ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Беміпарин натрій — це низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий у результаті деполімеризації гепарину натрію, що був виділений зі слизової оболонки кишечнику свиней. Середня молекулярна маса (M_m) беміпарину становить близько 3600 Да. Частка молекулярних ланцюгів з M_m <2000 Да становить <35%. Частка молекулярних ланцюгів з M_m 2000–6000 коливається у діапазоні 50–75%. Частка молекулярних ланцюгів з M_m >6000 Да становить <15%. Анти-Ха факторна активність беміпарину становить 80–120 анти-Ха МО на 1 мг сухої речовини, а анти-IIа факторна активність становить 5–20 анти-IIа МО на 1 мг сухої речовини. Співвідношення анти-Ха/анти-IIа факторної активності — близько 8:1. В експериментах на тваринах доведена протизгортальна активність і помірний геморагічний ефект беміпарину. Застосування беміпарину у людини підтверджує його протизгортальну активність і при дотриманні рекомендованого дозування незначно подовжує час тесту на згортання крові.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості беміпарину були вивчені шляхом вимірювання анти-Ха факторної активності у плазмі крові за допомогою амідолітичного методу з використанням І міжнародного стандарту ВООЗ для низькомолекулярного гепарину (National Institute for Biological Standards and Control — Національний інститут біологічних стандартів та контролю).
Процеси всмоктування та виведення відповідають лінійній кінетиці 1-го порядку.
Всмоктування. Беміпарин натрію швидко всмоктується після п/ш ін’єкції з біодоступністю, яка оцінюється у 96%. Максимальна анти-Ха факторна дія при профілактичних дозах препарату, рівних 2500 МО та 3500 МО, досягається через 2–3 год після п/ш ін’єкції беміпарину з найбільшим піком активності порядку 0,34±(0,08) та 0,45±(0,07) МО анти-Ха/мл відповідно. Анти-IIа факторна активність при призначенні вищезазначеної дози не виявляється. Максимальна анти-Ха факторна активність при введенні дози 5000; 7500; 10 000 і 12 500 МО досягається через 3–4 год після п/ш ін’єкції беміпарину з піком активності порядку 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) та 2,03±(0,25) МО антифактора-Ха/мл відповідно. Анти-ІІа факторна активність порядку 0,01 МО/мл була виявлена при введенні доз 7500; 10 000 і 12 500 МО.
Виведення. T_½ беміпарину, що вводиться у дозах від 2500 МО до 12 500 МО, перебуває у межах 5–6 год. Отже, беміпарин слід призначати 1 раз на добу. На сьогодні немає даних стосовно здатності беміпарину зв’язуватися з білками плазми крові, його метаболізму і виведення у людини.
Пацієнти літнього віку. Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих здорових добровольців і пацієнтів літнього віку (≥65 років) з нормальною функцією нирок, не продемонстрували жодних істотних відмінностей у кінетичному профілі беміпарину.
Порушення функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих добровольців, пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <80 мл/хв), демонструють взаємозв’язок між введенням декількох профілактичних доз (3500 МО/24 год) і разової терапевтичної дози (115 МО/кг) беміпарину та кліренсом креатиніну і більшістю фармакокінетичних параметрів анти-Xa факторної активності. Крім того, виявлено, що дія беміпарину (при оцінці за площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) анти-Xa факторної активності) значно вища в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порівняно з іншими групами добровольців.
