,6^*	37,5^*	21,6^*
Значення р	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
							Значення р	p < 0,001		НЗ		p = 0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
							Значення р	НЗ		p = 0,043		NS
Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
							Значення р	p < 0,001		НЗ		p = 0,003
							Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значення р	p = 0,0014		НЗ		p < 0,001
Медіана виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
							Значення р	p = 0,028		НЗ		p = 0,041

НЗ: Не значущий;

^*: згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При використанні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4% у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6% - у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8% у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4% у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів зі застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р = 0,046). Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника глобального стану здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії зі застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

	Група 1 Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин^а
	Група 1 Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотекан/5-ФУ/ФК + Авастин^а	Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаність
Медіана (місяців)	15,6	20,3
95% довірчий інтервал	14,29-16,99	18,46-24,18
Співвідношення ризиків^б		0,660
Значення р		0,00004
Виживання без прогресування
Медіана (місяців)	6,2	10,6
Співвідношення ризиків		0,54
Значення р		< 0,0001
Загальна частота відповіді
Частота (%)	34,8	44,8
95% ДІ	30,2-39,6	39,9-49,8
Значення р		0,0036
Тривалість відповіді
Медіана (місяців)	7,1	10,4
25-75 процентиль (місяців)	4,7-11,8	6,7-15,0

^а 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

^б порівняно з контрольною групою.

У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64%. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

Змінна/статистичні дані	Загальна кількість пацієнтів		Група пацієнтів з диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=599)	Іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=559)	Цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=172)	Іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=176)
Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
% (95% ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значення р	0,0038		0,0025
Час виживання без прогресування захворювання
Співвідношення ризиків (95% CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значення р	0,0479		0,0167

ДІ — довірчий інтервал.

У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м²поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95% ДІ: 5,1-6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95% ДІ: 7,0-8,3 місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м² поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80% у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74% — у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45% (XELOX та бевацизумаб) проти 47% (XELIRI та бевацизумаб).

Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми. Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із використанням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4

	ІІІ Фаза
	Іринотекан порівняно з підтримуючим лікуванням			Іринотекан порівняно з 5-ФУ
	Іринотекан (n = 183)	Підтримуюче лікування (n = 90)	Значення р	Іринотекан (n = 127)	5-ФУ (n =129)	Значення р
Виживання без прогресування через 6 місяців (%)	НЗ	НЗ		33,5^*	26,7	p = 0,03
Виживання через 12 місяців (%)	36,2^*	13,8	p = 0,0001	44,8^*	32,4	p = 0,0351
Медіана виживання (місяців)	9,2^*	6,5	p = 0,0001	10,8^*	8,5	p = 0,0351

НЗ: не застосовано;

*: статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із використанням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30%, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів. Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хв щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м²поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії зі застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у 2-х клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, — пацієнти, для яких цитотоксична терапія зі застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів — ≥ 80 балам.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02–9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

Дослідження	N	Частота об’єктивної відповіді		Частота контролю хвороби		Виживання без прогресування захворювання, місяці		Тривалість загальної виживаності, місяців
		n (%)	95% ДІ	n (%)	95% ДІ	Медіана	95% ДІ	Медіана	95% ДІ
Цетуксимаб + іринотекан
EMR 62 202–007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	41	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	29	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

ДІ — довірчий інтервал;

¹частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

²частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні іринотекану (наприклад, лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувався рівень лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1^*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти зі синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1^*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1^*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами потрібно спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс іринотекану з плазми крові становив 15 л/год/м², а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми крові у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хвилин, у другій фазі — 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення AUC становили 34мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик. Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування. Зв’язування з білками плазми крові in vitro становило приблизно 65% для іринотекану та приблизно 95% для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму зі застосуванням іринотекану, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більше 50% введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33% дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22% — зі сечею.

Кожен з двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12% дози:

Гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менше 0,5% дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у травному тракті.
Окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію лікарського засобу у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40%. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції лікарського засобу у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Аналоги Іриновіста