Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях неможливо прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату.
Дані розділу ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ включають інформацію про експозицію препарату Кітруда^®, який застосовували як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти — NSCLC, а також у дослідженні KEYNOTE-001, в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів — з NSCLC.
Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів, у розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ описуються побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні препарату Кітруда^® як монотерапії у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем клінічних дослідженнях (KEYNOTE-042 та KEYNOTE-024), у яких брали участь 790 пацієнтів з NSCLC; у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) і двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; і у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з cHL; у комбінації з хіміотерапією в рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-189), за участю 405 пацієнтів з неплоскоклітинним NSCLC; у рандомізованому, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC; у комбінації з акситинібом у рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-426) за участю 429 пацієнтів з RCC та при постмаркетинговому застосуванні.
В усіх дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. 41% з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21% – протягом 12 місяців і довше.
Дані цього розділу отримано у одинадцяти рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-042, KEYNOTE-045, KEYNOTE-177, KEYNOTE-048, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-181 та KEYNOTE-426) і одинадцяти нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-028, KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052, KEYNOTE-057, KEYNOTE-059, KEYNOTE-158, KEYNOTE-224, KEYNOTE-017 і KEYNOTE-629). Дані, описані в цьому розділі, також включали одне рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження (KEYNOTE-054), в якому препарат Кітруда^® застосовували для ад’ювантного лікування 509 пацієнтів з меланомою із ураженням лімфатичного(-их) вузла(-ів) після повної хірургічної резекції. В цих дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2-3 тижні.
Меланома
Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом
Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і не більше 1 курсу системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 було мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n=278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n=277) до прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності (n=256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.
Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51% і 46% пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні, відповідно, протягом ≥6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року.
Характеристики пацієнтів: середній вік — 62 роки (від 18 до 89), 60% — чоловіки; 98% — представники європеоїдної раси; у 32% — підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 65% — зі стадією захворювання M1c; 9% — з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36% пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15%), хіміотерапію (13%) та імунотерапію (6%).
У дослідженні KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=555) обох груп застосування препарату Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникали у 9% пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^® у більше 1 пацієнта, були: коліт (1,4%), аутоімунний гепатит (0,7%), алергічна реакція (0,4%), полінейропатія (0,4%) і серцева недостатність (0,4%). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 21% пацієнтів; найчастішою реакцією (≥1%) була діарея (2,5%).
Таблиці 3 та 4 узагальнюють окремі побічні реакції та зміни лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006.
Таблиця 3. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE–006

Побічна реакція	Кітруда^® 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні n=555		Іпілімумаб n=256
Побічна реакція	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Втома	28	0,9	28	3,1
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^‡	24	0,2	23	1,2
Вітиліго^§	13	0	2	0
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	18	0,4	10	1,2
Біль у спині	12	0,9	7	0,8
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	17	0	7	0,4
Диспное	11	0,9	7	0,8
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	16	0,5	14	0,8
Нервова система
Головний біль	14	0,2	14	0,8

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу.
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^‡ Включає висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, ексфоліативний висип.
^§ Включає гіпопігментацію шкіри.
Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: діарея (26%), нудота (21%) і свербіж (17%).
Таблиця 4. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

Лабораторний тест^†	Кітруда^® 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні		Іпілімумаб
Лабораторний тест^†	Всі ступені^‡ (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	45	4,2	45	3,8
Гіпертригліцеридемія	43	2,6	31	1,1
Гіпонатріємія	28	4,6	26	7
Підвищення АСТ	27	2,6	25	2,5
Гіперхолестеринемія	20	1,2	13	0
Гематологія
Анемія	35	3,8	33	4,0
Лімфопенія	33	7	25	6

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу.
^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (520–546 пацієнтів) і іпілімумаб (237–247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда^® n=484 та іпілімумаб n=205.
^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: посилення гіпоальбумінемії (27% усіх ступенів; 2,4% ступінь 3–4), підвищення рівня АЛТ (23% усіх ступенів; 3,1% ступінь 3–4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21% усіх ступенів; 2% ступінь 3–4).
Меланома із рефрактерністю до іпілімумабу
Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітором BRAF оцінювали у дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 було мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда^®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=178) або 10 мг/кг (n=179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=171), що включала дакарбазин (26%), темозоломід (25%), паклітаксел і карбоплатин (25%), паклітаксел (16%), карбоплатин (8%). Пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосування іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичність 3 ступеня, що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; або активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідали вимогам включення у дослідження. Середня тривалість дії препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні — 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг отримували 36% пацієнтів протягом ≥6 місяців і 4% отримували препарат протягом ≥12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 41% пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥6 місяців і 6% пацієнтів — протягом ≥12 місяців.
Характеристики пацієнтів: середній вік — 62 роки (від 15 до 89), 61% — чоловіки, 98% — представники європеоїдної раси, у 41% — підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ), 83% — зі стадією захворювання M1c, приблизно 73% пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресування захворювання або метастазів (100% отримували іпілімумаб і 25% інгібітор BRAF), і 15% — з анамнезом метастази у головний мозок.
У дослідженні KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n=357) обох груп застосування препарату Кітруда^®.
Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникли у 12% пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥1%) були погіршення загального стану здоров’я (1%), астенія (1%), диспное (1%), пневмоніт (1%) і генералізований набряк (1%). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14% пацієнтів; найчастішими (≥1%) були диспное (1%), діарея (1%) і макулопапульозний висип (1%).
Таблиці 5 та 6 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002.
Таблиця 5. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-002

Побічна реакція	Кітруда^® 2 мг/кг або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні n=357			Хіміотерапія^† n=171
	Всі ступені^‡ (%)		Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	28		0	8	0
Висип^§	24		0,6	8	0
Шлунково-кишковий тракт
Запор	22		0,3	20	2,3
Діарея	20		0,8	20	2,3
Біль у животі	13		1,7	8	1,2
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	18	0		16	0
Загальний стан
Пірексія	14	0,3		9	0,6
Астенія	10	2,0		9	1,8
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина
Артралгія	14	0,6		10	1,2

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії.
^† Хіміотерапія: дакарбазин, темозоломід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин
^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^§ Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип.
Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (43%), нудота (22%), зниження апетиту (20%), блювання (13%) і периферична нейропатія (1,7%).
Таблиця 6. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002

