ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Піксуврі® порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій 29 мг, Servier (Франція)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: піксантрон (pixantrone);

1 флакон містить 50 мг піксантрону дималеату, що еквівалентно 29 мг піксантрону;

1 мл відновленого розчину містить піксантрону дималеату еквівалентно 5,8 мг піксантрону;

допомiжнi речовини: натрію хлорид, лактози моногідрат, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма.

Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований пресований порошок темно-синього кольору без пошкоджень його цілісності, оплавлень або видимих чужорідних часток.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби, антрацикліни та споріднені сполуки. Код ATX L01D B11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Діючою речовиною препарату Піксуврі^® є піксантрон, цитотоксичний аза-антрацендіон.

На відміну від інших антрациклінів (доксорубіцину тощо) й антрацендіонів (мітоксантрону), піксантрон є слабким інгібітором топоізомерази II. Окрім того, на відміну від інших антрациклінів або антрацендіонів, піксантрон безпосередньо алкілує ДНК, утворюючи при цьому стійкі ДНК-адукти та перехресні міжланцюгові розриви. Більш того, оскільки піксантрон включає гетероатом азоту в структуру кільця та не містить кетонові групи, він має менший потенціал до утворення реактивних форм кисню, зв'язування заліза й утворення метаболітів етанолу, які можуть призвести до розвитку кардіотоксичності при застосуванні антрациклінів. Унікальна структура піксантрону обумовлює його мінімальну кардіотоксичність порівняно з доксорубіцином або мітоксантроном, що було доведено під час досліджень на тваринах.

Комплексний ретроспективний аналіз фармакокінетичних/фармакодинамічних даних досліджень І фази та схем комбінованої терапії (дослідження І/ІІ фази) продемонстрував, що показники виживаності без прогресування захворювання та розвитку нейтропенії 2 та 3 ступеня були зумовлені застосуванням лікарського засобу Піксуврі^®.

Клінічна ефективність і безпека

Безпека й ефективність препарату Піксуврі^® як монотерапії оцінювались у ході багатоцентрового рандомізованого дослідження із активним контролем при застосуванні пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною злоякісною неходжкінською лімфомою (НХЛ) після проходження щонайменше двох попередніх курсів лікування (PIX301). У цьому дослідженні 140 пацієнтів були рандомізовані (у співвідношенні 1:1) або до групи лікування Піксуврі^®, або до групи порівняння із застосуванням монохіміотерапії, обраної дослідником. Демографічні дані та характеристики захворювання на момент включення в дослідження були добре збалансовані між групами лікування і статистично достовірних відмінностей між ними не відзначалося. У дослідженні середній вік пацієнтів становив 59 років, 61% склали чоловіки, 64% були європеоїдної раси, 76% на момент початку дослідження мали III/IV стадію захворювання за класифікацією Енн-Арбор, 74% на момент включення в дослідження мали міжнародний прогностичний індекс (IPI) ≥ 2 і 60% пройшли ≥ 3 попередніх курсів хіміотерапії. Пацієнти з лімфомою клітин мантії не були включені до базового дослідження. Обов'язковим критерієм для пацієнтів у дослідженні PIX301 була наявність чутливості до попереднього лікування антрациклінами (підтверджена/непідтверджена повна (CR) або часткова (PR) відповідь).

Дані стосовно пацієнтів, які раніше приймали ритуксимаб, є обмеженими (38 пацієнтів у групі лікування препаратом Піксуврі^® та 39 пацієнтів у групі порівняння).

Відповідь пухлини на лікування оцінювала незалежна центральна експертна група, якій не було відомо про призначені пацієнтам препарати, згідно з рекомендаціями міжнародної робочої групи зі стандартизації критеріїв відповіді пацієнтів з НХЛ на терапію. Порівняно з групою порівняння, у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Піксуврі^®, було зареєстровано достовірно більшу кількість випадків повної відповіді та непідтвердженої повної відповіді (CR/CRu), а також більш високий показник об'єктивної відповіді (ORR) (див. табл. 1).

Таблиця 1

Результати відповіді на лікування згідно з даними незалежної експертної групи (ITT-популяція)

Відповідь на лікування	Наприкінці лікування			Наприкінці дослідження
Відповідь на лікування	Піксуврі^® (n = 70)	Препарат порівняння (n = 70)	р-значення	Піксуврі^® (n = 70)	Препарат порівняння (n = 70)	р-значення
CR/CRu	14 (20,0%)	4 (5,7%)	0,021	17 (24,3%)	5 (7,1%)	0,009
CR	8 (11,4%)	0 (0%)		11 (15,7%)	0 (0%)
CRu	6 (8,6%)	4 (5,7%)		6 (8,6%)	5 (7,1%)
ORR (CR, CRu та PR)	26 (37,1%)	10 (14,3%)	0,003	28 (40,0%)	10 (14,3%)	0,001

Для порівняння співвідношення значень у групі лікування препаратом Піксуврі^® та групі порівняння використано точний тест Фішера

Пацієнти, які приймали лікарський засіб Піксуврі^®, продемонстрували покращення показника виживаності без прогресування захворювання (PFS) на 40% порівняно з пацієнтами, які отримували лікування препаратом порівняння, з довшою на 2,7 місяця медіаною показника PFS (відносний ризик (ВР) = 0,60; логарифмічне рангове значення р = 0,005) (див. рис. 1).