З іншого боку, фармакокінетичне моделювання проведено з метою оцінки профілю беміпарину після введення 10 послідовних добових доз. Середня максимальна анти-Ха факторна активність (A_max), відтворена після введення 10 профілактичних доз (3500 МО/24 год), у всіх групах становила 0,35–0,60 МО анти-Ха/мл; проте в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) один пацієнт після введення 10-ї дози мав значення A_max=0,81 МО анти-Ха/мл. При моделюванні зниження дози до 2500 МО/24 год модель передбачала значення A_max <0,60 МО анти-Ха/мл (середнє значення A_max=0,42 МО анти-Ха/мл) для всіх добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. Крім того, прогнозоване середнє значення A_max після введення 10 терапевтичних доз (115 МО/кг/24 год) становило 0,89–1,22 МО анти-Xa/мл у всіх групах; у добровольця із групи з порушенням функції нирок тяжкого ступеня після останнього введення значення A_max становило 2,09 МО анти-Ха/мл. При моделюванні корекції дози до 75% терапевтичної дози (86,25 МО/кг/24 год) прогнозоване значення A_max становило 1,60 МО анти-Ха/мл для вищевказаного добровольця, а середнє значення A_max (0,91 МО анти-Ха/мл) для групи із порушенням функції нирок тяжкого ступеня залишалося у діапазоні, що виявлені в інших групах без корекції дози.
Доклінічні дані з безпеки. Доклінічні дані, які ґрунтуються на традиційних фармакологічних дослідженнях безпеки, токсичності при застосуванні багаторазових доз, генотоксичної дії і токсичності щодо репродуктивних органів, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для людини.
Дослідження гострої токсичності та токсичності повторних доз на тваринах після введення беміпарину виявили зміни, що являють собою в основному зворотні дозозалежні геморагічні ураження в місці введення препарату. Вони були визнані результатом надмірно високої фармакологічної активності.
У дослідженнях репродуктивної токсичності беміпарину, проведених на вагітних щурах і кролях між 6-м і 18-м днем вагітності, не відмічено летальних випадків. Основними зареєстрованими клінічними ознаками репродуктивної токсичності були підшкірні гематоми, які також можна віднести до фармакологічних ефектів досліджуваного препарату. У плодів не виявлено ембріотоксичних ефектів, пов’язаних із препаратом, включаючи зовнішні порушення будови, пошкодження скелета або внутрішніх органів.

ПОКАЗАННЯ:

Цибор. Лікування встановленого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується емболією легеневої артерії, у тяжкій фазі.
Цибор 2500. Профілактика венозної тромбоемболії з помірним ступенем ризику при оперативних втручаннях. Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу. Профілактика венозної тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з помірним ризиком розвитку венозної тромбоемболії.
Цибор 3500 Профілактика венозної тромбоемболії з високим ступенем ризику при оперативних втручаннях.
Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.
Профілактика венозної тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії.
Вторинна профілактика рецидивів венозної тромбоемболії у пацієнтів з тромбозом глибоких вен і перехідними факторами ризику.

ЗАСТОСУВАННЯ:

попередження: різні лікарські засоби групи низькомолекулярних гепаринів не обов’язково виявляють еквівалентну ефективність, тому для кожного такого лікарського засобу необхідно дотримуватися специфічного режиму дозування та способу призначення.
Цибор. Лікарський засіб слід застосувати негайно після його розкриття.
Дорослі. Лікування тромбозу глибоких вен. Застосовують п/ш введення Цибору в дозі 115 МО антифактора-Xa/кг маси тіла 1 раз на добу.
Рекомендована тривалість лікування 7±2 доби. Денна доза зазвичай відповідає таким дозам та об’ємам заповнених шприців (залежно від маси тіла): <50 кг — 0,2 мл (5000 МО анти-Xa фактора); 50–70 кг — 0,3 мл (7500 МО антифактора-Xa); >70 кг — 0,4 мл (10 000 МО антифактора-Xa). Для пацієнтів із масою тіла >100 кг дозу слід визначати з розрахунку 115 МО антифактора-Xa/кг маси тіла на добу, беручи до уваги концентрацію антифактора-Xa 25 000 МО/мл. За відсутності протипоказань застосування пероральних антикоагулянтів слід починати через 3–5 діб після початку застосування Цибору, причому дозу слід підбирати так, щоб міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) було в 2–3 рази вище контрольної величини. Застосування беміпарину можна припинити при досягненні визначеного МНВ.
