Фармакодинаміка.

Механізм дії, завдяки якому біматопрост знижує внутрішньоочний тиск у людини, полягає у підвищенні відтоку внутрішньоочної рідини через трабекулярну сітку і посиленні відтоку від увеосклеральних відділів ока. Зниження внутрішньоочного тиску починається приблизно через 4 години після першого застосування. Максимальний ефект досягається протягом приблизно 8-12 годин. Тривалість ефекту становить щонайменше 24 години.

Біматопрост є сильнодіючим засобом, що знижує внутрішньоочний тиск, належить до групи синтетичного простаміду, за хімічною структурою — до простагландину F_2α (PGF_2α), не впливає ні на один з відомих типів рецепторів простагландину. Біматопрост вибірково імітує дію нещодавно винайдених біологічно синтезованих речовин під назвою простаміди. Однак рецептор простаміду ще не був визначений за структурою.

Клінічна ефективність та безпека

Протягом 12-місячної монотерапії дорослих пацієнтів очними краплями біматопросту з дозуванням 0,3 мг/мл порівняно з тимололом, середня зміна внутрішньоочного тиску (ВОТ) порівняно з базовим рівнем, виміряним вранці о 8 годині, знаходилась у межах від -7,9 до -8,8 мм рт.ст. Під час кожного відвідування лікаря середні добові значення ВОТ, які вимірювалися протягом 12-місячного періоду, відрізнялися не більше ніж на 1,3 мм рт.ст. протягом дня і ніколи не перевищували 18,0 мм рт.ст.

У 6-місячному клінічному дослідженні з біматопростом 0,3 мг/мл порівняно з латанопростом статистично значуще зниження середнього ВОТ (з -7, 6 до -8, 2 мм рт.ст. для біматопросту порівняно з -6,0 до -7, 2 мм рт.ст. для латанопросту) спостерігалося у всіх відвідуваннях протягом усього дослідження. Гіперемія кон’юнктиви, ріст вій і свербіж очей були статистично значуще вищими при застосуванні біматопросту, ніж при застосуванні латанопросту, однак частота припинення лікування через небажані явища була низькою без статистично значущої різниці.

Порівняно з лікуванням тільки бета-блокатором, додаткова терапія бета-блокатором і біматопростом 0,3 мг/мл зменшила середній ранковий (08:00) внутрішньоочний тиск від -6,5 до -8,1 мм рт. ст.

Є обмежений досвід застосування у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою з псевдоексфоліативною та пігментною глаукомою, а також хронічною глаукомою із закритим кутом при відкритій іридотомії.

У клінічних дослідженнях не спостерігалося клінічно значущого впливу на частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність біматопросту у дітей віком від 0 до 18 років не встановлена.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Під час досліджень in vitro біматопрост добре проникав у райдужну оболонку ока і склеру людини. При інстиляції в око у дорослих системна дія біматопросту дуже низька. Системної кумуляції не відзначено. При інстиляції розчину біматопросту 0,3 мг/мл по 1 краплі в обидва ока один раз на добу протягом 2 тижнів максимальна концентрація (С_m_ах) біматопросту у плазмі крові досягалася протягом 10 хвилин після застосування і знижувалася до найнижчого рівня визначення (0,025 нг/мл) протягом 1,5 години після застосування. Середні значення C_max і площі під кривою «концентрація-час» (AUC_{0–24 год}) біматопросту були близькі на 7-й і 14-й день застосування та становили 0,08 нг/мл і 0,09 нг*год/мл відповідно, вказуючи на те, що рівноважна концентрація біматопросту досягалася протягом першого тижня місцевого застосування.

Розподіл

Біматопрост помірно розподіляється у тканинах організму, і об’єм системного розподілу при досягненні рівноважної концентрації препарату становив 0,67 л/кг. Біматопрост знаходиться переважно у плазмі крові. Зв’язок біматопросту з білками плазми крові становить приблизно 88%.

Біотрансформація

Біматопрост є основною циркулюючою речовиною в крові після того, як він потрапляє в системний кровообіг після інстиляції. Потім біматопрост піддається окисненню, N-діетилюванню і глюкуронуванню з утворенням різних метаболітів.

Елімінація

Біматопрост виводиться переважно нирками. Близько 67% препарату, введеного внутрішньовенно здоровим добровольцям, виводилося із сечею, а 25% — через травний тракт. Період напіввиведення біматопросту (Т_1/2), визначений після його внутрішньовенного введення, становив приблизно 45 хвилин, а загальний кліренс — 1,5 л/год/кг.

Показники у пацієнтів літнього віку

При інстиляції розчину біматопросту 0,3 мг/мл у вигляді очних крапель два рази на добу середнє значення площі концентрації під кривою «концентрація-час» (AUC_0–24 _год) у пацієнтів літнього віку (у віці 65 років та старше) становить 0,0634 нг*год/мл біматопросту та є значно більшим, ніж у молодих здорових дорослих осіб — 0,0218 нг*год/мл. Однак ці дані не є клінічно вагомими через те, що системний вплив як на пацієнтів літнього віку, так і на молодих осіб залишався дуже малим після інстиляції в очі. Кумуляції біматопросту в крові не спостерігалося з часом, а профіль безпеки лікарського препарату був майже однаковим для пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів.

Доклінічні дані з безпеки

Ефекти в доклінічних дослідженнях спостерігалися лише при застосуванні доз, які значно перевищували рекомендовану дозу для людини, що вказує на незначну значущість для клінічного використання.

При очних інстиляціях мавпам біматопросту в концентрації ≥0,3 мг/мл щодня протягом 1 року спостерігали гіперпігментацію райдужної оболонки та оборотні дозозалежні периокулярні ефекти, що характеризуються помітною верхньою та/або нижньою борозною та розширенням очної щілини. Гіперпігментація, очевидно, спричинена підвищенням стимуляції вмісту меланіну в меланоцитах, а не через збільшення кількості меланоцитів. Жодних функціональних або мікроскопічних змін, пов’язаних із периокулярними ефектами, не спостерігалося, а механізм дії периокулярних змін невідомий.

У дослідженнях in vitro та in vivo біматопрост не був мутагенним або канцерогенним.

Біматопрост не знижував фертильність щурів у дозах до 0,6 мг/кг/добу (що перевищує рекомендовану дозу для людини щонайменше в 103 рази). В експериментальних дослідженнях на щурах та мишах не спостерігалося ембріотоксичної або тератогенної дії, негативного впливу на розвиток потомства внаслідок впливу доз, які принаймні у 860 разів або 1700 разів перевищували дозу, еквівалентну для людей. Ці дози призвели до системної дії, яка, щонайменше у 33 та 97 разів відповідно перевищували рекомендовану дозу для людини. У пери/постнатальних дослідженнях на щурах материнська токсичність призводила до скорочення терміну вагітності, внутрішньоутробної загибелі плода та зниження маси тіла дитинчат при дозі ≥0,3 мг/кг/добу (що принаймі в 41 раз перевищує рекомендовану дозу для людини). Нейроповедінкові функції потомства не були порушені.