В справочнику «Компендіум» 2019 року по препарату Кеторолак-Мікрохім (Ketorolac-Microkhim) була представлена наступна інформація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Кеторолаку трометамін — НПЗП, що зумовлює анальгезивну активність. Механізм дії кеторолаку (як і інших НПЗП) зрозумілий не до кінця, але може полягати в інгібуванні синтезу простагландинів. Біологічна активність кеторолаку трометаміну пов’язана з S-формою. Кеторолаку трометамін не має седативних або анксіолітичних властивостей.
Максимальний анальгезивний ефект кеторолаку досягається протягом 2–3 год. Цей ефект не має статистично значущих відмінностей у рамках рекомендованого діапазону дозування. Найбільша різниця між високими та низькими дозами кеторолаку полягає у тривалості анальгезії.
Фармакокінетика. Кеторолаку трометамін — рацемічна суміш [–] S- та [+] R-енантіометричних форм, причому анальгезивна активність зумовлена S-формою. Після в/м введення кеторолак швидко та повністю абсорбується. Середня C_max у 2,2 мкг/мл досягається в середньому через 50 хв після введення одноразової дози 30 мг.
Лінійна фармакокінетика. У дорослих після в/м введення кеторолаку трометаміну в рекомендованих дозах кліренс рацемату не змінюється. Це свідчить про те, що фармакокінетика кеторолаку трометаміну у дорослих після одно- чи багаторазових в/м введень препарату є лінійною. При вищих рекомендованих дозах відмічають пропорційне підвищення концентрації вільного та зв’язаного рацемату.
Розподіл. Середній очевидний обʼєм (V_β) кеторолаку трометаміну після повного розподілу становив близько 13 л. Цей параметр був визначений за даними одноразової дози. Було показано, що рацемат кеторолаку трометаміну має високу здатність звʼязування з білками плазми крові (99%). Проте концентрація у плазмі крові понад 10 мкг/мл займає близько 5% ділянок звʼязування альбуміну. Таким чином, незвʼязана фракція для кожного енантіомера буде постійною в терапевтичному діапазоні. Однак зниження рівня сироваткового альбуміну призведе до підвищення концентрації вільного препарату.
Кеторолак проникає у грудне молоко.
Метаболізм. Кеторолаку трометамін значною мірою метаболізується в печінці. Продуктами метаболізму є гідроксильовані та кон’юговані форми похідного препарату. Продукти метаболізму та деяка частина незміненого препарату виводяться з сечею.
Екскреція. Основним шляхом виведення кеторолаку та його метаболітів є нирковий. Близько 92% введеної дози визначається в сечі: 40% — у вигляді метаболітів та 60% — у вигляді незміненого кеторолаку. Близько 6% дози виводиться з калом. У дослідженні одноразової дози кеторолаку 10 мг (n=9) продемонстровано, що S-енантіомер виводиться вдвічі швидше за R-енантіомер, а кліренс не залежить від способу введення. Це означає, що співвідношення концентрацій S-енантіомера/R-енантіомера у плазмі крові після кожної дози зменшується з часом. Відмінності між S- та R-формами в організмі людини незначні або відсутні.
Т_½ S-енантіомера кеторолаку трометаміну становить близько 2,5 год (СВ±0,4), а R-енантіомера — 5 год (СВ±1,7). В інших дослідженнях повідомляли, що Т_½ рацемату становить 5–6 год.
Накопичення. Кеторолаку трометамін, який вводили в/в болюсно кожні 6 год протягом 5 днів здоровим добровольцям (n=13), не продемонстрував суттєвої різниці між C_max у 1-й та 5-й день. Мінімальні рівні в середньому становили 0,29 мкг/мл (СВ±0,13) у 1-й день та 0,55 мкг/мл (СВ±0,23) — на 6-й день. Рівноважний стан був досягнутий після четвертої дози. Кумуляцію кеторолаку трометаміну в окремих групах пацієнтів (пацієнти літнього віку, діти, особи з нирковою недостатністю або захворюваннями печінки) не досліджували.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку. За даними, отриманими після одноразового введення, Т_½ рацемату кеторолаку трометаміну збільшувався з 5 до 7 год у пацієнтів літнього (65–78 років) віку порівняно з молодими (24–35 років) здоровими добровольцями. Суттєвої різниці між C_max двох груп не виявлено (літні пацієнти: 2,52±0,77 мкг/мл; молоді пацієнти: 2,99±1,03 мкг/мл).
