Фармакодинаміка.

Адеметіонін (S-аденозил L-метіонін) — це природна молекула, поширена практично в усіх тканинах і рідинах організму. Адеметіонін синтезується ендогенно з адензинтрифосфату (АТФ) і метіоніну під дією метіонінаденозилтрансферази. Адеметіонін відіграє фундаментально важливу роль у ряді біохімічних реакцій, які включають 3 основні типи реакцій: трансметилювання, транссульфурування і амінопропілювання (синтез поліамінів) у різних тканинах організму. Він виступає донором метильної групи або модулятора ферментної активності, беручи участь у синтезі, активації та/або метаболізмі таких сполук, як гормони, нейротрансмітери, нуклеїнові кислоти, білки, фосфоліпіди. Адеметіонін відіграє важливу метаболічну роль у синтезі поліамінів. Він метаболізується до декарбоксильованого адеметіоніну, і амінопропільна група переходить до путресцину. Далі утворюються поліаміни спермідин і спермін. У ході цього процесу утворюється метилтіоаденозин, який потім знову перетворюється на метіонін. Вивільнення метильної групи з молекули є стартовою точкою шляху транссульфурування, що дає початок усім ендогенним сполукам сірки. Після передачі метильної групи різним акцепторам адеметіонін перетворюється на S-аденозилгомоцистеїн, який швидко гідролізується до аденозину і гомоцистеїну. Гомоцистеїн швидко гідролізується до цистеїну, який чинить свою відновлювальну дію або самостійно, або як активна частина глутатіону, основного клітинного антиоксиданту.

Було показано, що окислювальний стрес відіграє основну патогенну роль у численних хворобливих станах, від гепатотоксичного впливу алкоголю (та інших ксенобіотиків) до канцерогенної дії багатьох сполук. Основним природним захистом від окислювального стресу є відновлений глутатіон, який захоплює надлишок вільних радикалів. Глутатіон — це трипептид, швидкість синтезу якого обмежує амінокислота цистеїн, а адеметіонін відіграє фундаментальну роль в утворенні цистеїну. Іншою основною клітинною активністю адеметіоніну є його участь у реакціях трансметилювання та — як попередника сірковмісних сполук — у реакціях шляху транссульфурування. Обидва шляхи істотно важливі для печінки, і було показано, що при печінкових хворобах відбувається їх порушення. Реакції трансметилювання і транссульфурування дуже важливі для структури і функцій мембран. Здатність адеметіоніну захищати від уражень печінки, спричинених різноманітними гепатотоксичними речовинами, була продемонстрована на різних моделях. Адеметіонін захищав гепатоцити від індукованого галактозаміном ураження і токсичної дії препаратів, що призводять до вичерпання глутатіону, в умовах in vitro. In vivo він захищав тварин від ураження печінки і подальшої загибелі після застосування великих доз ацетамінофену, чотирихлористого вуглецю, комбінації чотирихлористого вуглецю з етанолом і тіоацетамідом. У експериментальних тварин, яким застосовували гостре або хронічне введення етанолу, адеметіонін підвищував вміст у печінці метильного донора і активність Na⁺/K⁺-AТФази у мембранах гепатоцитів, протидіяв підвищенню активності печінкових ферментів, підтримував рівні глутатіону та запобігав утворенню ацетальдегіду і відкладанню жиру у печінці. Парентеральне застосування адеметіоніну (2 г/добу протягом 15 діб) забезпечувало значуще підвищення концентрації глутатіону в еритроцитах пацієнтів із хронічним алкоголізмом, які страждали на цироз, та значуще зниження рівнів цистеїну у хворих на алкоголізм як без цирозу печінки, так і з цирозом.