Лабораторний тест^†	Кітруда^® 2 мг/кг або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
Лабораторний тест^†	Всі ступені^‡ (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	49	6	44	6
Гіперальбумінемія	37	1,9	33	0,6
Гіпонатріємія	37	7	24	3,8
Гіпертригліцеридемія	33	0	32	0,9
Підвищення рівня лужної фосфатази	26	3,1	18	1,9
Підвищення АСТ	24	2,2	16	0,6
Зниження рівня бікарбонатів	22	0,4	13	0
Гіпокальціємія	21	0,3	18	1,9
Підвищення АЛТ	21	1,8	16	0,6

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії.
^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (320–325 пацієнтів) і хіміотерапія (154–161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=247 та хіміотерапія n=116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда^® n=263 та хіміотерапія n=123.
^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: анемія (44% усіх степенів; 10% ступінь 3–4), лімфопенія (40% усіх ступенів; 9% ступінь 3–4).
Ад’ювантна терапія після резекції меланоми
Безпеку препарату Кітруда^® як монотерапії досліджували в рандомізованому (1:1) подвійно сліпому дослідженні KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичних вузлів >1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда^® шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні (n=509) або плацебо (n=502) протягом одного року. Пацієнтів з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, які вимагали імуносупресії або мукозальної, або при меланомі ока, не включали у дослідження. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом 6 місяців або довше.
Характеристики пацієнтів: середній вік — 54 роки (від 19 до 88); 25% у віці 65 років і старше; 62% чоловіків; та 94% PS ECOG 0 та 6% PS ECOG 1. Шістнадцять відсотків мали стадію IIIA, 46% — стадію IIIB, 18% — стадію IIIC (позитивний результат у 1-3 лімфатичних вузлах), а 20% — стадію IIIC (позитивний результат у ≥4 лімфатичних вузлах).
Два пацієнти, які отримували препарат Кітруда^®, померли від інших причин, ніж прогресування захворювання; причинами смерті були реакція на застосування препарату з еозинофілією і системними симптомами та аутоімунним міозитом з дихальною недостатністю. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 25% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®; найчастішими (≥1%) були: пневмоніт (1,4%), коліт (1,2%) та діарея (1%). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 19% пацієнтів; найчастішою реакцією (≥1%) була діарея (2,4%), пневмоніт (2%), підвищення АЛТ (1,4%), артралгія (1,4%), підвищення АСТ (1,4%), диспное (1%) і втома (1%).
Таблиці 7 і 8 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054.
Таблиця 7. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=509		Плацебо n=502
Побічна реакція	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Діарея	28	1,2	26	1,2
Нудота	17	0,2	15	0
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	19	0	12	0
Висип	13	0,2	9	0
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина
Артралгія	16	1,2	14	0
Ендокринна система
Гіпотиреоїдизм	15	0	2,8	0
Гіпертиреоїдизм	10	0,2	1,2	0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	14	0	11	0
Загальні
Астенія	11	0,2	8	0
Грипоподібне захворювання	11	0	8	0
Лабораторні дослідження
Втрата ваги	11	0	8	0

^*Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо.
^†Ступені за NCI CTCAE v4.03.
Таблиця 8. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

Лабораторний тест^†	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Плацебо
Лабораторний тест^†	Всі ступені^‡ (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Підвищення АЛТ	27	2,4	16	0,2
Підвищення АСТ	24	1,8	15	0,4
Гематологія
Лімфопенія	24	1	16	1,2

^* Зміни лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо.
^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 503 до 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 до 498 пацієнтів).
^‡Ступені за NCI CTCAE v4.03.
NSCLC
Перша лінія лікування метастатичного неплоскоклітинного NSCLC у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини
Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, або цисплатин), вивчали у дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним NSCLC, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини — кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім — препарат Кітруда^® та пеметрексед (n=405), або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім — плацебо і пеметрексед (n=202). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом, що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів.
Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда^® 60% пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом ≥6 місяців. Карбоплатин отримували 72% пацієнтів.
Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік 64 роки (діапазон: від 34 до 84), 49% пацієнтів віком 65 років і більше, 59% пацієнтів були чоловіками, 94% пацієнтів належали до європеоїдної раси і 3% пацієнтів були азіатами, у 18% пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.
Лікування препаратом Кітруда^® припинили через побічні реакції у 20% пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда^® були пневмоніт (3%) та гостре ураження нирок (2%). Побічні реакції, що призвели до призупинення застосування препарату Кітруда^®, виникали у 53% пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або порушеннями лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда^® (≥2% пацієнтів), були нейтропенія (13%), астенія/втома (7%), анемія (7%), тромбоцитопенія (5%), діарея (4%), пневмонія (4%), підвищення концентрації креатиніну в крові (3%), задишка (2%), фебрильна нейтропенія (2%), інфекція верхніх дихальних шляхів (2%), підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ) (2%) та пірексія (2%).
Таблиці 9 і 10 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-189.
Таблиця 9. Побічні реакції, які виникали у ≥20% пацієнтів у KEYNOTE-189

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини n=405		Плацебо Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини n=202
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	56	3,5	52	3,5
Запор	35	1,0	32	0,5
Діарея	31	5	21	3,0
Блювання	24	3,7	23	3,0
Загальні
Втома^†	56	12	58	6
Пірексія	20	0,2	15	0
Метаболізм і харчування
Зниження апетиту	28	1,5	30	0,5
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^‡	25	2,0	17	2,5
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	21	0	28	0
Задишка	21	3,7	26	5

^* Визначення ступеня тяжкості за критеріями NCI CTCAE, v4.03.
^† Включає астенію та втому.
^‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем та пустульозний висип.
Таблиця 10. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів у KEYNOTE-189

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні Хіміотерапія пеметрекседом і платиною		Плацебо Хіміотерапія пеметрекседом і платиною
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Гематологія
Анемія	85	17	81	18
Лімфопенія	64	22	64	25
Нейтропенія	48	20	41	19
Тромбоцитопенія	30	12	29	8
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	63	9	60	7
Підвищення АЛТ	47	3,8	42	2,6
Підвищення АСТ	47	2,8	40	1,0
Гіпоальбумінемія	39	2,8	39	1,1
Підвищення креатиніну	37	4,2	25	1,0
Гіпонатріємія	32	7	23	6
Гіпофосфатемія	30	10	28	14
Підвищення рівня лужної фосфатази	26	1,8	29	2,1
Гіпокальціємія	24	2,8	17	0,5
Гіперкаліємія	24	2,8	19	3,1
Гіпокаліємія	21	5	20	5

