армодафініл ― це енантіомер рацемічного модафінілу. Два енантіомери модафінілу мають різну фармакокінетику. У дорослих людей період напівжиття армодафінілу, (R)-енантіомера приблизно у 3 рази довший за період напівжиття (S)-енантіомера. Значення цієї фармакокінетичної різниці між двома засобами для тривалості клінічної дії залишається невідомим. Іn vitro або in vivo не виявлено жодних ознак взаємного перетворення (R)- і (S)-енантіомерів модафінілу.
Таким чином, армодафініл і модафініл не є біоеквівалентними, а отже, не є взаємозамінними (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Тяжкий висип, включаючи синдром Стівенса — Джонсона. Про тяжкий висип, що потребував госпіталізації і припинення лікування, повідомлялося у дорослих у зв’язку із прийомом Нувіджилу (армодафінілу) і модафінілу ― рацемічної суміші (S)- і (R)-енантіомерів.
Не вивчали застосування Нувіджилу у педіатричних пацієнтів за будь-яких показань, і засіб не затверджений для застосування у дітей за будь-яких показань.
У клінічних дослідженнях модафінілу частота висипу, що призводив до припинення лікування, становила близько 0,8% (13 пацієнтів на 1585) у дітей (віком <17 років); цей висип включав 1 випадок можливого синдрому Стівенса — Джонсона і 1 випадок ймовірної мультиорганної реакції гіперчутливості.
Кілька випадків були асоційовані із лихоманкою та іншими порушеннями (наприклад з блюванням, лейкопенією).
Середній час до появи висипу, що призводив до припинення лікування, становив 13 діб. Серед 380 пацієнтів-дітей, які отримували плацебо, таких випадків не виявлено. У клінічних дослідженнях модафінілу у дорослих випадків тяжкого висипу також не виявлено (0 на 4264 пацієнти). За даними всесвітнього постмаркетингового досвіду, у дорослих і дітей виявлено рідкісні випадки тяжкого висипу або висипу, що загрожував життю, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і висип на шкірі з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Протягом періоду постмаркетингового застосування армодафінілу у дорослих і однієї дитини відзначалися випадки синдрому Стівенса — Джонсона та іншого тяжкого висипу, як і при застосуванні модафінілу, включаючи пухирі на шкірі та в ротовій порожнині. Протягом періоду постмаркетингового застосування армодафінілу виявлено один випадок синдрому Стівенса — Джонсона у дитини. Повідомляли про один летальний випадок в результаті виникнення DRESS, що відмічений у тісному часовому зв’язку (2 тиж) з початком лікування армодафінілом.
Фактори — предиктори ризику настання або ступеня тяжкості висипу, пов’язаного із застосуванням армодафінілу або модафінілу, невідомі. Майже всі випадки тяжкого висипу, асоційовані з цими засобами, відмічали протягом 1–5 тиж після початку лікування. Проте після тривалого лікування (наприклад 3 міс) також були повідомлення про окремі випадки. Таким чином, за тривалістю лікування не можна передбачити потенційний ризик, про який свідчить перша поява висипу.
Хоча при прийомі Нувіджилу також можливий доброякісний висип, не можна передбачити, який висип виявиться тяжким. Відповідно, прийом Нувіджилу слід припинити при перших ознаках висипу, окрім випадків, коли висип не пов’язаний із застосуванням лікарського засобу. Припинення лікування може не попередити переростання висипу в таке, що загрожує життю або викликає постійну інвалідизацію чи спотворення зовнішності пацієнта.
Ангіоневротичний набряк і анафілактоїдні реакції. При застосуванні Нувіджилу відмічалися ангіоневротичний набряк і гіперчутливість (із висипом, дисфагією і бронхоспазмом). Пацієнтам слід рекомендувати припинити лікування і негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки або симптоми, що свідчать про ангіоневротичний набряк або анафілаксію (такі як набряк обличчя, очей, губ, язика або гортані; труднощі при ковтанні або диханні; захриплість).