Діти. Фармакокінетичні дані щодо в/м введення кеторолаку трометаміну дітям відсутні.
Ниркова недостатність. За даними, отриманими після одноразового введення препарату, середній Т_½ кеторолаку трометаміну у пацієнтів з порушеннями функції нирок становить 6–19 год і залежить від вираженості порушень. Кореляції між кліренсом креатиніну та загальним кліренсом кеторолаку трометаміну у пацієнтів літнього віку та осіб із порушенням функції нирок майже немає (r=0,5). У пацієнтів із захворюванням нирок значення AUC_∞ кожного з енантіомерів підвищується майже на 100% порівняно зі здоровими добровольцями. V_d подвоюється для S-енантіомера та збільшується на ¹/₅ для R-енантіомера. Збільшення V_d кеторолаку трометаміну свідчить про збільшення незв’язаної фракції.
Відношення AUC_∞ енантіомерів кеторолаку у здорових добровольців та пацієнтів залишилося схожим, що вказує на неселективну екскрецію енантіомерів у пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями.
Печінкова недостатність. Значення Т_½, AUC_∞ та С_max у 7 пацієнтів із захворюванням печінки суттєво не відрізнялися від показників здорових добровольців.

ПОКАЗАННЯ:

кеторолаку трометамін показаний для короткотривалого (≤5 днів) лікування пацієнтів із помірним та сильним болем, що потребує знеболення на опіоїдному рівні, зазвичай у післяопераційний період.

ЗАСТОСУВАННЯ:

після в/м введення анальгезивна дія досягається приблизно через 30 хв, а максимальне знеболювання настає через 1–2 год. Загалом середня тривалість анальгезії становить 4–6 год. Дозу слід коригувати залежно від ступеня тяжкості болю та реакції пацієнта на лікування. Постійне в/м введення багаторазових добових доз кеторолаку не повинно тривати більше 2 днів, оскільки при тривалому застосуванні підвищується ризик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, оскільки більшість пацієнтів переводили на пероральне застосування препарату або після періоду в/м введення пацієнти більше не мали потреби у знеболювальній терапії. Імовірність виникнення побічних ефектів можна мінімізувати, застосовуючи найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду, необхідного для контролю симптомів. Препарат не можна вводити епідурально чи інтраспінально.
Дорослі. Рекомендована початкова доза кеторолаку трометаміну, р-ну для в/м ін’єкцій, становить 10 мг із наступним введенням по 10–30 мг кожні 4–6 год (за необхідності). У початковий післяопераційний період кеторолаку трометамін за необхідності можна вводити кожні 2 год. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не має перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг — для осіб літнього віку, пацієнтів з нирковою недостатністю та масою тіла <50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні. Пацієнтам із масою тіла <50 кг дозу необхідно знизити. Можливе одночасне застосування опіоїдних анальгетиків (морфіну, петидину). Кеторолак не чинить негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання чи седативну дію опіоїдних препаратів. Для пацієнтів, які парентерально отримують препарат і яких переводять на пероральне застосування таблеток кеторолаку трометаміну, загальна комбінована добова доза не має перевищувати 90 мг (60 мг — для осіб літнього віку, пацієнтів з порушеннями функції нирок та з масою тіла <50 кг), а в той день, коли змінюють лікарську форму, доза перорального компонента не має перевищувати 40 мг. На прийом пероральної форми пацієнтів слід переводити якнайшвидше.