Медіана загальної виживаності пацієнтів у групі лікування препаратом Піксуврі^® була на 2,6 місяця довшою порівняно з даними в групі порівняння (ВР = 0,79; логарифмічне рангове значення р = 0,25) (див. рис. 2).

	Піксантрон	Препарат порівняння
Ймовірність виживаності без прогресування захворювання	N=70	N=70
Подія (прогресування захворювання або смерть)	58 (83%)	64 (91%)
Медіана PFS (місяці)	5,3 (2,3, 6,2)	2,6 (1,9, 3,5)
Піксантрон	Лог.ранг значення p = 0,005
Препарати порівняння	ВР = 0,60 (95% ДІ 0,42, 0,86)

Час від початку рандомізації (місяці)

Рис. 1. Показник виживаності без прогресування захворювання на кінець дослідження PIX301

	Піксантрон	Препарат порівняння
Ймовірність загальної виживаності	N=70	N=70
Подія (смерть)	47 (67%)	52 (74%)
Медіана загальної виживаності (95% ДІ)	10,2 (6,4, 15,7)	7,6 (5,4, 9,3)
Піксантрон	Лог.ранг значення p = 0,251
Препарати порівняння	ВР = 0,79 (95% ДІ 0,53, 1,18)

Час від початку рандомізації (місяці)

Рис. 2. Загальна виживаність на кінець дослідження PIX301

За результатами, отриманими в пацієнтів, які попередньо проходили лікування ритуксимабом, встановлено значні переваги терапії лікарським засобом Піксуврі^® порівняно з препаратом порівняння за показниками загальної відповіді на лікування (31,6% при застосуванні Піксуврі^® і 17,9% при застосуванні препарату порівняння) і медіани виживаності без прогресування захворювання (3,3 місяця при застосуванні Піксуврі^® і 2,5 місяця при застосуванні препарату порівняння). Однак переваг Піксуврі^® не було встановлено при його застосуванні як препарату п'ятої лінії хіміотерапії або вище у пацієнтів, рефрактерних до останнього курсу лікування, і дані стосовно цієї групи пацієнтів є дуже обмеженими.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація піксантрону в плазмі крові досягається наприкінці інфузії, а потім зменшується поліекспоненційно. Фармакокінетика лікарського засобу Піксуврі^® не залежала від дози в діапазоні доз 3–105 мг/м²; у ході досліджень при застосуванні препарату як монотерапії або в комбінації з іншими препаратами істотних відмінностей не спостерігалося.

Таблиця 2

Середні концентрації піксантрону при застосуванні як монотерапії

Доза Піксуврі^®, мг/м²	Кількість пацієнтів	AUC (0–24 години), нг/год/мл
33	3	982 ± 115
49	6	1727 ± 474
88	2	3811

За результатами аналізу фармакокінетичних даних у популяції було виявлено, що для зареєстрованої цільової дози 50 мг/м² середня концентрація піксантрону протягом 28-денного курсу лікування становила 6320 нг/год/мл (90% ДІ, 5990–6800 нг/год/мл) для 3 доз протягом 4-тижневого курсу.

Розподіл

Піксуврі^® має великий об'єм розподілу — 25,8 л, і приблизно 50% препарату зв'язуються з білками плазми.

Біотрансформація

Основними продуктами біотрансформації піксантрону є ацетильовані метаболіти. Однак у дослідженнях in vitro перетворення піксантрону в ацетильовані метаболіти за допомогою або NAT1, або NAT2 було дуже обмеженим. Із сечею в людини речовина виводилась переважно у незміненому вигляді та було виявлено дуже невелику кількість ацетильованих метаболітів I та II фаз. Таким чином, метаболізм не є основним шляхом виведення піксантрону. Ацетильовані метаболіти були фармакологічно неактивними і метаболічно стабільними.