Терапію пероральними антикоагулянтами слід продовжувати протягом принаймні 3 міс.
Пацієнти літнього віку. Корекція дози не потрібна за умови, що функція нирок не змінена (див. ЗАСТОСУВАННЯ (Пацієнти з порушенням функції нирок), ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика). При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Проте рекомендується ретельний моніторинг.
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) може впливати на фармакокінетику беміпарину. Після ретельної оцінки індивідуального ризику виникнення кровотечі та тромбозу у цих пацієнтів (особливо за наявності легеневої емболії) може виникнути потреба в корекції дози. В останньому разі на підставі фармакокінетичних даних пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю для лікування встановленого тромбозу глибоких вен в гострий період може бути рекомендовано до 75% дози (близько 85 МО анти-Ха/кг 1 раз на добу). Рекомендується ретельний моніторинг. Слід розглянути можливість вимірювання пікових рівнів анти-Ха приблизно через 4 год після введення.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Недостатня кількість даних не дає змоги надати рекомендації щодо корекції дози беміпарину для цієї категорії пацієнтів.
Цибор 2500. Лікарський засіб слід застосувати негайно після його розкриття.
Дорослим. Хірургічні втручання з помірним ризиком виникнення венозної тромбоемболії (наприклад втручання загальнохірургічного профілю). У день проведення хірургічного втручання п/ш вводиться 2500 МО антифактора-Xa за 2 год до початку або через 6 год після операції, а в наступні дні — по 2500 МО антифактора-Xa кожні 24 год. Профілактичне лікування проводиться тільки за рішенням лікаря в період існування у пацієнта ризику розвитку тромбоемболії або під час його іммобілізації. Зазвичай вважається, що профілактичне лікування проводиться протягом не менше 7–10 діб після хірургічного втручання, до зниження ризику розвитку тромбоемболії.
Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу. У пацієнтів, яким проводять багаторазові сеанси гемодіалізу тривалістю не більше 4 год та у яких відсутній ризик розвитку кровотеч, запобігання коагуляції крові в екстракорпоральному контурі під час процедури досягається шляхом одноразового болюсного введення препарату в артеріальне русло на початку сеансу. Для пацієнтів з масою тіла <60 кг доза становить 2500 МО антифактора-Xa, а для пацієнтів з масою тіла >60 кг — 3500 МО антифактора-Xa.
Профілактика венозної тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з помірним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (наприклад у пацієнтів із гострими захворюваннями). Рекомендована доза беміпарину становить 2500 МО антифактора-Xa на добу у вигляді п/ш ін’єкції. Профілактичне лікування проводиться за рішенням лікаря у період існування у пацієнта ризику або на час його іммобілізації.
Пацієнти літнього віку. Корекція дози не потрібна за умови, що функція нирок не змінена (див. ЗАСТОСУВАННЯ (Пацієнти з порушенням функції нирок), ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).
При призначенні беміпарину в добових дозах 2500 МО пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв): обмежені дані свідчать про те, що корекція дози не потрібна. Рекомендується ретельний моніторинг. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) приблизно через 4 год після введення дози слід проводити вимірювання пікових рівнів антифактора-Xa.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Недостатня кількість даних не дає змоги надати рекомендації щодо корекції дози беміпарину для цієї категорії пацієнтів.
Цибор 3500. Лікарський засіб слід використати негайно після його розкриття.
Дорослим. Хірургічні втручання з високим ризиком виникнення венозної тромбоемболії (наприклад втручання ортопедичного профілю або при великих хірургічних втручаннях з приводу раку). У день проведення хірургічного втручання п/ш вводиться 3500 МО антифактора-Xa за 2 год до початку або через 6 год після операції, а в наступні дні — по 3500 МО антифактора-Xa кожні 24 год. Профілактичне лікування проводиться за рішенням лікаря у період існування у пацієнта ризику або на час його іммобілізації. Зазвичай вважається, що профілактичне лікування проводиться протягом не менше 7–10 діб після хірургічного втручання, до зниження ризику розвитку тромбоемболії.