Пацієнти літнього віку. Оскільки застосування кеторолаку трометаміну у пацієнтів літнього віку, особливо тих, які чутливі до виникнення побічних реакцій, повʼязаних з дозуванням, відбувається повільніше, рекомендується призначати найнижче дозування та проводити моніторинг пацієнтів на предмет виникнення побічних реакцій.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Кеторолаку трометамін протипоказаний при порушенні функції нирок помірного і тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно знижувати дозу (не вище 60 мг/добу в/м).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до кеторолаку чи будь-якого іншого компонента препарату;
пацієнти з активною пептичною виразкою, з нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею чи перфорацією, з виразковою хворобою чи шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі;
БА, ангіоневротичний набряк або кропив’янка, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти чи іншими НПЗП (у зв’язку з можливістю виникнення тяжких анафілактичних реакцій);
не застосовують як анальгезивний засіб перед і під час оперативного втручання;
не застосовують впродовж післяопераційного періоду на тлі аортокоронарного шунтування;
тяжка ниркова недостатність або ризик виникнення ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини;
не застосовують при переймах та пологах (через гальмівний вплив на синтез простагландинів кеторолаку трометамін може негативно впливати на кровообіг плода та інгібувати скорочення матки, тим самим підвищуючи ризик виникнення маткової кровотечі);
підозрювана чи підтверджена цереброваскулярна кровотеча, геморагічний діатез, включаючи порушення згортання крові і високий ризик кровотечі (через спроможність до інгібування функції тромбоцитів);
одночасне лікування іншими НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою (через кумулятивний ризик виникнення серйозних побічних реакцій, повʼязаних із НПЗП);
одночасне застосування з пробенецидом;
одночасне застосування з пентоксифіліном;
нейроаксіальне (епідуральне або інтратекальне) введення препарату (через вміст алкоголю).

ПОБІЧНА ДІЯ:

швидкість настання побічних реакцій збільшується при застосуванні більш високих доз кеторолаку трометаміну. Необхідно уважно стежити за серйозними ускладненнями, що можуть виникати при застосуванні кеторолаку трометаміну, а саме виразка ШКТ, кровотеча та перфорація, післяопераційна кровотеча, ГНН, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, печінкова недостатність. При неправильному застосуванні кеторолаку трометаміну вищенаведені ускладнення можуть мати серйозні наслідки.
Наступні побічні реакції зареєстровані у 1–10% пацієнтів, які застосовували кеторолаку трометамін або інші НПЗП у клінічних дослідженнях

З боку ШКТ: шлунково-кишковий біль, метеоризм, шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, стоматит, запор, діарея, відчуття переповнення шлунка, печія, блювання, диспепсія, пептична виразка (шлунка/дванадцятипалої кишки), нудота.
Інші: порушення функції нирок, сонливість, головний біль, біль у місці введення, висип, анемія, набряки, АГ, свербіж, дзвін у вухах, запаморочення, підвищення рівня печінкових ферментів, подовження часу кровотечі, пурпура, пітливість.
Поодинокі побічні реакції, які зафіксовані у клінічних дослідженнях у <1% пацієнтів, що застосовували кеторолаку трометамін або інші НПЗП

Інфекції та інвазії: лихоманка, інфекції, сепсис.
З боку серцево-судинної системи: застійна серцева недостатність, пальпітація, блідість, тахікардія, синкопе.
З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, світлочутливість, кропивʼянка.
З боку ШКТ: анорексія, сухість у роті, відрижка, езофагіт, посилена спрага, гастрит, глосит, криваве блювання, гепатит, підвищення апетиту, жовтяниця, мелена, ректальна кровотеча.
З боку системи крові та лімфатичної системи: екхімози, еозинофілія, носова кровотеча, лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку метаболізму та обміну речовин: зміни маси тіла.
З боку нервової системи: незвичні сновидіння, порушення мислення, тривожність, нездужання, сплутаність свідомості, депресія, ейфорія, екстрапірамідні симптоми, галюцинації, гіперкінезія, нездатність сконцентруватися, безсоння, нервозність, парестезія, сонливість, ступор, тремор, вертиго, нездужання.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: БА, кашель, задуха, набряк легень, риніт.