Мультиорганні реакції гіперчутливості. Відмічалися мультиорганні реакції гіперчутливості, що включали щонайменше один летальний випадок при постмаркетинговому спостереженні, після початку застосування модафінілу (медіанний час до виявлення — 13 діб; діапазон 4–33). Подібним чином протягом періоду постмаркетингового застосування армодафінілу повідомляли про один летальний випадок в результаті виникнення DRESS. Не можна виключити аналогічний ризик мультиорганних реакцій гіперчутливості щодо армодафінілу.
Хоча кількість повідомлень була обмежена, можна стверджувати, що мультиорганні реакції гіперчутливості можуть потребувати госпіталізації або загрожувати життю. Фактори — предиктори ризику виникнення або ступеня тяжкості мультиорганних реакцій гіперчутливості невідомі. Ознаки і симптоми цього розладу були різні, проте у пацієнтів зазвичай, хоча не виключно, виявляли лихоманку і висип, асоційовані із ураженням інших систем органів. Інші асоційовані прояви включали міокардит, гепатит, відхилення у функціональних тестах печінки, гематологічні відхилення (наприклад еозинофілію, лейкопенію, тромбоцитопенію), свербіж і астенію. Оскільки мультиорганна гіперчутливість має різні прояви, можливі інші, не описані тут симптоми ураження інших систем органів.
При підозрі на мультиорганні реакції гіперчутливості застосування Нувіджилу слід припинити. Хоча відсутні повідомлення про випадки перехресної алергії з іншими лікарськими засобами, які викликають цей синдром, досвід його виникнення при прийомі лікарських засобів, асоційованих із мультиорганною реакцією гіперчутливості, вказує на таку можливість.
Постійна сонливість. Пацієнтам із аномальною сонливістю, які приймають Нувіджил, слід повідомляти, що їхній рівень бадьорості може не повернутися до норми. Пацієнтам із надмірною сонливістю, включаючи тих, хто приймає Нувіджил, слід часто оцінювати ступінь їхньої сонливості і, якщо доцільно, рекомендувати утримуватися від керування транспортними засобами або іншої потенційно небезпечної діяльності. Лікарі, що мають право призначати відповідні лікарські засоби, також повинні усвідомлювати, що пацієнти можуть не визнавати свою надмірну сонливість до прямого питання про сонливість під час певних видів діяльності.
Симптоми з боку психіки. У передреєстраційних контрольованих дослідженнях застосування Нувіджилу при нарколепсії, СОАГС і ХПСПР тривожність, ажитація, нервозність і роздратованість були причинами припинення лікування частіше у пацієнтів, які застосовували Нувіджил, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо (Нувіджил ― 1,2% і плацебо ― 0,3%). Депресія також була частішою причиною припинення лікування у пацієнтів, які застосовували Нувіджил, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо (Нувіджил ― 0,6% і плацебо ― 0,2%). У клінічних дослідженнях відмічалися випадки суїцидальних думок.
Слід дотримуватися обережності при призначенні Нувіджилу пацієнтам з психозами, депресією або манією в анамнезі. Якщо при застосуванні Нувіджилу з’являться симптоми з боку психіки, слід розглянути доцільність припинення застосування Нувіджилу.
Побічні реакції з боку психіки відмічалися у пацієнтів, які отримували модафініл. Модафініл і армодафініл (Нувіджил) дуже споріднені сполуки. Відповідно, частота і тип симптомів з боку психіки, асоційованих із Нувіджилом, очікуються аналогічними частоті і типу цих подій, асоційованих із модафінілом. Постмаркетингові побічні реакції, асоційовані з прийомом модафінілу, включали манію, маревні ідеї, галюцинації, суїцидальне мислення й агресію, що в деяких випадках призводили до госпіталізації. Постмаркетингові побічні реакції, асоційовані з прийомом армодафінілу, включали суїцидальне мислення, агресію і випадки манії, що інколи призводили до госпіталізації. Багато з таких пацієнтів, проте не всі, мали психічні розлади в анамнезі. У одного здорового добровольця чоловічої статі розвинулися ідеї відносин, параноїдальні маревні уявлення і слухові галюцинації після багаторазових добових доз 600 мг модафінілу, асоційованих із депривацією сну. Через 36 год після припинення прийому препарату ознаки психозу зникли.