У пацієнтів, яким виконуються великі ортопедичні операції, профілактику слід продовжувати до 35 днів. У пацієнтів, яких оперують з приводу раку на органах черевної порожнини або органах таза, профілактику слід продовжувати до 28 днів, якщо у пацієнтів виявлено підвищений ризик розвитку тромбоемболії та низький ризик розвитку кровотечі.
Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу. У пацієнтів, яким проводять багаторазові сеанси гемодіалізу тривалістю не більше 4 год та у яких відсутній ризик розвитку кровотеч, попередження коагуляції крові в екстракорпоральному контурі під час процедури досягається шляхом одноразового болюсного введення препарату в артеріальне русло на початку сеансу. Для пацієнтів з масою тіла <60 кг доза становить 2500 МО, а для пацієнтів з масою тіла >60 кг — 3500 МО.
Профілактика тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (наприклад у пацієнтів із гострими захворюваннями). Рекомендована добова доза беміпарину становить 3500 МО п/ш. Профілактичне лікування проводиться за рішенням лікаря у період існування у пацієнта ризику або під час його іммобілізації.
Вторинна профілактика рецидивів венозної тромбоемболії у пацієнтів із тромбозом глибоких вен та перехідними факторами ризику. Беміпарин можна вводити у фіксованій дозі 3500 МО/добу (максимальна тривалість лікування — до 3 міс) пацієнтам, що отримують лікування антикоагулянтами з приводу тромбозу глибоких вен з легеневою емболією або без неї, як терапевтичну альтернативу лікуванню пероральними антикоагулянтами або у разі, коли вони протипоказані.
Пацієнти літнього віку. Корекція дози не потрібна за умови, що функція нирок не змінена (див. ЗАСТОСУВАННЯ (Пацієнти з порушенням функції нирок), ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика).
Пацієнти з порушенням функції нирок (ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Фармакокінетика). При призначенні беміпарину в добових дозах 3500 МО пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Проте рекомендується ретельний моніторинг.
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) може впливати на фармакокінетику беміпарину. Лікарі повинні оцінити індивідуальний ризик виникнення кровотечі та тромбозу у цих пацієнтів. Іноді може виникнути потреба в корекції дози. У зв’язку із обмеженими фармакокінетичними даними зниження дози до 2500 МО анти-Ха 1 раз на добу може призначатися. Рекомендується ретельний моніторинг. Слід розглянути можливість вимірювання пікових рівнів анти-Ха приблизно через 4 год після введення.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Недостатня кількість даних не дає змоги надати рекомендації щодо корекції дози беміпарину для цієї категорії пацієнтів.
Спосіб застосування. Техніка п/ш ін’єкції. Попередньо заповнені шприци готові для безпосереднього застосування і не потребують стерилізації перед ін’єкцією. Коли Цибор вводять п/ш, ін’єкцію необхідно вводити у підшкірно-жировий шар передньобокової ділянки живота або задньобокової ділянки попереку поперемінно з правого і лівого боку. Голка вводиться на всю глибину перпендикулярно, а не під кутом, у складку шкіри, що формується великим та вказівним пальцями. Складку шкіри не розправляють, її слід утримувати до закінчення ін’єкції. Місце ін’єкції розтирати не можна.
Перед введенням не слід натискати на поршень для видалення пухирців повітря, щоб уникнути втрати лікарського засобу.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до беміпарину натрію, гепарину або речовин свинячого походження або будь-якої допоміжної речовини.
Наявність в анамнезі підтвердженої імунологічно зумовленої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) чи підозра на неї.
Активні кровотечі або підвищений ризик кровотеч, зумовлений порушенням згортання крові.
Тяжкі порушення функції печінки та підшлункової залози.