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) та плацебо/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.03.
Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного NSCLC за допомогою хіміотерапії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або паклітакселу, зв’язаного з білком
Безпеку препарату Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженні KEYNOTE-407, багатоцентровому, подвійно сліпому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому дослідженні за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® та хіміотерапію (n=101) або плацебо та хіміотерапію (n=102).
У дослідженні не дозволялося брати участь пацієнтам з аутоімунним захворюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічним станом, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтам, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.
Середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 7 місяців (діапазон: від 1 до 12 місяців). У групі застосування препарату Кітруда^® для 61% пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила ≥6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68%) отримували паклітаксел, а 64 пацієнти (32%) отримували паклітаксел, зв’язаний з білком, у комбінації з карбоплатином.
Учасники дослідження мали такі загальні характеристики: середній вік: 65 років (діапазон: від 40 до 83 років), 52% пацієнтів мали вік 65 років і більше, 78% пацієнтів були чоловіками, 83% пацієнтів належали до європеоїдної раси і 9% пацієнтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.
Застосування препарату Кітруда^® припинили через побічні реакції 15% пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда^®, виникали у 43% пацієнтів; при цьому найчастішими (≥2%) реакціями були тромбоцитопенія (20%), нейтропенія (11%), анемія (6%), астенія (2%) та діарея (2%). Найчастішими (≥2%) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6%), пневмонія (6%) та інфекція сечовивідних шляхів (3%).
Побічні реакції, які спостерігались у дослідженні KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у дослідженні KEYNOTE-189, за винятком того, що у дослідженні KEYNOTE-407 у групі застосування препарату Кітруда^® та хіміотерапії відмічалося більше випадків алопеції (47% порівняно з 36%) та периферичної нейропатії (31% порівняно з 25%) у порівнянні з групою застосування плацебо та хіміотерапії.
Раніше нелікований NSCLC
Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали в дослідженні KEYNOTE-042. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1), з активним контролем дослідження за участю 1251 пацієнтів з експресією PD-L1, раніше нелікованим NSCLC III стадії, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або радикальної хіміо- та променевої терапії, або метастатичним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда^® кожні 3 тижні (n=636) або хіміотерапію на вибір дослідника (n=615), що складалася з пеметрекседу та карбоплатину з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n=312) або паклітакселом і карбоплатином з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n=303) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнти з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років лікування; медичний стан, що вимагає імуносупресії; або які отримали більше 30 Гр під час опромінення грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідження.
Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяців (діапазон: від 1 дня до 27,3 місяців). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® 200 мг отримували цей препарат протягом ≥6 місяців.
Характеристики пацієнтів: середній вік — 63 роки (від 25 до 90), 45% у віці 65 років і старше, 71% — чоловіки, 64% — представники європеоїдної раси, 30 — представники азіатської раси і 2% представники негроїдної раси. Дев’ятнадцять відсотків були іспанського або латиноамериканського походження.
Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13% мали хворобу III стадії (2% стадії IIIA і 11% стадії IIIB), а 5% отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідження. Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 19% пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмоніт (3,0%), смерть через невідомі причини (1,6%), пневмонія (1,4%). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 33% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторними відхиленнями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥2%), були пневмоніт (3,1%), пневмонія (3,0%), гіпотиреоз (2,2%) і підвищення АЛТ (2,0%). Найбільш поширеними (≥2%) серйозними побічними реакціями були пневмонія (7%), пневмоніт (3,9%), легенева емболія (2,4%) та плевральний випіт (2,2%).
Таблиці 11 і 12 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-042.
Таблиця 11. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів у KEYNOTE-042

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=636		Хіміотерапія n=615
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–5 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–5 (%)
Загальні
Втома^†	25	3,1	33	3,9
Пірексія	10	0,3	8	0
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	17	1,7	21	1,5
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Диспное	17	2,0	11	0,8
Кашель	16	0,2	11	0,3
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^‡	15	1,3	8	0,2
Шлунково-кишковий тракт
Запор	12	0	21	0,2
Діарея	12	0,8	12	0,5
Нудота	12	0,5	32	1,1
Ендокринна система
Гіпотиреоїдизм	12	0,2	1,5	0
Інфекції
Пневмонія	12	7	9	6
Лабораторні дослідження
Втрата ваги	10	0,9	7	0,2

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03.
^† Включає втому та астенію.
^‡ Включає висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип та пустульозний висип.
Таблиця 12. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів у KEYNOTE–042

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	52	4,7	51	5
Підвищення АЛТ	33	4,8	34	2,9
Гіпоальбумінемія	33	2,2	29	1,0
Підвищення АСТ	31	3,6	32	1,7
Гіпонатріємія	31	9	32	8
Підвищення рівня лужної фосфатази	29	2,3	29	0,3
Гіпокальціємія	25	2,5	19	0,7
Гіперкаліємія	23	3,0	20	2,2
Підвищене значення МНВ протромбіну	21	2,0	15	2,9
Гематологія
Анемія	43	4,4	79	19
Лімфопенія	30	7	41	13

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (598–610 пацієнтів) і хіміотерапія (588–597 пацієнтів); підвищене значення МНВ протромбіну: Кітруда^® n=203 та іпілімумаб n=173.
^†Ступені за NCI CTCAE v4.03.
Пацієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC
Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-010 (мультицентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з відкритим контролем) за участі пацієнтів із прогресуючим NSCLC, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=339) або 10 мг/кг (n=343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n=309) у дозі 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні.
Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнти, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протягом останніх 26 тижнів, не включали у дослідження.
Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні — 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).
Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг у 31% пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 34% пацієнтів отримували препарат протягом ≥6 місяців.
Характеристики пацієнтів: середній вік — 63 роки (від 20 до 88 років), 42% — віком від 65 років і старше, 61% — чоловіки, 72% — представники європеоїдної раси, 21% — монголоїдної раси, 8% — з локально прогресуючим захворюванням, 91% — із метастазами і 15% — із метастазами у головний мозок в анамнезі.
У дослідженні KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=682). 8% пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,8%). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 23% пацієнтів; найчастішими (≥1%) побічними реакціями були: діарея (1%), втома (1,3%), пневмонія (1%), зростання рівнів ферментів печінки (1,2%), ослаблення апетиту (1,3%) і пневмоніт (1%).
Таблиці 13 і 14 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010.
Таблиця 13. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-010