В основі антихолестатичної дії адеметіоніну, вочевидь, лежать декілька об'єднаних механізмів, найважливішими з яких є відновлення нормальної проникності мембрани гепатоцитів та активності Na⁺, K⁺-ATФази шляхом обернення процесу відновлення у реакціях фосфоліпідного метилювання, спричиненого гепатотоксичними речовинами. Крім цього, адеметіонін може чинити свою дію шляхом сприяння реакціям транссульфурування, як наслідок, покращуючи детоксифікуючу здатність цієї метаболічної системи. У моделях холестазу у тварин адеметіонін відновлював плин жовчі та сприяв регресії патологічних змін у печінці, спричинених різними речовинами (етинілестрадіолом, циклоспорином А, лейкотрієном D4 тощо), перев'язкою жовчної протоки або загальним парентеральним харчуванням. У клінічних дослідженнях пероральне або парентеральне застосування адеметіоніну зменшувало свербіж та покращувало біохімічні показники холестазу, такі як рівні білірубіну, лужної фосфатази та γ-глутамілтрансферази у сироватці крові. Дані про здатність адеметіоніну протидіяти холестатичній активності етинілестрадіолу та запобігати індукованим естрогеном змінам ліпідного складу жовчі у щурів були також підтверджені у людини. Адеметіонін запобігав змінам ліпідного складу жовчі, спричиненим застосуванням етинілестрадіолу, не впливаючи на кінетику етинілестрадіолу у пацієнтів з холецистектомією. Пероральне застосування адеметіоніну запобігало секреції літогенної жовчі у жінок, які приймали пероральні контрацептиви. Адеметіонін захищав жінок з попереднім внутрішньопечінковим холестазом вагітних (ВПХВ) від токсичного впливу етинілестрадіолу на печінку і нормалізував індекс насиченості жовчі холестерином у осіб, у яких спостерігалася секреція літогенної жовчі.

Встановлена ефективність адеметіоніну у лікуванні холестазу, пов'язаного із хворобами печінки, вагітністю та застосуванням естрогеновмісних пероральних контрацептивів. Парентеральне або пероральне застосування адеметіоніну протягом 2 тижнів полегшувало симптоми свербежу та покращувало патологічні показники функції печінки. Встановлено, що довготривале застосування адеметіоніну може покращити виживаність або відстрочити трансплантацію печінки у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки, особливо у осіб із хворобою печінки на більш ранніх стадіях. Повідомлялось, що застосування адеметіоніну відновлювало рівні глутатіону у пацієнтів з алкогольними хворобами печінки.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При внутрішньом'язовому застосуванні біодоступність адеметіоніну становить 93%. Абсорбція повністю завершується через 1–2 години після введення.

Розподіл

Уявний об'єм розподілу після застосування доз 100 та 500 мг становить відповідно 0,41 та 0,44 мл/кг.

Після внутрішньовенного введення адеметіонін проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр, що призводить до зростання його рівня у спинномозковій рідині (СМР). Найбільше підвищення концентрації адеметіоніну (67%) у СМР спостерігалося через 2 години після застосування, але навіть через 24 години його рівень був підвищений на 19%.

Зв'язування адеметіоніну з білками плазми крові становить 5% або менше.

Біотрансформація

Адеметіонін швидко метаболізується у печінці 3 основними метаболічними шляхами: трансметилювання, транссульфурування та амінопропілювання.

Виведення

Після внутрішньовенного застосування адеметіоніну здоровим добровольцям виведення препарату із плазми крові відбувалося переважно протягом 4 годин після введення і мало явний характер кінетики першого порядку. Після застосування доз 100 і 500 мг термінальний період напіввиведення становить 81 і 101 хвилину, а загальний кліренс з організму — 3,7 і 3,1 мл/хв/кг відповідно. Виведення із сечею становило 34% і 40% введеної дози.

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика адеметіоніну у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки не відрізняється від такої у здорових добровольців.

У невеликому клінічному дослідженні після перорального застосування 400 мг адеметіоніну максимальна концентрація у плазмі крові жінок досягалася швидше і була майже вдвічі вищою, ніж у чоловіків. Вважається, що така різниця могла бути зумовлена швидшим спорожненням шлунка у жінок. Значимість цих даних для парентерального застосування невідома.

ГЕПСАМ (GEPSAM)