Специфічні реакції: порушення смакових відчуттів, порушення зору, помутніння зору, втрата слуху, неврит зорового нерва.
З боку нирок і сечовидільної системи: цистит, дизурія, гематурія, підвищена частота сечовипускання, інтерстиціальний нефрит, олігурія/поліурія, протеїнурія, ниркова недостатність, затримка сечі.
Інші побічні реакції, які виникають рідко та про які стало відомо у постмаркетинговий період

Загальні порушення: ангіоневротичний набряк, реакції гіперчутливості, такі як анафілаксія, що може мати летальний наслідок, анафілактоїдні реакції, набряк гортані, набряк язика, міалгія.
З боку серцево-судинної системи: аритмія, брадикардія, біль у грудній клітці, гіперемія, артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, васкуліт.
З боку шкіри та підшкірних тканин: ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Лайєлла, бульозні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
З боку ШКТ: гострий панкреатит, печінкова недостатність, виразковий стоматит, загострення виразкового коліту та хвороби Крона.
З боку системи крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія, панцитопенія, післяопераційна кровотеча (рідко потребує переливання крові).
Порушення метаболізму та обміну речовин: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпонатріємія.
З боку ЦНС: асептичний менінгіт, судоми, кома, психоз.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, пригнічення дихання, пневмонія.
Специфічні реакції: конʼюнктивіт.
З боку нирок і сечовидільної системи: біль у боці (з/без гематурії та/або азотемії), гемолітичний уремічний синдром.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

комбіноване застосування кеторолаку трометаміну в/м та перорально у дорослих пацієнтів не має перевищувати 5 днів.
Вплив на фертильність. Жінкам, які не можуть завагітніти і у зв’язку з цим проходять обстеження, застосування кеторолаку трометаміну слід відмінити. Жінкам зі зниженою здатністю до запліднення необхідно уникати застосування препарату.
Вплив на травний тракт. Кеторолаку трометамін протипоказаний пацієнтам з активною пептичною виразкою та/або шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі.
Кеторолаку трометамін здатен спричиняти тяжкі побічні реакції з боку ШКТ, включаючи кровотечу, утворення виразок та перфорацію шлунка, тонкої та товстої кишки, що можуть мати летальні наслідки. Ці побічні явища можуть виникати у пацієнтів, які застосовують кеторолаку трометамін, у будь-який час після симптомів-провісників або без них.
Тільки у одного з 5 пацієнтів, які застосовували НПЗП, серйозні симптоми з боку верхніх відділів ШКТ, що виникли, є симптоматичними. Незначні проблеми з верхнім відділом ШКТ, такі як диспепсія, є поширеними і можуть також виникати в будь-який час при лікуванні НПЗП.
Частота та тяжкість шлунково-кишкових ускладнень збільшуються з підвищенням дози та тривалості лікування кеторолаку трометаміном. Не рекомендується застосовувати кеторолаку трометамін більше 5 днів.
Однак навіть короткочасна терапія має ризики. Крім наявності раніше перенесеної виразкової хвороби, провокуючими факторами, які підвищують ризик шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, що отримують НПЗП, є одночасне застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів, більш тривала терапія НПЗП, куріння, вживання алкоголю, літній вік та поганий стан здоровʼя в цілому. Більшість спонтанних повідомлень про летальні випадки, пов’язані з ШКТ, мали відношення до літніх або ослаблених пацієнтів, тому слід з обережністю призначати лікування цій групі пацієнтів.
З метою мінімізації потенційного ризику виникнення несприятливих явищ з боку ШКТ необхідно застосовувати найнижчу ефективну дозу кеторолаку трометаміну протягом найкоротшого періоду лікування. Необхідно здійснювати моніторинг на предмет ознак і симптомів несприятливих явищ з боку ШКТ та кровотеч під час лікування НПЗП і, при необхідності розпочати відповідне лікування. Подібні дії повинні включати припинення застосування кеторолаку трометаміну до моменту повного зникнення симптоматики виниклих серйозних небажаних явищ з боку ШКТ. Для пацієнтів з високим ризиком виникнення подібних небажаних явищ слід розглянути альтернативні методи лікування, які не включають застосування НПЗП.