Побічна реакція	Кітруда^® 2 або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні n=682		Доцетаксел 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні n=309
Побічна реакція	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Метаболізм і харчування
Зниження апетиту	25	1,5	23	2,6
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Диспное	23	3,7	20	2,6
Кашель	19	0,6	14	0
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	20	1,3	18	0,6
Запор	15	0,6	12	0,6
Блювання	13	0,9	10	0,6
Шкіра і підшкірна тканина
Висип^‡	17	0,4	8	0
Свербіж	11	0	3	0,3
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Артралгія	11	1,0	9	0,3
Біль у спині	11	1,5	8	0,3

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу.
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^‡ Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип.
Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (25%), діарея (14%), астенія (11%) і пірексія (11%).
Таблиця 14. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з NSCLC при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010

Лабораторний тест^†	Кітруда^® 2 або 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні		Доцетаксел 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні
Лабораторний тест^†	Всі ступені^‡ (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^‡ (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіпонатріємія	32	8	27	2,9
Підвищення рівня лужної фосфатази	28	3,0	16	0,7
Підвищення АСТ	26	1,6	12	0,7
Підвищення АЛТ	22	2,7	9	0,4

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу.
^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (631-638 пацієнтів) і доцетаксел (274-277 пацієнтів).
^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: гіперглікемія (44% усіх ступенів; 4,1% ступінь 3–4), анемія (37% усіх ступенів; 3,8% ступінь 3–4), гіпертригліцеридемія (36% усіх ступенів; 1,8% ступінь 3–4), лімфопенія (35% усіх ступенів; 9% ступінь 3–4), гіпоальбумінемія (34% усіх ступенів; 1,6% ступінь 3–4) і гіперхолестеринемія (20% усіх ступенів; 0,7% ступінь 3–4).
SCLC
Серед 131 пацієнтів з раніше лікованим SCLC, які отримували препарат Кітруда^® в когорті G в дослідженні KEYNOTE-158 (n=107) і когорті C1 в дослідженні KEYNOTE-028 (n=24), середня тривалість дії препарату Кітруда^® була 2 місяці (діапазон: від 1 дня до 2,25 року). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років лікування, або з медичним станом, що вимагає імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з SCLC, були подібні до таких, що виникали у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда^® як окремий засіб.
HNSCC
Перша лінія терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC
Безпеку застосування препарату Кітруда^® в якості монопрепарату і в комбінації з платиною (цисплатин або карбоплатин) і хіміотерапією фторурацилом вивчали в дослідженні KEYNOTE-048. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем у пацієнтів з раніше нелікованим, рецидивуючим або метастатичним HNSCC. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, не включали у дослідження. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® по 200 мг 1 раз на 3 тижні в якості монопрепарату (n=300) або в комбінації з платиною і ФУ (n=276) 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів, з подальшим застосуванням препарату Кітруда^®, порівняно з 287 пацієнтами, які отримували цетуксимаб щотижня в комбінації з платиною і ФУ 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів, з подальшим застосуванням цетуксимабу.
Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 3,5 місяців (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяців) в групі застосування Кітруда^® в якості монотерапії і складала 5,8 місяців (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяців) в групі комбінованої терапії. Сімнадцять відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® в якості монотерапії і 18% пацієнтів в групі комбінованої терапії отримували цей препарат протягом ≥12 місяців. П’ятдесят сім відсотків пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією, почали лікування карбоплатином.
Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 12% пацієнтів в групі застосування препарату Кітруда^® в якості монотерапії. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були сепсис (1,7%) та пневмонія (1,3%). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 31% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥2%), були пневмонія (2,3%), пневмоніт (2,3%) і гіпонатріємія (2%).
Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 16% пацієнтів в групі комбінованого лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмонія (2,5%), пневмоніт (1,8%), септичний шок (1,4%). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 45% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® були нейтропенія (14%), тромбоцитопенія (10%), анемія (6%), пневмонія (4,7%) і фебрильна нейтропенія (2,9%).
Таблиці 15 і 16 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048.
Таблиця 15. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=300		Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні Платина ФУ n=276		Цетуксимаб Платина ФУ n=287
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4(%)	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Втома^†	33	4	49	11	48	8
Пірексія	13	0,7	16	0,7	12	0
Запалення слизової оболонки	4,3	1,3	31	10	28	5
Шлунково-кишковий тракт
Запор	20	0,3	37	0	33	1,4
Нудота	17	0	51	6	51	6
Діарея^‡	16	0,7	29	3,3	35	3,1
Блювання	11	0,3	32	3,6	28	2,8
Дисфагія	8	2,3	12	2,9	10	2,1
Стоматит	3	0	26	8	28	3,5
Шкіра
Висип^§	20	2,3	17	0,7	70	8
Свербіж	11	0	8	0	10	0,3
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель^¶	18	0,3	22	0	15	0
Диспное^#	14	2,0	10	1,8	8	1,0
Ендокринна система
Гіпотиреоїдизм	18	0	15	0	6	0
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	15	1,0	29	4,7	30	3,5
Втрата ваги	15	2	16	2,9	21	1,4
Інфекції
Пневмонія^Þ	12	7	19	11	13	6
Нервова система
Головний біль	12	0,3	11	0,7	8	0,3
Запаморочення	5	0,3	10	0,4	13	0,3
Периферична сенсорна нейропатія^β	1	0	14	1,1	7	1
Скелетно-м’язова система
Міалгія^α	12	1,0	13	0,4	11	0,3
Біль у шиї	6	0,7	10	1,1	7	0,7
Психіатричні розлади
Безсоння	7	0,7	10	0	8	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^† Включає втому, астенію.
^‡ Включає діарею, коліт, геморагічну діарею, мікроскопічний коліт.
^§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, висип, викликаний лікарським препаратом, еритема, мультиформна еритема, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит.
^¶ Включає кашель, продуктивний кашель.
^# Включає задишку, задишку при навантаженні.
^Þ Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальну пневмонію, стафілококову пневмонію, аспіраційну пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомональну легеневу інфекцію.
^β Включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, гіпестезію, дизестезію.
^α Включає біль у спині, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгію.
Таблиця 16. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-048

