фармакодинаміка. У проявах симптомів і прогресуванні нейродегенеративної деменції важливу роль відіграє порушення глутаматергічної нейротрансмісії, особливо за участю N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторів.
Мемантин являє собою потенціалзалежний, середньої афінності неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів. Мемантин модулює ефекти патологічно підвищених рівнів глутамату, які можуть призвести до дисфункції нейронів.
Клінічні дослідження
В основному дослідженні за участю 252 амбулаторних пацієнтів з хворобою Альцгеймера від помірного ступеня тяжкості до тяжких форм [вихідні значення за Короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) 3–14 балів] у пацієнтів, які приймали мемантин як монотерапію, відзначали сприятливий ефект лікарського засобу через 6 місяців лікування порівняно з пацієнтами групи плацебо [аналіз спостережуваних випадків за такими шкалами: Враження клініциста про зміни на основі інтерв’ю (CIBIC-plus): p = 0,025; Спільне дослідження хвороби Альцгеймера — повсякденна діяльність (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Оцінка когнітивної функції при тяжкій деменції (SIB): p = 0,002].
За результатами основного дослідження застосування мемантину як монотерапії за участю 403 пацієнтів з хворобою Альцгеймера від легкого до помірного ступеня тяжкості (вихідні значення за MMSE 10–22 бали) у пацієнтів, які отримували мемантин, порівняно з учасниками групи плацебо відзначали статистично значущий більш виражений ефект у первинних кінцевих точках: шкала оцінки хвороби Альцгеймера (ADAS-cog) (p = 0,003) і CIBIC-plus (p = 0,004) на 24 тижні дослідження [за методом перенесення даних останнього спостереження вперед (LOCF)]. За даними проспективного первинного аналізу результатів іншого дослідження застосування мемантину як монотерапії за участю 470 пацієнтів з хворобою Альцгеймера від легкого до помірного ступеня тяжкості (вихідні значення за MMSE 10–23 бали) не було досягнуто статистично значущої різниці у первинній кінцевій точці ефективності у групах пацієнтів, які отримували мемантин або плацебо, на 24 тижні дослідження.
За результатами метааналізу об’єднаних даних пацієнтів з хворобою Альцгеймера від помірного ступеня тяжкості до тяжких форм (вихідні значення за MMSE <20 балів), які брали участь у 6 плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях фази ІІІ тривалістю 6 місяців (включаючи дослідження пацієнтів, які отримували мемантин як монотерапію, та дослідження пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу інгібіторів ацетилхолінестерази), відзначали статистично значущий сприятливий вплив лікування мемантином на когнітивну, функціональну та загальну сфери. У пацієнтів з одночасним погіршенням у всіх трьох сферах результати показали статистично значущий позитивний ефект мемантину щодо попередження подальшого погіршення стану; у пацієнтів групи плацебо погіршення в усіх трьох сферах спостерігали вдвічі частіше, ніж у пацієнтів, які отримували мемантин (21% проти 11%, p <0,0001).
Фармакокінетика
Абсорбція. Абсолютна біодоступність мемантину становить близько 100%, час досягнення піку концентрації у плазмі крові (T_max) — 3–8 год. Ознак впливу прийому їжі на всмоктування немає.
Розподіл. Добова доза 20 мг зумовлює стабільну концентрацію мемантину у плазмі крові у межах 70–150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) зі значними індивідуальними варіаціями. При застосуванні добових доз 5–30 мг співвідношення концентрації мемантину у цереброспінальній рідині до концентрації у сироватці крові в середньому становить 0,52. Об’єм розподілу становить близько 10 л/кг. Близько 45% мемантину зв’язується з протеїнами плазми крові.
Метаболізм. В організмі людини близько 80% мемантину циркулює у вигляді незміненої речовини. Основні метаболіти — N-3,5-диметилглудантан, ізомерна суміш 4- і 6-гідроксимемантину та 1-нітрозо-3,5-диметиладамантану — не мають NMDA-антагоністичних властивостей. Участі цитохрому Р450 у метаболізмі in vitro не виявлено.
Елімінація. У дослідженні при пероральному введенні ₁₄C–мемантину в середньому 84% введеної дози було еліміновано протягом 20 днів, при цьому понад 99% — нирками.
Елімінація мемантину має моноекспоненціальний характер з періодом напіввиведення (Т_½) від 60 до 100 год. У добровольців з нормальною функцією нирок загальний кліренс (Cl_tot) становить 170 мл/хв/1,73 м², при цьому частина загального ниркового кліренсу досягається за рахунок канальцієвої секреції. Також у нирках відбувається канальцієва реабсорбція, яка, можливо, опосередкована катіон-транспортною системою. Швидкість ниркової елімінації мемантину може знижуватися при залуженні сечі до рН 7‒9 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Залуження сечі може відбуватися в результаті різких змін у раціоні харчування, наприклад внаслідок заміни багатого м’ясними стравами раціону на вегетаріанський або через інтенсивний прийом лужних шлункових буферів.
Лінійність. За даними досліджень на добровольцях, фармакокінетика мемантину має лінійний характер у діапазоні доз 10–40 мг.
Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою. При застосуванні мемантину у дозі 20 мг/добу рівень вмісту мемантину у цереброспінальній рідині відповідає величині k_i (константа інгібування) мемантину, що становить 0,5 мкмоль у ділянці фронтальної кори головного мозку людини.

Діагнози, при яких застосовують Мематон ІС