НПЗП слід призначати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику (виразковий коліт, хвороба Крона) в анамнезі через ризик їх посилення.
Вплив на кровоносну систему. У пацієнтів, які застосовували НПЗП, зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні кеторолаку трометаміну наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту. У деяких пацієнтів НПЗП інгібують агрегацію тромбоцитів та, як було показано, збільшують час кровотечі. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, їх вплив на функцію тромбоцитів кількісно менший, менш тривалий та зворотний. Пацієнтів з порушенням згортання крові, або таких, які отримують антикоагулянти, необхідно ретельно контролювати.
Оскільки простагландини відіграють важливу роль у гемостазі, а НПЗП також впливають на агрегацію тромбоцитів, застосування кеторолаку трометаміну у пацієнтів з порушенням згортання крові повинно проводитися з особливою обережністю і під наглядом лікаря. Пацієнти, які отримують терапевтичні дози антикоагулянтів (наприклад гепарину або похідних дикумаролу), мають підвищений ризик виникнення кровотечі; таким чином, застосовувати таку супутню терапію необхідно вкрай обережно. Одночасне застосування кеторолаку трометаміну та профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 ОД кожні 12 год), варфарину та декстранів не вивчалося, але такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Оскільки дані подібних досліджень відсутні, необхідно оцінити співвідношення користь/ризик та застосовувати таку супутню терапію у пацієнтів з особливою обережністю. За станом пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що негативно впливають на гемостаз, при застосуванні кеторолаку трометаміну слід пильно спостерігати.
Постмаркетинговий досвід періопераційного в/м застосування кеторолаку трометаміну свідчить про виникнення післяопераційних гематом та інших ознак кровотечі в рані. Тому слід уникати періопераційного та післяопераційного застосування кеторолаку трометаміну; слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення кровотеч.
Вплив на нирки. Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного некрозу нирок та інших порушень функції нирок.
Нефротоксичність виявлена також у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричиняти залежне від дози зниження продукування простагландинів та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може спричиняти виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, порушення печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, а також пацієнти літнього віку. Припинення застосування препарату зазвичай супроводжується поверненням до стану, що відмічався до початку лікування.
Кеторолаку трометамін та його метаболіти виділяються головним чином нирками, що у пацієнтів зі зниженим кліренсом креатиніну призводить до зниження кліренсу препарату. Таким чином, застосовувати кеторолаку трометамін у пацієнтів з порушеннями функції нирок слід з обережністю і під ретельним наглядом лікаря (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Зафіксовані повідомлення про виникнення ГНН, інтерстиціального нефриту та нефротичного синдрому.
Порушення функції нирок. Кеторолаку трометамін протипоказаний пацієнтам з вираженою нирковою недостатністю (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Оскільки кеторолаку трометамін є потужним інгібітором синтезу простагландинів, його слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок або захворюваннями нирок в анамнезі. Оскільки пацієнти з нирковою недостатністю мають підвищений ризик розвитку гострої ниркової декомпенсації або недостатності, необхідно оцінити користь та ризики застосування кеторолаку трометаміну для таких пацієнтів.
Анафілактичні реакції. Як і у разі з іншими НПЗП, анафілактичні реакції можуть виникати у пацієнтів без застосування кеторолаку трометаміну. Препарат не слід призначати пацієнтам з аспіриновою тріадою. Такий комплекс симптомів зазвичай відмічають у пацієнтів з БА та діагностованим ринітом з або без носових поліпів, або у яких виявлено тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У разі виникнення анафілактичних реакцій необхідно звернутися за медичною допомогою.