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні		Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні Платина ФУ		Цетуксимаб Платина ФУ
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Гематологія
Лімфопенія	54	25	69	35	74	45
Анемія	52	7	89	28	78	19
Тромбоцитопенія	12	3,8	73	18	76	18
Нейтропенія	7	1,4	67	35	71	42
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	47	3,8	55	6	66	4,7
Гіпонатріємія	46	17	56	20	59	20
Гіпоальбумінемія	44	3,2	47	4,0	49	1,1
Підвищення АСТ	28	3,1	24	2,0	37	3,6
Підвищення АЛТ	25	2,1	22	1,6	38	1,8
Підвищення рівня лужної фосфатази	25	2,1	27	1,2	33	1,1
Гіперкальцемія	22	4,6	16	4,3	13	2,6
Гіпокальцемія	22	1,1	32	4	58	7
Гіперкаліємія	21	2,8	27	4,3	29	4,3
Гіпофосфатемія	20	5	35	12	48	19
Гіпокаліємія	19	5	34	12	47	15
Підвищення креатиніну	18	1,1	36	2,3	27	2,2
Гіпомагніємія	16	0,4	42	1,7	76	6

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда^® (діапазон: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/хіміотерапія (діапазон: 249-282 пацієнтів).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний HNSCC
Для 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, які брали участь у KEYNOTE-012, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, не включали у KEYNOTE-012.
Учасники дослідження мали такі загальні характеристики: середній вік 60 років (діапазон: від 20 до 84), 35% — віком від 65 років і старше, 83% — чоловіки, 77% — представники європеоїдної раси, 15% — монголоїдної раси, 5% — афроамериканці. 61% пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95% раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30%) або 1 (70%) і у 86% — M1 стадія захворювання.
Препарат Кітруда^® відмінено 17% пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими побічними реакціями, що виникали як мінімум у 2% пацієнтів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний випіт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальнені результати безпеки наведені в об’єднаному аналізі. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥20% пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное.
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з HNSCC, були, як правило, подібними до реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10% усіх ступенів; 2,1% ступінь 3-4) і появою гіпертиреозу або погіршення стану при гіпотиреозі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
cHL
У 210 пацієнтів із cHL, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 8,4 місяці (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Препарат Кітруда^® відмінено 5% пацієнтів з причини побічних реакцій і тимчасово припинено застосування у 26% пацієнтів. У 15% пацієнтів виникали побічні реакції, що вимагали застосування системних кортикостероїдів. Серйозні побічні реакції спостерігались у 16% пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥1%) були пневмонія, пневмоніт, пірексія, диспное, реакція «трансплантат проти хазяїна», герпес зостер. 2 пацієнти померли з причин, що не пов’язані з прогресуванням захворювання (реакція відторгнення трансплантата і септичний шок).
Таблиці 17 і 18 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087.
Таблиця 17. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-087

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=210
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступінь 3 (%)
Загальні
Втома^†	26	1,0
Пірексія	24	1,0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель^‡	24	0,5
Диспное^§	11	1,0
Скелетно-м’язова системи та сполучні тканини
Біль у м’язах і кістках^¶	21	1,0
Артралгія	10	0,5
Шлунково-кишковий тракт
Діарея^#	20	1,4
Блювання	15	0
Нудота	13	0
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^Þ	20	0,5
Свербіж	11	0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	14	0,5
Інфекціі та інвазії
Інфекції	13	0
Нервова система
Головний біль	11	0,5
Периферична нейропатія^β	10	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^† Включає втому, астенію.
^‡ Включає кашель, продуктивний кашель.
^§ Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання.
^¶ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї.
^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт.
^Þ Включає висип, макулопапульозний висип, медикаментозний висип, екзему, екзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактний дерматит, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоподібний дерматит.
^β Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.
Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у менш ніж 10% пацієнтів в дослідженні KEYNOTE-087: реакції на проведення інфузії (9%), гіпертиреоз (3%), пневмоніт (3%), увеїт (1%), міозит (1%), мієліт (0,5%), міокардит (0,5%).
Таблиця 18. Окремі лабораторні показники, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥15% пацієнтів із cHL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіпертрансаміназемія^‡	34	2
Підвищення рівня лужної фосфатази	17	0
Підвищення рівня креатиніну	15	0,5
Гематологія
Анемія	30	6
Тромбоцитопенія	27	4
Нейтропенія	24	7

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (208–209 пацієнтів).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^‡ Включає підвищення рівнів АЛТ або АСТ.
Гіпербілірубінемія спостерігалась у менш ніж 15% пацієнтів, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087 (10% усіх ступенів, 2,4% ступінь 3–4).
PMBCL
У дослідженні KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів із PMBCL, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Через появу побічних реакцій 8% пацієнтів повністю припинили лікування препаратом Кітруда^®, а для 15% пацієнтів таке лікування було тимчасово призупинено. Побічні реакції, які вимагали застосування кортикостероїдних засобів, виникали у 25% пацієнтів. Серйозні побічні реакції з’явились у 26% пацієнтів і включали аритмію (4%), тампонаду серця (2%), інфаркт міокарда (2%), ексудативний перикардіальний випіт (2%) і перикардит (2%). Шість (11%) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.
Таблиці 19 і 20 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® у KEYNOTE-170.
Таблиця 19. Побічні реакції, які виникали у ≥10% пацієнтів із PMBCL у KEYNOTE-170

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=53
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Біль у скелетно-м’язовій системі^†	30	0
Інфекції
Інфекція верхніх дихальних шляхів^‡	28	0
Загальні
Пірексія	28	0
Втома^§	23	2
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель^¶	26	2
Задишка	21	11
Шлунково-кишковий тракт
Діарея^#	13	2
Біль у животі^Þ	13	0
Нудота	11	0
Кардіологія
Аритмія^β	11	4
Нервова система
Головний біль	11	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях.
^‡ Включає назофарингіт, фарингіт, ринорею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів.
^§ Включає втому, астенію.
^¶ Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель.
^# Включає діарею, гастроентерит.
^Þ Включає біль у животі, біль у верхній частині живота.
^β Включає фібриляцію передсердь, синусову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію.
Інші клінічно значущі побічні реакції, які виникали менше ніж у 10% пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8%), гіпертиреоз і перикардит (4% для кожної реакції), а також тиреоїдит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (2% для кожної реакції).
Таблиця 20. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥15% пацієнтів із PMBCL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-170

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Гематологія
Анемія	47	0
Лейкопенія	35	0
Лімфопенія	32	18
Нейтропенія	30	11
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	38	4
Гіпофосфатемія	29	10
Гіпертрансаміназемія^‡	27	4
Гіпоглікемія	19	0
Підвищення рівня лужної фосфатази	17	0
Підвищення рівня креатиніну	17	0
Гіпокальціємія	15	4
Гіпокаліємія	15	4