Ушкодження або оперативні втручання в ділянці ЦНС, органа зору або органа слуху протягом останніх 2 міс.
Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВС), що супроводжує ГІТ.
Гострий бактеріальний ендокардит та підгострий бактеріальний ендокардит.
Будь-які органічні порушення з високим ризиком кровотеч (наприклад активна пептична виразка, геморагічний інсульт, церебральна аневризма або церебральна неоплазія).
Пацієнтам, які застосовують гепарин для лікування, а не для профілактики, регіонарна анестезія та планове хірургічне втручання протипоказані (лише для препарату Цибор).

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастіше були повідомлення про такі побічні реакції, як гематома та/або екхімоз у місці ін’єкції, що відмічали приблизно у 15% пацієнтів, які застосовували Цибор. Довготривале застосування гепарину може спричинити розвиток остеопорозу.
Побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); іноді (≥1/1000–<1/100); рідко: (≥1/10 000–<1/1000); дуже рідко (<1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).
Частота побічних реакцій при застосуванні беміпарину відповідає частоті побічних реакцій, що відмічаються при застосуванні інших препаратів групи низькомолекулярного гепарину, і наводиться у таблиці нижче:

Система органів	Частота побічних реакцій
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Часто — ускладнені кровотечі (у ділянці шкіри, слизових оболонок, ран, травного тракту, сечостатевого тракту). Іноді — легка зворотна тромбоцитопенія (ГІТ, тип І). Рідко — тяжка тромбоцитопенія (тип ІІ)
Порушення з боку імунної системи	Іноді — шкірні алергічні реакції (кропив’янка, свербіж). Рідко — анафілактичні реакції (нудота, блювання, лихоманка, задишка, бронхоспазм, набряк голосової щілини, гіпотензія, кропив’янка, свербіж)
Розлади обміну речовин та порушення харчування	Невідомо — гіперкаліємія
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто — незначне минуще підвищення рівня трансаміназ (АсАТ, АлАТ) та ГГТ
Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини	Рідко — некроз шкіри у місці введення
Порушення загального характеру та у місці введення	Дуже часто — екхімоз у місці ін’єкції; гематома та біль у місці ін’єкції. Рідко — епідуральна та спинномозкова гематома після епідуральної або спинномозкової анестезії або люмбальної пункції. Ці гематоми призводять до неврологічних порушень різного ступеня, у тому числі до тривалого або постійного паралічу

Повідомлення про підозрювані побічні реакції: дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату. Це дає змогу безперервно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

упаковка містить одноразову дозу препарату. Після застосування невикористаний вміст шприца необхідно утилізувати згідно з діючими вимогами. Не застосовувати препарат, якщо захисна плівка упаковки розкрита або пошкоджена. Використовувати тільки прозорий безбарвний або жовтуватий р-н, що не містить часток.
Не вводити шляхом в/м ін’єкції. У зв’язку з ризиком розвитку гематом слід уникати в/м ін’єкцій інших препаратів у період лікування беміпарином.
Кінетика беміпарину може бути порушена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Рекомендований регулярний моніторинг стану таких пацієнтів. Ретельну оцінку індивідуального ризику виникнення кровотечі та тромбозу у цих пацієнтів слід провести до початку лікування. При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дози не вважається необхідною, хоча слід дотримуватися обережності (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Слід бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам із печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою АГ, виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі, тромбоцитопенією, каменями у нирках або сечокам’яною хворобою, судинними порушеннями райдужки або сітківки ока, а також з будь-якими іншими органічними порушеннями, пов’язаними з підвищеним ризиком розвитку кровотеч, так само, як і при проведенні спинномозкової або епідуральної анестезії чи люмбальної пункції.