Вплив на серцево-судинну систему та судини головного мозку

Кардіоваскулярні та тромботичні події. Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, незрозуміло, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких обсерваційних дослідженнях встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень відмічали вже в перші тижні лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно виявляли при застосуванні препарату у вищих дозах.
Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування, навіть у разі відсутності в минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, яких необхідно вжити у разі їх виникнення.
Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти знижує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗП, у тому числі кеторолаку трометаміну, підвищує ризик розвитку серйозних реакцій з боку ШКТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування.У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролю болю в перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти після інфаркту міокарда. У процесі обсерваційних досліджень, проведених Данським національним реєстром, продемонстровано, що пацієнти, які застосовували НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій групі серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку в перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні 4 наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовували НПЗП, зберігається.
Слід уникати застосування кеторолаку трометаміну у пацієнтів із нещодавнім інфарктом міокарда, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважатиме ризик рецидиву тромботичного серцево-судинного ускладнення. Якщо кеторолаку трометамін застосовують у пацієнтів із нещодавнім інфарктом міокарда, слід здійснювати моніторинг стану пацієнта на предмет появи ознак ішемії серця.
АГ. Застосування НПЗП, у тому числі кеторолаку трометаміну, може призвести до розвитку АГ або погіршення вже існуючої АГ, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. У пацієнтів, які приймають діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗП. НПЗП, включаючи кеторолаку трометамін, необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів з АГ. Необхідно проводити контроль АТ на початку лікування НПЗП та протягом усього курсу терапії.
Серцева недостатність та набряки. Результати спільного метааналізу Trialists’ Collaboration та результати рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення випадків госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
У дослідженні Данського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.
Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, відмічали затримку рідини та набряк. Застосування кеторолаку трометаміну може послаблювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань (наприклад діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Слід уникати застосування кеторолаку трометаміну у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважатиме ризик порушення серцевої недостатності. Якщо кеторолаку трометамін застосовують у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, слід здійснювати моніторинг їх стану на предмет наявності ознак порушення серцевої недостатності.
Серйозні шкірні реакції. Кеторолаку трометамін може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, який може бути летальним. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів.
Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування кеторолаку трометаміну при першій появі висипу на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості.
Вагітність. Кеторолаку трометамін, як і інші НПЗП, може спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки, тому слід уникати застосування препарату у вагітних на більш пізніх термінах вагітності.
Порушення функції печінки. Кеторолаку трометамін слід з обережністю призначати пацієнтам із порушенням функції печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі. Підвищення показників печінкових ферментів відмічали у 15% пацієнтів, які застосовували НПЗП, у тому числі кеторолаку трометамін. Ці лабораторні відхилення можуть прогресувати або можуть залишатися незмінними, або можуть бути минущими при продовженні терапії. Значні підвищення АлАТ та АсАТ (більше ніж у 3 рази вище норми) у сироватці крові відмічали в контрольованих клінічних дослідженнях менше ніж у 1% пацієнтів. Крім того, були повідомлення про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи летальний фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, у деяких випадках летальні.
Пацієнти із симптомами та ознаками порушення печінки або з відхиленнями в печінкових пробах повинні бути обстежені на предмет наявності ознак більш тяжкої печінкової недостатності. Кеторолаку трометамін слід відміняти у випадку появи клінічних симптомів розвитку захворювання печінки або системних проявів (наприклад еозинофілія, висип).
Загальна доза для пацієнтів віком від 65 років не повинна перевищувати 60 мг.
Загострення БА, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти. Пацієнти з БА можуть мати аспіринову астму. Застосування ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів з аспіриновою астмою, асоційованою з тяжким бронхоспазмом, може призвести до летального наслідку. Оскільки перехресна реактивність, включаючи бронхоспазм, між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗП зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, кеторолаку трометамін не слід призначати пацієнтам з цією формою чутливості до ацетилсаліцилової кислоти та застосовувати з обережністю у пацієнтів з БА.
Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу пацієнтів, які застосовують препарат протягом тривалого періоду, з періодичним виконанням загального та біохімічного аналізів крові.
Цей лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю), менше 100 мг/дозу.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Дані, отримані для тварин. Репродуктивні дослідження проводилися під час органогенезу з використанням щоденної пероральної дози кеторолаку трометаміну 3,6 мг/кг (у 0,37 раза вища за AUC для людини) у кролів та 10 мг/кг (у 1,0 раза вища за AUC для людини) у щурів. Ці дослідження не виявили доказів тератогенності для плода. Згідно з дослідженнями, проведеними на тваринах, не завжди можливо достатньо оцінити потенціал виникнення несприятливих наслідків розвитку у людини.
Дані, отримані для людини. Адекватні та контрольовані дослідження застосування кеторолаку трометаміну у вагітних відсутні. Застосування кеторолаку трометаміну в період вагітності рекомендується у випадку, коли користь для матері перевищує потенційні ризики для плода.
Через відомі ефекти НПЗП на серцево-судинну систему плода (передчасне закриття артеріальної протоки) слід уникати застосування препарату в період вагітності (особливо у ІІІ триместр).
Перейми та пологи. Застосування кеторолаку трометаміну протипоказане під час переймів та пологів, оскільки через інгібуючий ефект синтезу простагландинів він може чинити негативний вплив на кровообіг плода та пригнічувати скорочення матки, підвищуючи тим самим ризик кровотечі.
Фертильність. Застосування кеторолаку трометаміну, як і будь-якого іншого лікарського засобу, який пригнічує синтез ЦОГ/простагландину, може погіршити фертильність та не рекомендується жінкам, які намагаються завагітніти. Слід розглянути можливість відміни кеторолаку трометаміну у жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження на предмет безпліддя.
Годування грудьми. Обмежені дані одного опублікованого дослідження за участю 10 матерів, які годували грудьми впродовж 2–6 днів після пологів, свідчать про низький вміст кеторолаку у грудному молоці. Рівні були не визначені (менше 5 мг/мл) у 4 пацієнток. Після однократного ведення 10 мг кеторолаку відмічали його C_max у молоці — 7,3 нг/мл, а максимальне співвідношення молока до плазми крові становило 0,037.
Після денного дозування кеторолаку (10 мл кожні 6 год) C_max у молоці становила 7,9 нг/мл, а максимальне співвідношення молока до плазми крові — 0,025. За умов щоденного застосування 400–1000 мл материнського молока та маси тіла матері 60 кг розрахована максимальна добова доза для немовлят, що становить 0,00263 мг/кг маси тіла — 0,4% від дози, скоригованої з урахуванням маси тіла матері.
Не застосовувати в період годування грудьми через можливий негативний вплив інгібіторів синтезу простагландину на немовлят.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. На період лікування необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій у зв’язку з можливим розвитком побічних реакцій з боку нервової системи.
Діти. Препарат не призначений для застосування в педіатричній популяції. Безпека та ефективність кеторолаку трометаміну у дітей віком до 17 років не встановлена.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2%). Кеторолаку трометамін не змінює фармакокінетики інших засобів через індукцію або інгібування ферментів.
Варфарин, дигоксин, саліцилати і гепарин. Кеторолаку трометамін незначно зменшував зв’язування варфарину з білками плазми крові in vitro та не змінював зв’язування дигоксину з білками плазми крові. Дослідження in vitro свідчать, що при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 до 97,5%, що вказувало на потенційне дворазове підвищення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку трометаміну з білками плазми крові.
Вплив варфарину та НПЗП в цілому на шлунково-кишкову кровотечу є синергічним, отже ризик виникнення серйозної шлунково-кишкової кровотечі вищий у пацієнтів, які одночасно застосовують обидва препарати, ніж у тих, які застосовують один.