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні n=370
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Втома^†	38	6
Пірексія	11	0,5
Зниження маси тіла	10	0
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина
Біль у м’язах і кістках^‡	24	4,9
Артралгія	10	1,1
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	22	1,6
Гіпонатріємія	10	4,1
Шлунково-кишковий тракт
Запор	21	1,1
Діарея^§	20	2,4
Нудота	18	1,1
Біль у животі^¶	18	2,7
Підвищення рівнів функціональних проб печінки^#	13	3,5
Блювання	12	0
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^Þ	21	0,5
Свербіж	19	0,3
Периферичний набряк^β	14	1,1
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	19	9
Кров та лімфатична система
Анемія	17	7
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель	14	0
Диспное	11	0,5
Ниркова та сечовивідна системи
Підвищення рівня креатиніну у крові	11	1,1
Гематурія	13	3,0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^† Включає втому, астенію.
^‡ Включає біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль.
^§ Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації.
^¶ Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковій ділянці, дискомфорт у животі, біль у верхній частині живота.
^# Включає аутоімунний гепатит, гепатит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищення рівнів у функціональних пробах.
^Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, еритему, висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, реакцію шкіри, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований висип.
^β Включає периферичний набряк, периферичну припухлість.
Уротеліальна карцинома, при якій раніше проводилося лікування
Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. Дослідження KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активним контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=255), що включала паклітаксел (n=84), доцетаксел (n=84) або вінфлунін (n=87). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяця) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяця) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію.
Препарат Кітруда^® відмінено 8% пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,9%). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 20% пацієнтів; найчастішими (≥1%) побічними реакціями були: інфекція сечовивідних шляхів (1,5%), діарея (1,5%) і коліт (1,1%).
Серйозні побічні реакції спостерігалися у 39% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥2%) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія та пневмоніт.
Таблиці 22 і 23 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045.
Таблиця 22. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-045

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз в 3 тижні n=266		Хіміотерапія* n=255
Побічна реакція	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Втома^‡	38	4,5	56	11
Пірексія	14	0,8	13	1,2
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Скелетно-м’язовий біль^§	32	3,0	27	2,0
Шкіра та підшкірна тканина
Свербіж	23	0	6	0,4
Висип^¶	20	0,4	13	0,4
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	21	1,1	29	1,6
Запор	19	1,1	32	3,1
Діарея^#	18	2,3	19	1,6
Блювання	15	0,4	13	0,4
Абдомінальний біль	13	1,1	13	2,7
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	21	3,8	21	1,2
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	15	4,9	14	4,3
Орган дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель^Þ	15	0,4	9	0
Диспное^β	14	1,9	12	1,2
Ниркова та сечовивідна системи
Гематурія^α	12	2,3	8	1,6

^* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, або вінфлунін.
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^‡ Включає астенію, втому, нездужання, млявість.
^§ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї.
^¶ Включає макулопапульозний висип, висип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритему, медикаментозний висип, екзему, астеатозну екзему, контактний дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз.
^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт.
^Þ Включає кашель, продуктивний кашель.
^ß Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання.
^α Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію.
Таблиця 23. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045

Лабораторний тест*	Кітруда^®200 мг 1 раз на 3 тижні		Хіміотерапія
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Підвищення рівня глюкози	52	8	60	7
Зниження рівня гемоглобіну	52	13	68	18
Зниження кількості лімфоцитів	45	15	53	25
Зниження рівнів альбумінів	43	1,7	50	3,8
Зниження рівнів натрію	37	9	47	13
Підвищення рівня лужної фосфатази	37	7	33	4,9
Підвищення рівня креатиніну	35	4,4	28	2,9
Зниження рівня фосфатів	29	8	34	14
Підвищення АСТ	28	4,1	20	2,5
Підвищення рівня калію	28	0,8	27	6
Зниження рівня кальцію	26	1,6	34	2,1

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (240–248 пацієнтів) і хіміотерапія (238–244 пацієнтів); зниження рівня фосфатів: Кітруда^® n=232, хіміотерапія n=222.
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Рак сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ
Безпека застосування препарату Кітруда^® вивчалась у багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні (KEYNOTE-057) за участю 148 пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, із них 96 пацієнтів з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, 1 раз на 3 тижні, до розвитку неприйнятної токсичності, персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, прогресування захворювання або до 24 місяців без прогресування захворювання.
Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).
Застосування препарату Кітруда^® було припинено у 11% пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою (>1%) побічною реакцією, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмоніт (1,4%). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 22% пацієнтів; найбільш частими (≥2%) були діарея (4%) та інфекція сечовивідних шляхів (2%). Серйозні побічні реакції виникали у 28% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥2%) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, були пневмонія (3%), ішемічна хвороба серця (2%), коліт (2%), легенева емболія (2%), сепсис (2%) та інфекція сечовивідних шляхів (2%).
Таблиці 24 та 25 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-057.
Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=148
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Підвищена стомлюваність^†	29	0,7
Периферичний набряк^‡	11	0
Шлунково-кишковий тракт
Діарея^§	24	2,0
Нудота	13	0
Запор	12	0
Шкіра та підшкірна клітковина
Висип^¶	24	0,7
Свербіж	19	0,7
Скелетно-м’язова система та сполучні тканини
Скелетно-м’язовий біль^#	19	0
Артралгія	14	1,4
Ниркова та сечовивідна системи
Гематурія	19	1,4
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Кашель^Þ	19	0
Інфекції
Інфекція сечовивідних шляхів	12	2,0
Назофарингіт	10	0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	11	0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03.
^† Включає астенію, підвищену стомлюваність, нездужання.
^‡ Включає периферичний набряк, периферична набряклість.
^§ Включає діарею, гастроентерит, коліт.
^¶ Включає макулопапульозний висип, висип, еритематозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, еритему, екзему, астеатотичну екзему, ліхеноїдний кератоз, кропив’янку, дерматит.
^# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль в шиї.
^Þ Включає кашель, продуктивний кашель.
Таблиця 25. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ та які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	59	8
Підвищення АЛТ	25	3,4
Гіпонатріємія	24	7
Гіпофосфатемія	24	6
Гіпоальбумінемія	24	2,1
Гіперкаліємія	23	1,4
Гіпокальцемія	22	0,7
Підвищення АСТ	20	3,4
Підвищення рівня креатиніну	20	0,7
Загальний аналіз крові
Анемія	35	1,4
Лімфопенія	29	1,6

