Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічний ефект

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) ̶ це циклічний поліпептид, який є імуномодулятором і чинить імуносупресивну дію. Було показано, що препарат збільшує виживаність алогенних трансплантатів у тварин і значно збільшує виживаність будь-яких трансплантатів всіх органів у людини.

Було показано, що циклоспорин також має протизапальний ефект.

Дослідження на тваринах показали, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій. Було показано, що циклоспорин пригнічує вироблення і вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін 2 (ІL-2), або фактор росту Т-клітин (TCGF), а також підвищує вивільнення протизапальних цитокінів та блокує лімфоцити у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Всі наявні дані показують, що циклоспорин чинить специфічну оборотну дію на лімфоцити і не пригнічує гематопоез, а також не впливає на фагоцити. У пацієнтів із синдромом сухого ока захворювання може розглядатися як імунозапальний процес. При місцевому застосуванні циклоспорин пасивно всмоктується в інфільтрати з Т-лімфоцитів в рогівці і кон’юнктиві й інактивує фосфатазу кальцинейрину. Інактивація кальцинейрину призводить до інгібування дефосфорильованих факторів транскрипції NF-AT і запобігання транскрипції останнього в ядрі, блокуючи вивільнення прозапальних цитокінів, таких як ІL-2.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпека лікарського засобу ІКЕРВИС^Ó досліджувалися в двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів із сухим кератокон’юнктивітом (синдромом сухого ока), які відповідали критеріям Міжнародного мастеркласу з проблем сухого ока (DEWS).

У 12-місячному подвійно сліпому контрольованому клінічному дослідженні (SANSIKA) 246 пацієнтів із синдромом сухого ока (DED) з тяжким кератитом (вираженість якого визначалась методом забарвлення рогівки флуоресцеїном (CFS) з оцінкою 4 за модифікованою шкалою Oxford (CFS)) були рандомізовані для щоденного застосування 1 краплі лікарського засобу ІКЕРВИС^® або речовини-провідника перед сном протягом 6 місяців. Пацієнти групи прийому речовини-провідника були переведені на лікарський засіб ІКЕРВИС^® через 6 місяців. Первинною кінцевою точкою дослідження була частка пацієнтів, які досягали полегшення симптомів кератиту протягом 6 місяців як мінімум на 2 ступені тяжкості (за шкалою CFS), а також мали поліпшення симптомів на 30%, оцінене за допомогою Індексу захворювання поверхні ока (OSDI). В учасників групи, які взяли участь у дослідженні, де застосовувався лікарський засіб ІКЕРВИС^®, поліпшення відзначалось у 28,6%, порівняно з 23,1% у контрольній групі. Різниця не була статистично значущою (р = 0,326).

Оцінка тяжкості кератиту, визначена за допомогою шкали CFS, значимо знизилась порівняно з початковою через 6 місяців застосування лікарського засобу ІКЕРВИС^® порівняно з контролем (середня різниця від початкового рівня становила –1,764 в групі препарату ІКЕРВИС^® проти –1,418 в контрольній групі, р = 0,037). Частка пацієнтів в групі застосування препарату ІКЕРВИС^®, які мали поліпшення на 3 ступені за шкалою CFS через 6 місяців (від 4 до 1), становила 28,8% порівняно з 9,6% у пацієнтів, які застосовували речовину-провідник, але це було визначено у post-hoc аналізі, що обмежує надійність цього результату. Сприятливий вплив на лікування кератиту зберігався протягом відкритої фази дослідження від 6 до 12 місяців.

Середня різниця від вихідної оцінки за 100-бальною шкалою OSDI становила 13,6 у разі застосування препарату ІКЕРВИС^® і 14,1 у разі застосування речовини-провідника через 6 місяців (р = 0,858). Крім того, ніяких поліпшень не спостерігалося протягом застосування лікарського засобу ІКЕРВИС^® порівняно з речовиною-провідником через 6 місяців відповідно до інших вторинних кінцевих точок, у тому числі оцінки очного дискомфорту, тесту Ширмера (Schirmer test), застосування супутніх штучних сліз, загальної оцінки ефективності дослідниками, тесту Норна, фарбування лізаміном зеленим, показника якості життя і осмолярності сльози.

Лікарський засіб ІКЕРВИС^® був кращим за критерієм зменшення поверхні очного запалення (р = 0,021), який оцінювали через 6 місяців за допомогою визначення експресії людського лейкоцитарного антигену-DR (HLA-DR) (дослідницька кінцева точка).

У 6-місячному подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (SICCANOVE) за участю 492 пацієнтів із синдромом сухого ока з помірним або тяжким кератитом (визначався за значеннями CFS від 2 до 4) учасники були рандомізовані в групи прийому препарату ІКЕРВИС^® або речовини-провідника щоденно одноразово перед сном протягом 6 місяців. Первинними кінцевими точками були динаміка в оцінці за шкалою CFS і динаміка загальної оцінки очного дискомфорту, що не була пов’язана з інстиляцією досліджуваним препаратом, які було визначено через 6 місяців. Невелика, але статистично значуща різниця в поліпшенні CFS спостерігалася між групами лікування протягом 6 місяців на користь лікарського засобу ІКЕРВИС^® (середнє зниження від початкового рівня CFS ̶ 1,05 з ІКЕРВИС^® і ̶ 0,82 з контрольним засобом, р = 0,009).