Ацетилсаліцилова кислота. При застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою зв’язування кеторолаку з білками плазми крові зменшується, хоча кліренс вільного кеторолаку не змінюється. Клінічне значення цього виду взаємодії невідоме, хоча, як і при застосуванні інших НПЗП, не рекомендується одночасно призначати кеторолаку трометамін та ацетилсаліцилову кислоту у зв’язку з потенційним підвищенням частоти виникнення побічних явищ.
Діуретики. Клінічні дослідження, а також постмаркетинговий досвід застосування кеторолаку трометаміну показав, що у деяких пацієнтів він здатен зменшувати вираженість натрійуретичної дії фуросеміду і тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках. Під час супутньої терапії із застосуванням НПЗП пацієнт потребує ретельного спостереження для виявлення ознак ниркової недостатності, а також щоб упевнитися в ефективності діуретичних препаратів.
Пробенецид. Одночасне застосування кеторолаку трометаміну і пробенециду призводило до зниження кліренсу кеторолаку і значного підвищення його рівня у плазмі крові (загальний AUC збільшився приблизно у 3 рази з 5,4 до 17,8 мкг/год/мл) та Т_½ (приблизно у 2 рази з 6,6 до 15,1 год). Отже, одночасне застосування кеторолаку трометаміну і пробенециду протипоказане.
Літій. НПЗП спричиняли підвищення рівнів літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15%, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20%. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках. При одночасному застосуванні НПЗП і препаратів літію пацієнти потребують спостереження для виявлення ознак токсичності літію.
Метотрексат. Повідомлялося, що НПЗП конкурентно інгібують накопичення метотрексату у зрізах нирок кролів. Це вказує на те, що НПЗП можуть підсилювати токсичність метотрексату. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні НПЗП та метотрексату.
Інгібітори АПФ/антагоністи інгібіторів ангіотензину II. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та/або антагоністів інгібіторів ангіотензину II може підвищувати ризик розвитку порушень функції нирок, зокрема у пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини.
НПЗП можуть зменшувати вираженість гіпотензивної дії інгібіторів АПФ та/або антагоністів інгібіторів ангіотензину II. Про таку взаємодію слід пам’ятати при призначенні НПЗП разом з інгібіторами АПФ та/або антагоністами інгібіторів ангіотензину II.
Протисудомні засоби. Повідомляли про поодинокі випадки виникнення судом під час одночасного застосування кеторолаку трометаміну та протисудомних засобів (фенітоїну, карбамазепіну).
Психотропні засоби. При одночасному застосуванні кеторолаку і психотропних засобів (флуоксетину, тіотексену, алпразоламу) повідомляли про виникнення галюцинацій.
Пентоксифілін. Одночасне застосування кеторолаку трометаміну і пентоксифіліну підвищує ризик появи кровотечі.
Недеполяризуючі міорелаксанти. У постмаркетинговий період повідомляли про випадки можливої взаємодії кеторолаку трометаміну та недеполяризуючих міорелаксантів, яка призводила до апное. Офіційних досліджень одночасного застосування кеторолаку трометаміну і міорелаксантів не проводили.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Існує підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі при одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та НПЗП. Слід дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні.
Несумісність. Не змішувати в одній ємності з іншими лікарськими засобами.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми гострого передозування НПЗП, як правило, обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є зворотними при застосуванні підтримувальної терапії. Зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках відмічали АГ, ГНН, пригнічення дихання та кому. Анафілактоїдні реакції виникають після застосування терапевтичних доз НПЗП та при передозуванні.
Лікування. При передозуванні НПЗП пацієнтам необхідно проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Спеціальні антидоти відсутні. У разі наявності симптомів передозування після застосування препарату або після значного передозування (при прийомі пероральної дози, яка у 5–10 разів вища за звичайну) протягом 4 год необхідно викликати у пацієнта блювання, застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих) та/або осмотичний проносний засіб. Застосування форсованого діурезу, алкілування сечі, гемодіалізу або переливання крові неефективні через високе зв’язування препарату з білками плазми крові. Одноразове передозування кеторолаком у різний час призводило до болю в животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту, порушення функції нирок, що минали після відміни препарату.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.