Серцево-судинна система. Не досліджували достатньою мірою застосування Нувіджилу у пацієнтів із недавнім інфарктом міокарда в анамнезі або нестабільною стенокардією, отже, таких пацієнтів слід лікувати з обережністю.
У клінічних дослідженнях модафінілу відмічалися серцево-судинні побічні реакції, що включали біль у грудях, пальпітацію, диспное і транзиторні ішемічні зміни зубця Т на ЕКГ, які у 3 суб’єктів були асоційовані із пролапсом мітрального клапана або гіпертрофією лівого шлуночка. Таблетки Нувіджил не рекомендується застосовувати у пацієнтів із гіпертрофією лівого шлуночка в анамнезі або пацієнтам із пролапсом мітрального клапана, у яких відмічався синдром пролапсу мітрального клапана при попередньому прийомі стимуляторів ЦНС. Про пролапс мітрального клапана свідчать такі результати (включно із іншими), як ішемічні зміни на ЕКГ, біль у грудях або аритмія. При нових епізодах будь-якого із цих симптомів слід розглянути можливість кардіологічної оцінки.
Моніторинг АТ у короткострокових (≤3 міс) передреєстраційних контрольованих дослідженнях застосування препарату при СОАГС, ХПСПР і нарколепсії показав незначне підвищення середнього систолічного і діастолічного АТ у пацієнтів, які застосовували Нувіджил, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (1,2–4,3 мм рт. ст. у різних експериментальних групах). Також незначно більша частка пацієнтів, які застосовували Нувіджил, потребувала призначення антигіпертензивних засобів або підвищення дози антигіпертензивних засобів (2,9%) порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо (1,8%). У передреєстраційних контрольованих дослідженнях виявлено незначне, проте стабільне середнє підвищення частоти пульсу порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо. Це підвищення коливалось в діапазоні 0,9–3,5 уд./хв. Для пацієнтів, що отримують Нувіджил, може бути доцільним моніторинг ЧСС і АТ. Слід дотримуватися обережності при призначенні Нувіджилу пацієнтам із відомою серцево-судинною хворобою.
Пацієнти (жінки), що застосовують контрацепцію. Перед початком застосування Нувіджилу сексуально активні жінки репродуктивного віку повинні застосовувати засоби контрацепції.
Ефективність стероїдних контрацептивів може бути знижена на фоні прийому Нувіджилу і протягом 1 міс після припинення лікування (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). При одночасному лікуванні Нувіджилом і протягом 1 міс після припинення застосування Нувіджилу пацієнткам, що приймають стероїдні контрацептиви (наприклад етинілестрадіол), рекомендуються альтернативні або додаткові засоби контрацепції.
Затримка росту плода в період вагітності та дітей грудного віку. Повідомлялося про затримку внутрішньоутробного розвитку та затримку розвитку дітей грудного віку при застосуванні армодафінілу і модафінілу. Однак причинно-наслідковий зв’язок між армодафінілом і затримкою внутрішньоутробного розвитку не встановлений. Діти можуть піддаватися впливу армодафінілу або модафінілу в період вагітності або при годуванні грудьми.
Генотоксичність. Армодафініл викликав негативний результат тесту на зворотні мутації бактерій in vitro та тесту на хромосомні аберації in vitro лімфоцитів людини. Модафініл показав негативний результат серії тестів in vitro (наприклад тест на зворотні мутації бактерій, тест на TK (тимідинкіназу) мишачої лімфоми, тест на хромосомні аберації лімфоцитів людини, тест на трансформацію мишачих ембріональних клітин BALB/3T3) та in vivo (мікронуклеарний тест клітин кісткового мозку мишей). Ці дослідження свідчать, що армодафініл має низький генотоксичний потенціал.
Потенціал зловживання і залежності. Хоча потенціал зловживання армодафінілом спеціально не вивчали, ймовірно, що він аналогічний такому для модафінілу.
