Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ледіпасвір — інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збірки віріонів ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A, як на об’єкт свого впливу. Софосбувір — пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір — це нуклеотидна депо-форма, яка у результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини і не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC₅₀ ледіпасвіру і софосбувіру стосовно повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1. Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

^a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені у пацієнтів.

^b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовували при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовували при вивченні софосбувіру.

Резистентність

У культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною заміною NS5A Y93H у генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною заміною NS5B S282T у репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до вірусної реплікації на 89–99% порівняно з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, дорослі: генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION-3, ION-1 та ION-2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату, при вмісті РНК ВГС > 1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після початкового рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлені після початкового рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 — генотипу 1a та 7/8 — генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів з генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, в 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A у положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n = 3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n = 4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після початкового рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC₅₀ від 544 до 1677 разів).

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки та пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки до чи після трансплантації (дослідження SOLAR-1 і SOLAR-2) рецидиви пов’язувалися з виявленням одного чи більше з перелічених ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D та Y93H/C у 12 з 14 пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, і L31M, Y93H/N у 6 з 6 пацієнтів, інфікованих генотипом 1b.

Заміна NS5B на E237G була виявлена у 3 пацієнтів (1 пацієнта, інфікованого генотипом 1b, та 2 пацієнтів — генотипом 1a) у дослідженнях фази 3 (ION-3, ION-1 і ION-2) та у 3 пацієнтів із вірусом генотипу 1а у дослідженнях SOLAR-1 і SOLAR-2 на момент рецидиву. Заміна на E237G продемонструвала зниження чутливості до софосбувіру в 1,3 раза в аналізі реплікону генотипу 1а. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт далі пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відзначений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром з одночасним використанням рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні у 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] та Q30R [n = 1]; при генотипі 1b: Y93H [n = 3]).

У клінічних дослідженнях, дорослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, присутніх на початковому рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n = 17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на початковому рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів. У дослідженні SOLAR-2 у одного пацієнта, інфікованого генотипом 4d, відбулася заміна NS5B на E237G на момент рецидиву. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС на початковому рівні, на наслідки лікування

Дорослі: генотип 1

Проведено аналіз для вивчення зв’язку між ВАР NS5A на початковому рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на початковому рівні встановлена наявність ВАР NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на початковому рівні були більш вираженими у пацієнтів, у яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на початковому рівні, у яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру становила ≤100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з ВАР NS5A, у яких кратність змін складала >100, рецидив був у 4/13 (31%) порівняно з 3/95 (3%) в пацієнтів без ВАР на початковому рівні або ВАР, який містив кратність змін ≤100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином серед пацієнтів із компенсованим цирозом (SIRIUS, n = 77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів з ВАР NS5A на початковому рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.

Група ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігалися у пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на початковому рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване із резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на початковому рівні у жодного пацієнта у дослідженнях 3 фази, за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто у 24 пацієнтів (n = 20 у випадку L159F+C316N, n = 1 у випадку L159F та n = 3 у випадку N142T), в яких на початковому рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів після трансплантації печінки з компенсованим захворюванням печінки (SOLAR-1) в жодного (n = 8) з пацієнтів, у яких на початковому рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили до кратності змін при застосуванні ледіпасвіру у >100, не було рецидивів. Після проведеного лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином протягом 12 тижнів серед пацієнтів з декомпенсованим захворюванням (незалежно від того, чи було проведено трансплантацію печінки) в 3/7 пацієнтів з ВАР NS5A, що призводили до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, відзначено рецидив порівняно з 4/68 пацієнтів без ВАР на початковому рівні або з ВАР, що призводили до ≤100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру.

Дорослі: генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження вплив початкового рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів із хронічним гепатитом С генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений повною мірою. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі присутності або відсутності ВАР NS5A на початковому рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повною мірою активним стосовно асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A повною мірою підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними стосовно заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру у плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після введення. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів встановлено, що у стаціонарному стані середнє геометричне AUC_0–24 ледіпасвіру (n = 2113), софосбувіру (n = 1542) та GS-331007 (n = 2113) становило 7290, 1320 та 12 000 нг·год/мл відповідно. C_max ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані становили 323, 618 та 707 нг/мл відповідно. AUC_0–24 та C_max GS-331007 були подібними у здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. Порівняно зі здоровими добровольцями (n = 191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC_0–24 та C_max ледіпасвіру були відповідно на 24% та 32% нижчими. У діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність до дози. У діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні до дози.

Вплив прийому їжі

Порівняно зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC_0–∞ софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на C_max софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати лікарський засіб Софген-Л можна незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на >99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [¹⁴C]-ледіпасвіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61–65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату у межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю початковим препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив у середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 становив 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками — другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру у здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще становила 47 годин.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру становила 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспортування у печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE)1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 залежно від расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 залежно від статі не спостерігалося. AUC і C_max ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими у жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю й експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. У клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру було включено 235 пацієнтів (8,6% від загальної кількості пацієнтів) віком від 65 років.

Ниркова недостатність

Вплив ниркової недостатності (НН) різних ступенів тяжкості на експозицію компонентів лікарського засобу Софген-Л порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок відображено в таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив ниркової недостатності різних ступенів тяжкості на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 і ледіпасвіру порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок

↔ Відсутність клінічно значущих змін в експозиції ледіпасвіру.

рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації.

ТСНН — термінальна стадія ниркової недостатності.

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (рШКФ [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації] < 30 мл/хв за формулою Кокрофта — Голта, медіана [діапазон] КК [кліренс креатиніну] 22 [17–29] мл/хв).

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥ 50 та < 80 мл / хв / 1,73 м²), помірною (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл / хв / 1,73 м²), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл / хв / 1,73 м²) і пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), що вимагає гемодіалізу, після разового введення у дозі 400 мг, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл / хв / 1,73 м²). GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення становить приблизно 53%. Після разового застосування софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12 тижнів (n = 18), фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 відповідала фармакокінетиці, що спостерігалась у ВГС-негативних пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром (n = 94) протягом 8, 12 або 24 тижнів, і в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок у дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру 2/3 фази.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUC_∞) була подібною у пацієнтів із гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та важкою нирковою недостатністю (клас В та С за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC_0–24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та важкої печінкової недостатності, причому AUC_0–24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла, проте така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Ступінь впливу ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у дітей віком від 12 до 18 років був аналогічний такому у дорослих у дослідженнях фази 2/3 після застосування ледіпасвіру/софосбувіру (90 мг / 400 мг). Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у педіатричних пацієнтів віком до 12 років не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Софген-Л (Sofgen-L)