Виведення

Піксантрон має помірну або високу швидкість загального кліренсу з плазми крові (72,7 л/год) та низькій рівень екскреції нирками, на яку припадає менш ніж 10% від введеної дози в період 0–24 години. Кінцевий період напіввиведення становить від 14,5 до 44,8 години при середньому значенні 23,3 ± 8,0 (n = 14, CV = 34%) з медіаною 21,2 години. З огляду на низький рівень ниркового кліренсу, виведення препарату з плазми крові є переважно ненирковим. Препарат Піксуврі^® може бути метаболізований у печінці та/або виведений із жовчю. Оскільки процес метаболізму є незначним, екскреція з жовчю незміненого піксантрону може бути основним шляхом виведення. Рівень печінкового кліренсу приблизно відповідає току плазми крові, який проходить через печінку, що передбачає високий рівень печінкової екстракції і, отже, ефективне виведення незміненої діючої речовини. Поглинання печінкою піксантрону, ймовірно, відбувається за допомогою активних транспортерів ОСТ1, а екскреція з жовчю — за участю транспортерів P-gp та BCRP.

У дослідженні in vitro піксантрон продемонстрував слабку здатність інгібувати транспортний механізм P-gp, BCRP та BSEP або взагалі її відсутність.

У дослідженні in vitro піксантрон інгібував транспортування метформіну за участю транспортерів ОСТ1, але in vivo інгібування ОСТ1 у клінічно значимих концентраціях не очікується.

У дослідженні in vitro піксантрон показав слабку здатність інгібувати транспортери поглинання OATP1B1 та OATP1B3.

Лінійність/нелінійність

Лінійний характер фармакокінетичних властивостей піксантрону було підтверджено в широкому діапазоні доз — від 3 до 105 мг/м².

Зв'язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

Під час проведення досліджень спостерігався взаємозв'язок між концентрацією піксантрону в плазмі крові та кількістю нейтрофілів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Піксуврі^® призначають як монотерапію для лікування дорослих пацієнтів із неодноразово рецидивуючою або рефрактерною злоякісною неходжкінською В-клітинною лімфомою. Ефективність піксантрону при застосуванні як препарату п'ятої або більше лінії терапії у хворих, резистентних до попереднього лікування, не встановлена.

Протипоказання.

Гіперчутливість до піксантрону дималеату або будь-якої з допоміжних речовин.
Імунізація живими вірусними вакцинами.
Виражене пригнічення функції кісткового мозку.
Порушення функції печінки тяжкого ступеня.

Особливі заходи безпеки.

Піксуврі^® є цитотоксичним засобом. Слід уникати контакту препарату зі шкірою та очима. Під час застосування препарату та протягом процедур деконтамінації рекомендується користуватися рукавичками, маскою та захисними окулярами.

Флакон з препаратом Піксуврі^® призначений тільки для одноразового використання. Будь-які залишки невикористаного лікарського засобу або витратних матеріалів, у тому числі матеріалів для відновлення (розчинення), розведення та введення, необхідно утилізувати згідно з діючими нормативними вимогами щодо цитотоксичних засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Про взаємодію з іншими лікарськими засобами при застосуванні людині не повідомлялось. Досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю людини проведено не було.

Дослідження інгібуючої здатності in vitro

У ході досліджень in vitrо з найбільш поширеними ізоформами цитохрому P450 у людини (у тому числі CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4) було продемонстровано ймовірне інгібування змішаного типу цитохромів CYP1A2 і CYP2C8, що може мати клінічне значення. Інших клінічно значущих взаємодій з ізоферментами цитохрому CYPP450 виявлено не було.

Теофілін. При застосуванні у комбінації з теофіліном, що має вузький терапевтичний індекс та переважно метаболізується цитохромом CYP1A2, теоретично можливе збільшення концентрації теофіліну, що може призвести до теофілінової токсичності. Рівень теофіліну слід ретельно контролювати протягом декількох тижнів після початку супутньої терапії препаратом Піксуврі^®.

Варфарин частково метаболізується цитохромом CYP1A2, тому теоретично існує ризик, що інгібування метаболізму варфарину внаслідок одночасного застосування з Піксуврі^® може мати вплив на його дію. Слід контролювати показники коагуляції, зокрема міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), протягом декількох днів після початку супутньої терапії лікарським засобом Піксуврі^®.

Амітриптилін, галоперидол, клозапін, ондансетрон і пропранолол метаболізуються за допомогою цитохрому CYP1A2, тому теоретично існує ризик підвищення їх концентрації в крові при одночасному застосуванні з Піксуврі^®.

Хоча не можна з упевненістю стверджувати про ризик інгібування піксантроном цитохрому CYP2C8, його слід призначати з обережністю одночасно з речовинами, які головним чином метаболізуються цитохромом CYP2C8, такими як репаглінід, розиглітазон або паклітаксел, та ретельно контролювати побічні реакції.