^* Частота кожного тесту встановлена за кількістю пацієнтів, у яких проведено вихідне лабораторне тестування і, як мінімум, одне тестування протягом дослідження Кітруда^® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.03.
Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком
У 153 пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідження KEYNOTE-177, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.
Рак шлунка
У 259 пацієнтів з раком шлунка, зареєстрованих у KEYNOTE-059, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,4 місяця). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, або з клінічними проявами асциту.
Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком шлунка, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.
Езофагеальний рак
У 314 пацієнтів із езофагеальним раком, яких включали в KEYNOTE-181, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, середня тривалість експозиції Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, які потребували імуносупресії, були непридатними. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із езофагеальним раком, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.
Рак шийки матки
У 98 пацієнтів з раком шийки матки, яких включали до когорти Е у дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що потребували імуносупресії не включали у дослідження.
Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда^® припинили 8% пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникали у 39% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими повідомленими серйозними побічними реакціями були анемія (7%), свищ (4,1%), крововилив (4,1%) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1%).
Таблиці 26 і 27 узагальнюють побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-158.
Таблиця 26. Побічні реакції, які виникали у ≥10% пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні N=98
Побічна реакція	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)
Загальні
Втома^†	43	5
Біль^‡	22	2,0
Пірексія	19	1,0
Периферичний набряк^§	15	2,0
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина
Біль у скелетно-м’язовій системі^¶	27	5
Шлунково-кишковий тракт
Діарея^#	23	2,0
Біль у животі^Þ	22	3,1
Нудота	19	1,0
Запор	14	0
Обмін речовин і харчування
Зниження апетиту	21	0
Судинні розлади
Кровотеча^β	19	5
Інфекції
Інфекції сечових шляхів^à	18	6
Інфекції (крім інфекцій сечових шляхів)^è	16	4,1
Шкіра та підшкірна тканина
Висип^ð	17	2,0
Ендокринна система
Гіпотиреоз	11	0
Нервова система
Головний біль	11	2,0
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Задишка	10	1,0

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0.
^† Включає астенію, втому, сонливість, нездужання.
^‡ Включає біль у грудях, біль пухлини, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатичному вузлі, орофарингеальний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль.
^§ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість.
^¶ Включає артралгію, біль у спині, біль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках.
^# Включає коліт, діарею, гастроентерит.
^Þ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота.
^β Включає носову кровотечу, гематурію, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу.
^à Включає бактеріальний пієлонефрит, гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріальну інфекцію сечовивідних шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис.
^è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легенів, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз.
^ð Включає дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип.
Таблиця 27. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Лабораторний аналіз*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні
Лабораторний аналіз*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)
Гематологія
Анемія	54	24
Зниження кількості лімфоцитів	47	9
Біохімічний аналіз крові
Гіпоальбумінемія	44	5
Підвищення концентрації лужної фосфатази	42	2,6
Гіпонатріємія	38	13
Гіперглікемія	38	1,3
Підвищення концентрації аспартатамінотрансферази	34	3,9
Підвищення рівня креатиніну	32	5
Гіпокальціємія	27	0
Підвищення концентрації аланінамінотрансферази	21	3,9
Гіпокаліємія	20	6

^* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.0.
Інші порушення лабораторних показників, які виникали у ≥10% пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®, включали гіпофосфатемію (19% будь-якого ступеня тяжкості, 6% III або IV ступеня тяжкості), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (INR) (19% будь-якого ступеня тяжкості, 0% III або IV ступеня тяжкості), гіперкальціємію (14% будь-якого ступеня тяжкості, 2,6% III або IV ступеня тяжкості), зниження кількості тромбоцитів (14% будь-якого ступеня тяжкості, 1,3% III або IV ступеня тяжкості), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14% будь-якого ступеня тяжкості; 0% III або IV ступеня тяжкості), гіпоглікемію (13% будь-якого ступеня тяжкості; 1,3% III або IV ступеня тяжкості), зниження кількості лейкоцитів (13% будь-якого ступеня тяжкості; 2,6% III або IV ступеня тяжкості) і гіперкаліємію (13% будь-якого ступеня тяжкості; 1,3% III або IV ступеня тяжкості).
HCC
У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 років). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, за винятком збільшення частоти асциту (8%, 3-4-й ступінь) опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9%). Порушеннями лабораторних параметрів (3-4-го ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20%), АЛТ (9%) та гіпербілірубінемія (10%).
MCC
У 50 пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, зареєстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або захворюванням, яке вимагало імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. Порушення лабораторних показників (3-4 ступені тяжкості), що спостерігалися з більш високою частотою, включали підвищення АСТ (11%) і гіперглікемію (19%).
RCC
Безпеку препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом досліджували в KEYNOTE-426. Пацієнтів із захворюваннями, що потребують системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, або з тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, синдрому Шегрена і гіпотиреозу, стабільного на гормональній замісній терапії, не включали в дослідження. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перорально двічі на день, або сунитиніб 50 мг один раз на день протягом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість комбінованої терапії препаратом Кітруда^® та акситинібом становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).
Характеристики досліджуваної популяції: середній вік 62 роки (діапазон: від 30 до 89), 40% віком 65 років або старше, 71% чоловіків, 80% європеоїдної раси, і 80% з індексом Карновського (KPS) 90-100 і 20% з KPS 70-80.
Побічні реакції зі смертельним результатом спостерігалися у 3,3% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та по 1 випадку серцевої недостатності, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плеврального випоту, пневмоніту і дихальної недостатності.
Серйозні побічні реакції спостерігалися у 40% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. Серйозні побічні реакції у ≥1% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включали гепатотоксичність (7%), діарею (4,2%), гостре ураження нирок (2,3%), дегідратацію (1%), пневмоніт (1%).
Через побічні реакції на препарат Кітруда^® або акситиніб лікування припинили 31% пацієнтів, 13% пацієнтів, які отримували тільки препарат Кітруда^®, 13% пацієнтів, які отримували тільки акситиніб, і 8%, які отримували обидва препарати. Найбільш поширені серйозні побічні реакції (>1%), що призвели до відміни препарату Кітруда^®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксичність (13%), діарею/коліт (1,9%), гостре ураження нирок (1,6%) та інсульт (1,2%).
Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування або зниження дози, за винятком тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^® через реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 76% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включаючи припинення застосування препарату Кітруда^® у 50% пацієнтів. Застосування акситинібу було припинено у 64% пацієнтів, а доза знижена у 22% пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями (>10%), що призвели до припинення застосування препарату Кітруда^®, були гепатотоксичність (14%) та діарея (11%), а найбільш поширеними побічними реакціями (>10%), що призвели до припинення лікування або зменшення дози акситинібу були гепатотоксичність (21%), діарея (19%) і гіпертонія (18%).
Найбільш поширені побічні реакції (≥20%) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб, включали діарею, втомлюваність/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксичність, долонно-підошовну еритродизестезію, нудоту, стоматит/запалення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запор.
Двадцять сім відсотків (27%) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, отримували дози перорального преднізону, еквівалентні ≥40 мг, щодня для лікування імуноопосередкованої побічної реакції.
Таблиці 28 і 29 узагальнюють побічні реакції та зміни у лабораторних показниках відповідно, принаймні у 20% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426.
Таблиця 28. Побічні реакції, які виникали у ≥20% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічна реакція	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб n=429		Сунитиніб n=425
	Всі ступені* (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Шлунково-кишковий тракт
Діарея^†	56	11	45	5
Нудота	28	0,9	32	0,9
Запор	21	0	15	0,2
Загальні
Втома/астенія	52	5	51	10
Судинні розлади
Гіпертонія^‡	48	24	48	20
Гепатобіліарна система
Гепатотоксичність^§	39	20	25	4,9
Ендокринна система
Гіпотиреоз	35	0,2	32	4,9
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту	30	2,8	29	0,7
Шкіра та підшкірна тканина
Долонно-підошовна еритродизестезія	28	5	40	3,8
Стоматит/запалення слизової оболонки	27	1,6	41	4
Висип^¶	25	1,4	21	0,7
Органи дихання, грудна клітка та середостіння
Дисфонія	25	0,2	3,3	0
Кашель	21	0,2	14	0,5