У людини модафініл може викликати психоактивні та ейфоричні ефекти, зміни настрою, сприйняття, мислення і відчуттів, типові для інших стимуляторів ЦНС. Модафініл має укріплюючі властивості, про що свідчить його самозастосування мавпами, яких попередньо навчили самостійно застосовувати кокаїн. У деяких дослідженнях модафініл також частково вважали подібною до стимулятора речовиною. Лікарі мають уважно спостерігати за пацієнтами, особливо тими, хто має в анамнезі зловживання лікарськими засобами та/або стимуляторами (наприклад метилфенідатом, амфетаміном або кокаїном). За пацієнтами слід спостерігати щодо появи ознак неправильного застосування або зловживання (наприклад підвищення дози або поведінка пошуку засобу).
Потенціал зловживання модафінілом (200; 400 і 800 мг) оцінювали відносно метилфенідату (45 і 90 мг) у дослідженні в стаціонарних умовах за участю осіб, що мали досвід зловживання лікарськими засобами. Результати цього клінічного дослідження показали, що модафініл може викликати психоактивні й ейфоричні ефекти, як і інші відомі стимулятори ЦНС (метилфенідат).
Вплив на результати лабораторних тестів. У дослідженнях контролювали параметри клінічної хімії, гематології й аналізу сечі. Середні рівні гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і ЛФ у плазмі крові підвищувалися після застосування Нувіджилу, на відміну від плацебо. У декількох суб’єктів рівні ГГТ і ЛФ перевищили межі норми. Не виявлено різниці у рівнях АлАТ, АсАТ, загального білка, альбуміну або загального білірубіну, хоча були рідкісні випадки окремого підвищення рівня АсАТ та/або АлАТ. Після 35 діб лікування відмітили 1 випадок легкої панцитопенії, яка зникла після припинення прийому препарату. У клінічних дослідженнях виявлено слабке середнє зниження від вихідного рівня показника сечової кислоти у сироватці крові порівняно з таким при прийомі плацебо. Клінічне значення цих даних невідоме.
Допоміжні речовини. Даний лікарський засіб містить лактозу. Таблетки Нувіджил у дозуванні 50; 150 і 250 мг містять відповідно 35,9; 107,7 і 179,5 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із непереносимістю галактози, дефіцитом лактази чи порушенням всмоктування глюкози-галактози необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Порушення функції печінки. Дозу Нувіджилу необхідно знижувати для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки з або без цирозу (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Існує недостатньо даних про застосування різних доз Нувіджилу (армодафінілу) відповідно до ступеня ураження печінки.
Порушення функції нирок. Недостатньо даних для визначення безпеки й ефективності застосування Нувіджилу (армодафінілу) у пацієнтів зі слабкими, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування у пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку виведення армодафінілу та його метаболітів може бути зниженим. Отже, слід розглянути застосування нижчих доз і проводити ретельний моніторинг цієї групи пацієнтів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Адекватні й добре контрольовані дослідження застосування Нувіджилу у вагітних відсутні, тому засіб протипоказаний у період вагітності. Повідомлялося про затримку внутрішньоутробного розвитку та спонтанні аборти при застосуванні армодафінілу і модафінілу у людини. Частота виникнення спонтанних абортів не перевищує очікуваного рівня у загальній популяції. Причинно-наслідковий зв’язок між армодафінілом і затримкою внутрішньоутробного розвитку не встановлений. Невідомо, чи випадки, відмічені для армодафінілу, пов’язані з його прийомом.
Пацієнток слід попереджати про можливе підвищення ризику настання вагітності при одночасному застосуванні стероїдних контрацептивів і Нувіджилу, а також протягом 1 міс після закінчення лікування (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Годування грудьми. Невідомо, чи проникають армодафініл або його метаболіти у грудне молоко. Годування грудьми не рекомендується під час прийому Нувіджилу.
Діти. Недостатньо даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у дітей. У пацієнтів-дітей, які отримували модафініл, відмічали тяжкий висип. Армодафініл не затверджений для застосування у дітей за будь-якими показаннями.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Хоча Нувіджил не викликає функціональних розладів, будь-які лікарські засоби, що впливають на ЦНС, можуть змінювати навички критичного судження, мислення або моторики. Пацієнтів слід попереджати про необхідність утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами до набуття впевненості, що лікування Нувіджилом не чинитиме шкідливого впливу на їхню здатність до такої діяльності.