На основі даних досліджень in vitrо було виявлено, що піксантрон є субстратом для мембранних білків-переносників Р-gp/BRCP та OCT1, а речовини, які інгібують ці білки, потенційно можуть зменшувати поглинання печінкою піксантрону й ефективність його виведення. Слід ретельно контролювати кількість клітин крові при одночасному застосуванні з препаратами, такими як циклоспорин А чи такролімус, що широко використовуються для контролю проявів хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна», а також з анти-ВІЛ засобами — ритонавіром, саквінавіром або нелфінавіром, які інгібують ці білки-переносники.

Крім того, слід бути обережними при довготривалому одночасному застосуванні піксантрону з індукторами ефлюксних переносників, такими як рифампіцин, карбамазепін і глюкокортикоїди, оскільки екскреція піксантрону може збільшитися, що призведе до зниження системного впливу.

Особливості застосування.

Перед початком лікування препаратом Піксуврі^® необхідно провести ретельну оцінку показників крові, рівня загального білірубіну та креатиніну в сироватці крові, а також функції серця за величиною фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

Мієлосупресія

При застосуванні препарату може розвинутися мієлосупресія тяжкого ступеня. Пацієнти, які застосовували Піксуврі^®, були схильні до виникнення мієлосупресії (нейтропенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії та лімфопенії) переважно у вигляді нейтропенії. При застосуванні рекомендованої дози за рекомендованою схемою лікування нейтропенія зазвичай є тимчасовою, найнижчі показники спостерігаються з 15-го по 22-й дні після введення препарату в 1-й, на 8-й і 15-й дні курсу лікування з відновленням показників на 28-й день.

Необхідно ретельно контролювати показники крові, у тому числі кількість лейкоцитів, еритроцитів, тромбоцитів і абсолютну кількість нейтрофілів. Можуть бути використані рекомбінантні гемопоетичні фактори росту згідно зі встановленими стандартами або рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (ESMO). Слід розглянути можливість корекції дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність

Під час або після лікування препаратом Піксуврі^® можливі зміни функції серця, включаючи зменшення ФВЛШ або виникнення летальної застійної серцевої недостатності.

Серцево-судинне захворювання в активній або неактивній фазі, попередня терапія антрациклінами або антрацендіонами, попередня або одночасна радіотерапія медіастинальної ділянки або одночасне застосування інших кардіотоксичних лікарських засобів можуть підвищувати ризик серцевої токсичності. Кардіотоксичність при застосуванні препарату Піксуврі^® може виникнути незалежно від наявності або відсутності серцевих факторів ризику.

У пацієнтів із серцевим захворюванням або факторами ризику, такими як вихідне значення ФВЛШ < 45%, визначене за допомогою радіонуклідної ангіографії (MUGA), клінічно достовірні серцево-судинні порушення (які відповідають функціональним класам III або IV за шкалою Нью-йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців, аритмія тяжкого ступеня, неконтрольована артеріальна гіпертензія, неконтрольована стенокардія або попереднє застосування доксорубіцину (у кумулятивній або еквівалентній дозах > 450 мг/м²), слід ретельно зважити ризик і користь, перш ніж призначити лікування препаратом Піксуврі^®.

Необхідно проводити моніторинг функції серця до початку застосування препарату Піксуврі^® та періодично в подальшому. Якщо під час лікування виникла кардіотоксичність, необхідно переглянути баланс показника користь/ризик продовження терапії препаратом Піксуврі^®.

Вторинна малігнізація

Розвиток гематологічних малігнізацій, таких як вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або мієлодиспластичний синдром (МДС), є загальновизнаним ризиком, пов'язаним із застосуванням антрациклінів та інших інгібіторів топоізомерази II. Вторинний рак, у тому числі ГМЛ та МДС, може виникнути під час або після лікування препаратом Піксуврі^®.

Інфекція

Під час проведення клінічних досліджень повідомлялося про розвиток інфекцій, у тому числі пневмонії, запалення жирової тканини, бронхіту та сепсису (див. розділ «Побічні реакції»). Інфекції були пов'язані з подальшою госпіталізацією, виникненням септичного шоку та смертю. Пацієнти з нейтропенією більш вразливі до інфекцій, при цьому в ході клінічних досліджень не спостерігалося підвищення частоти виникнення атипових, тяжких для лікування інфекцій, таких як системні грибкові інфекції або інфекції, викликані умовно-патогенними організмами, такими як Pneumocystis jiroveci.

Піксуврі^® не слід призначати пацієнтам з активною інфекцією, інфекцією тяжкого ступеня або пацієнтам, в анамнезі яких є рецидивуючі або хронічні інфекції, або за наявності станів, які в подальшому можуть розвинутися до серйозних інфекцій.