Середнє зниження від базової оцінки зміни очного дискомфорту (використовували Візуальну аналогову шкалу) становило -12,82 з ІКЕРВИС^® і -11,21 з провідником (р = 0,808). В обох дослідженнях не спостерігалося значного поліпшення симптомів з ІКЕРВИС^® порівняно з контрольною групою після 6 місяців лікування, що визначалося за допомогою Візуальної аналогової шкали або OSDI. В обох дослідженнях в середньому третина пацієнтів страждала синдромом Шегрена; як і в популяції загалом відзначено статистично значуще поліпшення CFS при застосуванні препарату ІКЕРВИС^® у цій групі пацієнтів.

По завершенню дослідження SANSIKA (тривалість 12 місяців) пацієнтам було запропоновано включення в дослідження Post SANSIKA, що було відкритим нерандомізованим дослідженням в одній групі, у якому пацієнти отримували лікування препаратом ІКЕРВИС^® або не отримували лікування залежно від оцінки CFS (пацієнти отримували ІКЕРВИС^®, коли спостерігалося погіршення перебігу кератиту). Це дослідження було розроблено для моніторингу довгострокової ефективності та частоти рецидивів у пацієнтів, які раніше отримували ІКЕРВИС^®.

Основна мета дослідження полягала в тому, щоб оцінити тривалість поліпшення після припинення лікування лікарським засобом ІКЕРВИС^®, як тільки стан пацієнта покращувався відносно вихідної оцінки в дослідженні SANSIKA (тобто щонайменше на 2 ступені за модифікованою шкалою Oxford).

67 пацієнтів були включені у дослідження (37,9% з 177 пацієнтів, які закінчили дослідження SANSIKA). Після 24-місячного періоду 61,3% з 62 пацієнтів в основній популяції ефективності не мали рецидиву за оцінкою CFS. Частка пацієнтів, які мали важкий рецидив кератиту, склала 35% і 48% відповідно у групах лікування препаратом ІКЕРВИС^®, що тривало 12 або 6 місяців в дослідженні SANSIKA.

На основі даних першого квартилю (середній показник не може бути оцінений через невелике число рецидивів), час до рецидиву (повернення до 4 ступеня за оцінкою CFS) становив ≤ 224 дні і ≤ 175 днів у пацієнтів, які раніше отримували ІКЕРВИС^® протягом 12 і 6 місяців відповідно. Пацієнти більше часу залишалися на CFS 2 ступеня (медіана 12,7 тижня/рік) і 1 ступеня (медіана 6,6 тижня/рік), ніж CFS 3 ступеня (медіана 2,4 тижня/рік), CFS 4 і 5 ступенів (середній час 0 тижнів/рік).

Оцінка симптомів сухого ока (DED) за візуальною аналоговою шкалою (VAS) показала посилення дискомфорту у пацієнта після того, як лікування вперше було припинено, до часу його відновлення, за винятком болю, який залишався відносно слабким і стабільним.

Загальний середній показник за візуальною шкалою (VAS) збільшився з моменту першого припинення (23,3%) до моменту поновлення лікування (45,1%). Жодні істотні зміни не спостерігалися і в інших вторинних кінцевих точках (TBUT, лісамінове зелене забарвлення і тест Ширмера, NEI-VFQ і EQ-5D) протягом розширеного дослідження.

Фармакокінетика.

Формальних досліджень фармакокінетики препарату ІКЕРВИС^® за участю людей не проводилося.

Концентрація препарату ІКЕРВИС^® в крові вимірювалася за допомогою специфічної рідинної хроматографії високого тиску/мас-спектрометрії. У 374 пацієнтів з двох досліджень ефективності вимірювалася концентрація циклоспорину в плазмі перед призначенням препарату та через 6 місяців (дослідження SICCANOVE і SANSIKA) і 12 місяців (дослідження SANSIKA) лікування. Після застосування препарату ІКЕРВИС^® протягом 6 місяців 1 раз на добу у 327 пацієнтів цей показник був нижчий нижньої межі виявлення (0,050 нг/мл), а у 35 пацієнтів ̶ нижчий нижньої межі кількісного визначення (0,100 нг/мл). У 8 пацієнтів визначалися вимірювані значення, що не перевищують 0,206 нг/мл, які можна вважати допустимо малими. У 3 пацієнтів показники перевищували верхню межу виявлення (5 нг с/мл), проте вони вже застосовували циклоспорин всередину в постійній дозі, що допускалося протоколами досліджень. Після 12 місяців лікування значення були нижчі межі виявлення у 56 пацієнтів і нижчі нижньої межі кількісного визначення у 19 пацієнтів. У 7 пацієнтів визначалися значення від 0,105 до 1,27 нг/мл. У 2 пацієнтів показники перевищували верхню межу виявлення, однак вони також застосовували циклоспорин всередину в постійній дозі з моменту включення в дослідження.