Мієлосупресія.

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували флударабіном. У дослідженні І фази, що проводилося з участю пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів — 16 днів (від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування, внаслідок хвороби або внаслідок попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Флударабін є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливою вираженою токсичною побічною реакцією. Пацієнтів, які лікуються флударабіном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові. Повідомлялося про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значущих епізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і в тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гемопоетичних стовбурових клітин.

Аутоімунні явища.

Повідомлялося, що незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса під час або після лікування флударабіном можуть виникати аутоімунні явища, що становлять загрозу для життя та іноді мають летальний наслідок (наприклад аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби флударабіном розвивався рецидив гемолітичного процесу.

Пацієнтам, які отримують курс лікування флударабіном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак гемолізу. У разі його виявлення рекомендується припинити лікування. У разі виникнення аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування глюкокортикоїдних препаратів.

Нейротоксичність.

Вплив тривалого прийому флударабіну на центральну нервову систему невідомий. Проте під час деяких досліджень пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів лікування). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічної побічної дії.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз пацієнтам із гострим лейкозом лікування флударабіном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними реакціями, включаючи сліпоту, кому та летальний наслідок. Симптоми з'являлися через 21–60 днів від моменту отримання останньої дози. Таке тяжке ураження центральної нервової системи виникло у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м²/день протягом 5–7 днів) дозу, рекомендовану для лікування. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми і тривожне збудження) або були нечастими (сплутаність свідомості).

Під час постмаркетингового застосування препарату повідомлялося про випадки нейротоксичності, що траплялися у інший період (раніше або пізніше), ніж випадки нейротоксичності, зареєстровані під час клінічних досліджень.

Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів із великою пухлинною масою. Оскільки застосування флударабіну може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, і під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

Реакція «трансплантат проти хазяїна».

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують флударабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри.

Повідомлялося про тимчасове погіршення або рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів з таким діагнозом під час або після лікування флударабіном.

Ослаблений стан здоров'я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров'я необхідно призначати флударабін з обережністю та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, в анамнезі.

Знижена функція нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-фтор-ара-А в організмі корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2-фтор-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно вводити флударабін з обережністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну перебуває в межах 30–70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50% і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв.

Знижена функція печінки.

Пацієнтам із печінковою недостатністю необхідно вводити флударабін з обережністю з огляду на можливу гепатотоксичність. Флударабін можна застосовувати, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. Слід уважно спостерігати за станом хворих та коригувати дозу або взагалі припиняти застосування препарату при появі ознак токсичного ураження печінки.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки дані щодо застосування флударабіну для лікування пацієнтів літнього віку (від 75 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів.

Хворим віком від 65 років слід контролювати рівень креатиніну ще до початку лікування (див. «Знижена функція печінки» та розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність.

Слід уникати вагітності під час лікування флударабіном (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про потенційний ризик препарату для плода.

Контрацепція.

Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов'язково повинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення.

Щеплення.

Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під час та після лікування флударабіном.

Повторне лікування після початкового лікування флударабіном.

Слід уникати переходу від початкової терапії флударабіном на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію флударабіном, оскільки більшість пацієнтів, які були стійкими до флударабіну, продемонстрували також стійкість до терапії хлорамбуцилом.

Допоміжні речовини.

Даний лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.

Особливості застосування після розведення. Продемонстрована хімічна і фізична стабільність у ході застосування приготованого розчину для ін'єкцій або інфузій.

З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно. Якщо розчин не вводиться негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач. У нормі розчин повинен зберігатися не довше 24 годин при температурі
2–8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем у суворо асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані доклінічних досліджень на щурах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар'єр. Результати досліджень ембріотоксичності у щурів та кролів при внутрішньовенному застосуванні вказують на ембріотоксичну та/або тератогенну дії препарату, що свідчить про значний ризик для людини при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз.

Досвід застосування флударабіну жінкам у І триместрі вагітності обмежений. Флударабін не слід застосовувати у період вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість його застосування тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Як чоловікам, так і жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після лікування.

Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про потенційний ризик препарату для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає флударабін у грудне молоко. Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик тяжких побічних реакцій у дітей, які одержують грудне молоко, то годування груддю в період лікування флударабіну фосфатом протипоказано.

Фертильність.

Не існує даних про вплив флударабіну на фертильність у людини. У дослідженнях на тваринах показано, що флударабін негативно впливає на репродуктивну систему самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти препарату, такі як підвищена втомлюваність, слабкість, розлади зору, сплутаність свідомості, ажитація та судоми, можуть знижувати здатність керувати автотранспортом або займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

ФЛУДАМЕДА (FLUDAMEDA)