Синдром лізису пухлини

Піксантрон може викликати гіперурикемію внаслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує спричинений лікарським засобом швидкий лізис пухлинних клітин (синдром лізису пухлини), і може призвести до електролітного дисбалансу, який, у свою чергу, може викликати ураження нирок. Після лікування в пацієнтів із високим ризиком виникнення лізису пухлини (підвищений рівень лактатдегідрогенази, великий об'єм пухлини, високий вихідний рівень сечової кислоти або фосфатів у сироватці крові) необхідно провести моніторинг рівня сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну в крові. Гідратація, залуження сечі та профілактика із застосуванням алопуринолу або інших засобів для запобігання гіперурикемії можуть звести до мінімуму можливі ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імунізація

Проведення імунізації може виявитися неефективним під час терапії препаратом Піксуврі^®. Проводити імунізацію живими вірусними вакцинами протипоказано через імуносупресію, що супроводжує терапію лікарським засобом Піксуврі^® (див. розділ «Протипоказання»).

Екстравазація

У разі екстравазації необхідно негайно припинити введення препарату та розпочати його введення в іншу вену. Піксуврі^® не має властивостей викликати гнійні утворення на шкірі, що мінімізує ризик виникнення місцевої реакції внаслідок екстравазації.

Попередження реакцій фоточутливості

З огляду на дані доклінічних досліджень in vitro та in vivo фоточутливість є потенційним ризиком, але у ході клінічних досліджень не повідомлялося про підтверджені випадки реакцій фоточутливості. Як запобіжний захід пацієнти мають бути проінформовані про необхідність дотримуватися рекомендацій щодо захисту від сонця, у тому числі носити одяг, що захищає від сонця, і використовувати сонцезахисний крем. Оскільки більшість реакцій фоточутливості, викликаних лікарськими засобами, спричинені випромінюванням із довжинами хвилі діапазону УФ-А, рекомендується використання сонцезахисного крему, який ефективно поглинає УФ-А промені.

Пацієнти на безсольовій дієті

Цей лікарський засіб містить близько 1000 мг (43 ммоль) натрію в одній дозі після розведення. Це слід брати до уваги при застосуванні препарату пацієнтам, що дотримуються дієти з контролем вмісту натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку та їх партнерам слід уникати вагітності.

Жінки та їх партнери повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та до 6 місяців після його завершення.

Вагітність

Дані щодо застосування піксантрону вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Застосування Піксуврі^® вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції, не рекомендоване.

Годуванню груддю

Невідомо, чи проникає піксантрон або його метаболіти в грудне молоко.

Неможливо виключити ризик для новонароджених/немовлят.

Під час лікування препаратом Піксуврі^® годування груддю слід припинити.

Фертильність

У ході експериментальних досліджень після повторних застосувань лікарського засобу Піксуврі^® в низькій дозі 0,1 мг/кг/добу у тварин була виявлена атрофія яєчок. У людей цей ефект не вивчався. Подібно до інших препаратів загального класу ДНК-ушкоджувальних засобів, Піксуврі^® теоретично може спричиняти порушення фертильності. Поки вплив на фертильність не підтверджено, чоловікам рекомендується використовувати методи контрацепції (переважно бар'єрні) під час лікування і протягом 6 місяців після його завершення. Щоб уникнути ризику довготривалого безпліддя, слід розглянути можливість зберігання сперми в банку сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Невідомо, чи впливає лікарський засіб Піксуврі^® на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Піксуврі^® повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних засобів і у якого є можливість проводити регулярний моніторинг клінічних, гематологічних та біохімічних параметрів під час та після лікування.

Дозування

Рекомендована доза піксантрону становить 50 мг/м² із застосуванням у 1-й, на 8-й і 15 дні кожного 28-денного курсу з можливістю проведення до 6 курсів.

Важливо звернути увагу на те, що у країнах ЄС рекомендована доза препарату виражена у формі основи діючої речовини (піксантрон). Розрахунок індивідуальної дози для пацієнта має базуватися на концентрації відновленого розчину, що містить 5,8 мг/мл піксантрону, та рекомендованої дози 50 мг/м². У деяких дослідженнях та публікаціях рекомендована доза визначена у формі солі (піксантрону дималеат).

Дозу необхідно відкоригувати до початку кожного курсу лікування, враховуючи найменші значення гематологічних показників або максимальну токсичність попереднього курсу терапії. Необхідну дозу Піксуврі^® (мг) слід визначати за площею поверхні тіла пацієнта (ППТ). ППТ потрібно визначати за встановленими стандартами для розрахунку ППТ із урахуванням маси тіла пацієнта, виміряної у 1-й день кожного курсу лікування.

Пацієнтам з ожирінням Піксуврі^® слід призначати з обережністю, оскільки дані щодо розрахунку дози препарату на основі ППТ для цієї групи хворих є дуже обмеженими.

