Як відомо, деякі засоби можуть впливати на кліренс репаглініду. Можливість такої взаємодії має враховувати лікар при призначені препарату.

За даними in vitro, у метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А4. Дослідження з участю здорових добровольців показало, що найважливішим ферментом метаболізму репаглініду є 2C8, у той час як 3А4 відіграє незначну роль. Однак блокування 2C8 призводить до підвищення відносного внеску 3А4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при застосуванні засобів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні репаглініду одночасно з інгібіторами 2C8 і 3А4. За даними in vitro, репаглінід активно надходить у клітини печінки з участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Засоби, що інгібують ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати концентрацію репаглініду у плазмі крові.

Засоби, що можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду:

гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, деферасірокс, клопідогрель, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази (МАО), неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

Після одночасного прийому 2 рази на добу 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8 і ОАТР1В1) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення AUC у здорових добровольців збільшилося у 8,1 раза, а його C_max у плазмі крові — у 2,4 раза. Тривалість його періоду напіввиведення із плазми крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду, при застосуванні гемфіброзилу концентрація репаглініду в плазмі крові протягом 7 годин збільшилась у 28,6 раза. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ Протипоказання).

Між фенофібратом і репаглінідом лікарської взаємодії не виявлено.

Після одночасного прийому 2 рази на добу по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення AUC збільшилося у 1,6 раза, його C_max — у 1,4 раза, а t½ — у 1,2 раза; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не спричинив фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, а триметоприму в дозі 320 мг, одночасне застосування цих засобів слід проводити з обережністю. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Прийом протягом 7 діб рифампіцину (потужний індуктор CYP3А4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду) у дозі 600 мг із додаванням на 7 добу репаглініду (одноразова доза 4 мг) призвело до зниження значення AUC на 50% (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід приймали через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення AUC зменшилося на 80% (результат індукції).

При одночасному застосуванні рифампіцину і репаглініду слід підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози в крові у такі терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька діб прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через 1 тиждень після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект.

Вплив кетоконазолу (потужний конкурентний інгібітор CYP3А4) на фармакокінетику репаглініду досліджувався у здорових добровольців. Прийом кетоконазолу 2 рази на добу по 200 мг одночасно з репаглінідом (одноразова доза 4 мг) збільшує значення AUC і C_max у 1,2 раза; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8%.

Одночасне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А4) також досліджували з участю здорових добровольців. Було показано, що при цьому значення AUC збільшилося в 1,4 раза. Істотних змін рівня глюкози в крові в обстежених відзначено не було.

При одночасному застосуванні 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду у здорових добровольців значення AUC збільшувалося у 1,4 раза, C_max — у 1,7 раза. При цьому AUC інсуліну збільшилося у 1,5 раза (C_max — у 1,6 раза). Механізм цієї взаємодії поки не з'ясовано.

Дослідження з участю здорових добровольців, які приймали репаглінід (одноразова доза 0,25 мг), показало, що циклоспорин (100 мг), який є інгібітором CYP3A4 і ОАТР1В1, у 1,8 раза підвищує максимальну концентрацію репаглініду та у 2,5 раза збільшує значення AUC. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, одночасного застосування цих засобів слід уникати. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Одночасне призначення деферасіроксу (помірний інгібітор CYP2C8 і CYP3A4) у дозах з розрахунку 30 мг/кг маси тіла на добу протягом 4 днів і репаглініду (одноразова доза 0,5 мг) у здорових добровольців призвело до підвищення тривалості впливу репаглініду (AUC) у 2,3 раза (90% довірчий інтервал [2,03–2,63]) і C_max у 1,6 раза (90% довірчий інтервал [1,42–1,84]), що призвело до незначного (але статистично достовірного) зниження рівня глюкози у крові. Оскільки взаємодії цих засобів при дозах для репаглініду вище 0,5 мг встановлено не було, варто уникати їх одночасного застосування. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібітору CYP2C8 клопідогрелю (доза насичення 300 мг) збільшило значення AUC_0-∞ у 5,1 раза, а продовження застосування (добова доза 75 мг), збільшило значення AUC_0-∞ у 3,9 раза. Спостерігалося незначне статистично значуще зниження рівня глюкози в крові. При необхідності лікування слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Бета-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, які були проведені з участю здорових добровольців, показали, що репаглінід клінічно значуще не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно проводити підбору дози.

Засоби, що можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду:

пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, карбамазепін, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. При призначенні або відміні цих засобів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії.

ІНСВАДА (INSVADA)