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03.
^† Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, ентерит, геморагічний ентероколіт.
^‡ Включає гіпертонію, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічний криз, лабільну гіпертензію.
^§ Включає підвищення АЛТ, підвищення АСТ, аутоімунний гепатит, підвищений рівень білірубіну в крові, медикаментозне ушкодження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантний гепатит, гепатоцелюлярне ушкодження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемію, імуноопосередкований гепатит, підвищення печінкових проб, ушкодження печінки, збільшення рівню трансаміназ.
^¶ Включає висип, висип у формі метелика, дерматит, акнеформний дерматит, атопічний дерматит, дерматит бульозний, контактний дерматит, ексфоліативний висип, генітальний висип, еритематозний висип, генералізований висип, висип макулярний, висип макуло-папульозний, висип папульозний, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвлення шкіри, відлущування шкіри, перинеальний висип.
Таблиця 29. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥20% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® й акситинібу у KEYNOTE-426

Лабораторний тест*	Кітруда^® 200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб		Сунитиніб
Лабораторний тест*	Всі ступені^† (%)	Ступені 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступені 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	62	9	54	3,2
Підвищення АЛТ	60	20	44	5
Підвищення АСТ	57	13	56	5
Підвищення рівню креатиніну	43	4,3	40	2,4
Гіпонатріємія	35	8	29	8
Гіперкаліємія	34	6	22	8
Гіпоальбумінемія	32	0,5	34	1,7
Гіперкальціємія	27	0,7	15	1,9
Гіпофосфатемія	26	6	49	17
Підвищення концентрації лужної фосфатази	26	1,7	30	2,7
Гіпокальціємія^‡	22	0,2	29	0,7
Підвищений рівень білірубіну в крові	22	1,2	14	0
Збільшення активованого часткового тромбопластинового часу^§	22	1,2	14	0
Гематологія
Лімфопенія	33	11	46	8
Анемія	29	2,1	65	8
Тромбоцитопенія	27	1,4	78	14

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні Кітруда^®/акситиніб (діапазон від 342 до 425 пацієнтів) або сунітиніб (діапазон: 345–422 пацієнти).
^† Ступені за NCI CTCAE v4.03.
^‡ Коригований для альбуміну.
^§ У двох пацієнтів з ступенем тяжкості 3 з підвищеним активованим частковим тромбопластиновим часом (аЧТЧ) також повідомлялося про побічну реакцію гепатотоксичності.
Рак з високим мутаційним навантаженням (TMB-H)
Безпеку препарату Кітруда^® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мутаційним навантаженням (TMB-H), включених в дослідження KEYNOTE-158. Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком та TMB-H, були подібні до таких у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.
Плоскоклітинна карцинома шкіри (cSCC)
У 105 пацієнтів з cSCC, включених в дослідження KEYNOTE-629, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 5,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 16,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає системного застосування кортистероїдів або іншої імуносупресивної терапії, не включали у дослідження. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з плоскоклітинною карциномою шкіри, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. Патологічні зміни лабораторних показників (ступінь 3–4), що спостерігалися з високою частотою, включали лімфопенію (11%).
Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які відомо з постмаркетингового досвіду
У клінічних дослідженнях або протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі побічні реакції: еозинофілія, імунна тромбоцитопенічна пурпура, гіпофізит, недостатність кори надниркових залоз, тиреоїдит, цукровий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості в очах, гіпертензія, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, вузлова еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артрит, синдром Вогта-Коянагі-Харада, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, тендосиновіїт, грипоподібне захворювання, озноб, підвищення рівня амілази, , виразка шлунково-кишкового тракту, гломерулонефрит.
Імуногенність
Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл дуже залежало від чутливості та специфічності аналізу. Додатково, на частоту позитивного результату щодо антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологію тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, що застосовуються одночасно, і основне захворювання. Із цих причин може бути дезінформативним порівняння рівнів антитіл до пембролізумабу з рівнем антитіл в інших дослідженнях або до інших препаратів.
Пембролізумаб у мінімальних концентраціях впливає на результати електрохемілюмінесцентного імуноаналізу; тому аналіз виконувався у пацієнтів з концентрацією пембролізумабу нижче рівня переносимості у тесті на антитіла до препарату. У клінічних дослідженнях у 27 (2,1%) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2-3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізумабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5%) пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла проти пембролізумабу. Не спостерігалося зміни фармакокінетики або підвищення частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізумабу.
Звітність щодо побічних реакцій
Звітність щодо передбачуваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через національну систему звітності.