Рекомендації з корекції дозування

Зміну дозування та інтервал часу до наступних уведень препарату необхідно встановлювати з урахуванням клінічної оцінки залежно від ступеня та тривалості мієлосупресії. В наступних курсах попередню дозу зазвичай можна повторити, якщо рівень лейкоцитів і тромбоцитів повернувся до прийнятних показників.

Якщо у 1-й день будь-якого курсу терапії абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить < 1,0 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л, рекомендується відкласти лікування, доки АКН не досягне рівня ≥ 1,0 × 10⁹/л, а тромбоцити — ≥ 75 × 10⁹/л.

У таблицях 3 та 4 представлено рекомендації стосовно корекції дозування на 8-й і 15-й дні кожного 28-денного курсу.

Таблиця 3

Корекція дозування за ознаками гематологічної токсичності на 8-й і 15-й дні кожного курсу

Ступінь токсичності	Кількість тромбоцитів	Абсолютна кількість нейтрофілів	Корекція дози
1–2	НМН* — 50 × 10⁹/л	НМН — 1,0 × 10⁹/л	Жодних змін у дозі або схемі лікування
3	< 50–25 × 10⁹/л	1,0–0,5 × 10⁹/л	Відкласти лікування до відновлення рівня тромбоцитів до ≥ 50 × 10⁹/л і АКН** ≥ 1,0 × 10⁹/л
4	< 25 × 10⁹/л	< 0,5 × 10⁹/л	Відкласти лікування до відновлення рівня тромбоцитів до ≥ 50 × 10⁹/л і АКН** ≥ 1,0 × 10⁹/л. Зменшити дозу на 20%

* НМН — нижня межа діапазону норми;

** АКН — абсолютна кількість нейтрофілів.

Таблиця 4

Корекція лікування за ознаками негематологічної токсичності

Токсичність	Корекція
Будь-яка спричинена препаратом некардіальна токсичність 3 або 4 ступеня, окрім нудоти або блювання	Відкласти лікування до відновлення стану пацієнта до 1 ступеня токсичності. Зменшити дозу на 20%
Будь-яка кардіоваскулярна токсичність 3 або 4 ступеня за класифікацією NYHA* або стійке зниження ФВЛШ**	Відкласти лікування та контролювати стан пацієнта до відновлення показників. Розглянути можливість припинення лікування в разі постійного зниження ФВЛШ** до рівня ≥ 15% від початкового значення

* NYHA — Нью-йоркська кардіологічна асоціація;

** ФВЛШ — фракція викиду лівого шлуночка.

Особливі категорії хворих

Пацієнти літнього віку

Особливих вимог щодо корекції дозування для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) немає.

Порушення функції нирок

Безпека й ефективність застосування препарату Піксуврі^® пацієнтам із порушенням функції нирок не встановлені. Пацієнти з рівнем креатиніну плазми крові, в 1,5 раза вищим за верхню межу норми (ВМН), не включалися до рандомізованого дослідження. Таким чином, Піксуврі^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Піксуврі^® пацієнтам із порушенням функції печінки не встановлені. Піксуврі^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня. Не рекомендується призначати Піксуврі^® пацієнтам із порушенням екскреторної функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з незадовільним загальним станом

На даний час інформація про безпеку й ефективність застосування препарату Піксуврі^® пацієнтам із незадовільним загальним станом (за шкалою оцінки функціонального стану людини, розробленою Східною об'єднаною онкологічною групою (ECOG) > 2) відсутня. Лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Спосіб застосування

Піксуврі^® застосовують тільки внутрішньовенно. Безпека інтратекального застосування препарату не встановлена.

Піксуврі^® призначений для введення шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом мінімум 60 хвилин із використанням інфузійної системи із вбудованим фільтром тільки після відновлення (розчинення) у 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій (9 мг/мл) та подальшого розведення до кінцевого об'єму 250 мл тим самим розчинником.

Відновлення (розчинення) та розведення лікарського засобу

Необхідно відновити (розчинити) в асептичних умовах вміст кожного флакона (29 мг піксантрону) в 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій (9 мг/мл). Ліофілізований порошок повинен повністю розчинитися за допомогою перемішування протягом 60 секунд. У результаті утвориться темно-синій розчин з концентрацією піксантрону 5,8 мг/мл.

Далі в асептичних умовах відбирають об'єм, потрібний для призначеної дози (на основі концентрації 5,8 мг/мл), та переносять у ємність для інфузій об'ємом 250 мл з 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій (9 мг/мл). Кінцева концентрація піксантрону в інфузійному розчині повинна бути менш ніж 580 мкг/мл за розрахунком на основі відібраної кількості відновленого лікарського засобу. Сумісність з іншими розчинниками не визначена. Після перенесення розчину вміст ємності для інфузії ретельно перемішують. Має утворитись прозорий розчин темно-синього кольору.

При введенні розведеного розчину препарату Піксуврі^® слід використовувати мембранні фільтри з поліефірсульфону з розміром пор 0,2 мкм.

Діти.

Безпека й ефективність застосування препарату Піксуврі^® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Про випадки передозування лікарським засобом Піксуврі^® не повідомлялось.

У клінічних дослідженнях підвищених доз препарату застосовувались одноразові дози піксантрону до 158 мг/м², при цьому не спостерігалося ознак дозозалежної токсичності.

У разі передозування рекомендована підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпеку препарату Піксуврі^® оцінювали за участю 407 пацієнтів.

Найчастішою побічною реакцією є пригнічення функції кісткового мозку, зокрема ліній нейтрофілів. Хоча частота виникнення пригнічення функції кісткового мозку тяжкого ступеня з клінічними наслідками є відносно низькою, у пацієнтів, що отримували препарат Піксуврі^®, проводили ретельний та частий моніторинг кількості клітин крові, особливо на наявність нейтропенії. Частота інфекцій тяжкого ступеня була низькою; опортуністичних інфекцій, пов'язаних із порушенням функції імунної системи, не спостерігалося. Хоча частота виникнення кардіотоксичності, що проявляється у вигляді хронічної серцевої недостатності, є меншою порівняно з очікуваною для подібних лікарських засобів, таких як інші антрацикліни, рекомендується контроль ФВЛШ за допомогою радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії для оцінки субклінічних проявів кардіотоксичності. Досвід застосування піксантрону обмежується інформацією про пацієнтів із ФВЛШ ≥ 45%, при цьому у більшості пацієнтів цей показник ≥ 50%. Досвід застосування лікарського засобу Піксуврі^® пацієнтам із більш вираженими кардіальними порушеннями обмежений, його слід брати до уваги лише в контексті клінічного дослідження. Інші побічні реакції, такі як нудота, блювання та діарея, як правило, були легкого ступеня, нечастими, оборотними, контрольованими та очікуваними для пацієнтів, які лікуються цитотоксичними засобами. Вплив на функцію печінки або нирок був мінімальний або зовсім відсутній.

Перелік побічних реакцій

Інформація про побічні реакції, про які повідомлялося під час застосування лікарського засобу Піксуврі^®, отримана в результаті аналізу остаточних даних всіх завершених досліджень. Побічні реакції подано в таблиці 5 за системами органів (термінологія MedDRA) та за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявними даними). У межах кожної з груп, сформованих за частотою, небажані реакції розташовані в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 5

Система органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Інфекція на тлі нейтропенії, інфекція дихальних шляхів, інфекція
Інфекції та інвазії	Нечасто	Бронхіт, кандидоз, запалення жирової тканини, оперізуючий лишай, менінгіт, інфекційне ураження нігтів, грибкова інфекція порожнини рота, герпес порожнини рота, пневмонія, сальмонельозний гастроентерит, септичний шок
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)	Нечасто	Прогресування новоутворень, вторинна малігнізація, у тому числі ГМЛ та МДС
З боку системи крові та лімфатичної системи*	Дуже часто	Нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, анемія, тромбоцитопенія
	Часто	Фебрильна нейтропенія, порушення з боку системи крові
	Нечасто	Недостатність функції кісткового мозку, еозинофілія
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість до лікарського засобу
З боку обміну речовин і метаболізму	Часто	Анорексія, гіпофосфатемія
З боку обміну речовин і метаболізму	Нечасто	Гіперурикемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія
З боку психіки	Нечасто	Тривожність, безсоння, порушення сну
З боку нервової системи	Часто	Порушення смаку, парестезія, головний біль, сонливість
З боку нервової системи	Нечасто	Запаморочення, млявість
З боку органів зору	Часто	Кон'юнктивіт
З боку органів зору	Нечасто	Сухість очей, кератит
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Нечасто	Вертиго
З боку серця*	Часто	Дисфункція лівого шлуночка, кардіальні порушення, застійна серцева недостатність, блокада ніжки пучка Гіса, тахікардія
З боку серця*	Нечасто	Аритмія
З боку судин	Часто	Блідість, знебарвлення вен, артеріальна гіпотензія
З боку судин	Нечасто	Розлади з боку вен
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Диспное, кашель
	Нечасто	Плевральний випіт, пневмоніт, ринорея
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, блювання
	Часто	Стоматит, діарея, запор, біль в абдомінальній ділянці, сухість у роті, диспепсія
	Нечасто	Езофагіт, парестезія порожнини рота, ректальна кровотеча
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Гіпербілірубінемія
З боку шкіри і підшкірної клітковини*	Дуже часто	Знебарвлення шкіри, алопеція
	Часто	Еритема, захворювання нігтів, свербіж
	Нечасто	Нічна пітливість, петехії, макульозний висип, виразка шкіри
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Часто	Біль у кістках
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Нечасто	Артралгія, артрит, біль у спині, м'язова слабкість, біль у грудях при захворюваннях опорно-рухового апарату, кістково-м'язова скутість, біль у шиї, біль у кінцівках
З боку сечовидільної системи	Дуже часто	Хроматурія
	Часто	Протеїнурія, гематурія
	Нечасто	Олігурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Спонтанна ерекція в чоловіків

Загальні розлади та реакції в місці введення	Дуже часто	Астенія
	Часто	Втома, запалення слизової оболонки, пірексія, біль у грудях, набряк
	Нечасто	Озноб, відчуття холоду в місці ін'єкції, місцеві реакції
Результати лабораторних досліджень	Часто	Підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази та креатиніну в крові
Результати лабораторних досліджень	Нечасто	Підвищення рівня білірубіну в сечі, фосфору та сечовини в крові, гамма-глутамілтрансферази, збільшення кількості нейтрофілів, зниження маси тіла

* Побічні реакції, описані нижче.

Опис деяких побічних реакцій

Гематологічна токсичність і ускладнення нейтропенії

Найбільш частими токсичними проявами були гематологічні, але в цілому вони легко контролювалися за допомогою імуностимуляторів і за необхідності трансфузією. У рандомізованому дослідженні у пацієнтів, які отримували препарат Піксуврі^®, частіше виникала нейтропенія 3-го і 4-го ступеня, проте в більшості випадків вона була неускладненою, некумулятивною, а частота розвитку пов'язаної з нею фебрильної нейтропенії або інфекцій була низькою. Важливо відзначити, що необхідності в регулярній підтримці фактора росту не було і трансфузії еритроцитів і тромбоцитів проводилися нечасто (див. розділ «Особливості застосування»).

Кардіотоксичність

Під час проведення дослідження PIX301 зниження фракції викиду спостерігалося у 13 пацієнтів (19,1%) у групі лікування препаратом Піксуврі^®. В 11 з них ці епізоди були 1-го і 2-го ступеня тяжкості, а у 2 пацієнтів — 3-го ступеня; ці явища мали тимчасовий характер та не залежали від дози препарату. Випадки серцевої недостатності (згідно з термінологією MedDRA — серцева недостатність та застійна серцева недостатність) виникли у 6 пацієнтів (8,8%), які приймали Піксуврі^® (у 2 пацієнтів зареєстровано 1-ий і 2-ий ступені тяжкості, у 1 — 3-ій ступінь і у 3 — 5-ий ступінь). У 3 пацієнтів (4,4%) при застосуванні лікарського засобу Піксуврі^® спостерігалися тахікардія, аритмія, синусова тахікардія або брадикардія.

Рекомендовано проводити оцінку функції серця на початку лікування методом радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії, особливо пацієнтам із факторами підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Пацієнтам із такими факторами ризику, як попереднє застосування високих кумулятивних доз антрацикліну, або в разі наявності тяжкого серцевого захворювання в анамнезі слід проводити повторні вимірювання ФВЛШ шляхом радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші поширені токсичні реакції

Знебарвлення шкіри і хроматурія є відомими небажаними ефектами застосування препарату Піксуврі^®, що спричинені кольором діючої речовини (синій). Знебарвлення шкіри зазвичай зникає в період від кількох днів до кількох тижнів після виведення лікарського засобу з організму.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції на лікарський засіб, зареєстровані в післяреєстраційний період, є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Термін придатності.

Невідкупорений флакон 5 років.

Відновлений (розчинений) та розведений розчин

Хімічна та фізична стабільність розчину зберігаються протягом 24 годин при його зберіганні у стандартних поліетиленових пакетах для інфузій при кімнатній температурі (15–25 °С) та впливі денного світла.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо препарат не застосовувати негайно, відповідальність за тривалість й умови зберігання готового до застосування розчину несе медичний персонал, відповідальний за його введення, і цей період не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 ºС, якщо тільки відновлення (розчинення) та розведення не здійснювалися в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 ^○С.

Зберігати флакон у зовнішній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 1 флакону, виготовленому зі скла типу І, закупореному сірою бутилкаучуковою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком «Flip-Off^®» із пластиковою кришкою червоного кольору, який містить 50 мг піксантрону дималеату, що еквівалентно 29 мг піксантрону, в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявник.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Місцезнаходження заявника.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Представник заявника в Україні.

ТОВ «Серв'є Україна».

Місцезнаходження представника заявника.

Вул. Бульварно-Кудрявська, б. 24, м. Київ, 01054, Україна,

тел.: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.

Аналоги ПІКСУВРІ® (PIXUVRI®)

Аналоги ПІКСУВРІ^® (PIXUVRI^®)