Беміпарин, як і інші препарати групи низькомолекулярного гепарину, може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковою залозою, що призводить до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю на фоні існуючого метаболічного ацидозу, підвищеного рівня калію у плазмі крові або у пацієнтів, які застосовують калійзберігаючі препарати. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується пропорційно до тривалості терапії, але така гіперкаліємія, як правило, зворотна. У пацієнтів групи ризику необхідно визначати рівень електролітів у плазмі крові перед призначенням беміпарину і регулярно його контролювати протягом лікування, особливо якщо тривалість терапії перевищує 7 діб.
Іноді на початку лікування гепарином відмічається легка минуща тромбоцитопенія (І типу) (кількість тромбоцитів 100 000/мм³–150 000/мм³), пов’язана з тимчасовою активацією тромбоцитів. Як правило, цей стан не спричиняє ускладнень, отже, терапію можна продовжувати.
Рідко відмічається розвиток тяжкої, зумовленої антитілами тромбоцитопенії (II типу) з кількістю тромбоцитів значно нижче 100 000/мм³. Така реакція зазвичай виникає між 5-м та 21-м днями терапії. У пацієнтів з ГІТ в анамнезі це ускладнення може розвинутися швидше. Тому рекомендується проводити підрахунок тромбоцитів перед початком лікування беміпарином у 1-й день терапії, далі — регулярно з інтервалом у 3–4 доби і після закінчення лікування препаратом. На практиці, якщо за наявності беміпарину, інших низькомолекулярних гепаринів та/або гепаринів відмічають значне зниження кількості тромбоцитів (30–50%), що поєднується з позитивними або невідомими результатами випробувань in vitro на наявність антитромбоцитарних антитіл, терапію беміпарином необхідно негайно припинити і призначити альтернативне лікування.
Як і при призначенні інших гепаринів, у разі призначення беміпарину відмічали випадки некрозу шкіри, іноді з попереднім почервонінням або болючими еритематозними плямами. У таких випадках терапію треба негайно відмінити.
Профілактичне застосування гепарину у поєднанні з епідуральною або спинномозковою анестезією чи люмбальною пункцією дуже рідко може призводити до розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, через що може розвинутися тривалий або постійний параліч. Ризик розвитку гематоми підвищується при використанні епідурального або спинномозкового катетера для проведення анестезії, при одночасному застосуванні препаратів, що впливають на згортання крові, наприклад НПЗП, інгібіторів агрегації тромбоцитів або антикоагулянтів, а також при травматичній чи багаторазовій пункції.
При прийнятті рішення про часовий інтервал між останнім введенням гепарину у профілактичній дозі і введенням або видаленням епідурального або спинномозкового катетера необхідно враховувати характеристику препарату і стан пацієнта. Після видалення катетера наступну дозу беміпарину можна вводити не раніше ніж через 4 год. Введення наступної дози беміпарину також має бути відстрочено до завершення хірургічної процедури. У разі якщо пацієнт отримує терапевтичні дози беміпарину натрію (115 МО/кг 1 раз на добу), необхідне збільшення часу очікування (24 год) (лише для препарату Цибор).
При прийнятті рішення про призначення терапії антикоагулянтами в контексті проведення епідуральної або спинномозкової анестезії необхідно бути винятково обережним і проводити частий контроль стану пацієнта з метою виявлення симптомів неврологічних порушень, зокрема болю у спині, порушення чутливості і моторики (оніміння і слабкість нижніх кінцівок), а також дисфункції кишечнику і сечового міхура. Медичний персонал повинен уміти виявляти такі симптоми. Пацієнти повинні негайно інформувати медсестер або лікарів про виникнення зазначених симптомів. При підозрі на наявність епідуральної або спинномозкової гематоми необхідне негайне встановлення діагнозу та вжиття терапевтичних заходів, аж до спинномозкової декомпресії.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Дослідження на тваринах не виявили у беміпарину будь-яких ознак тератогенності. Клінічні дані щодо застосування беміпарину у вагітних обмежені, тому вагітним препарат призначають з обережністю. На теперішній час інформації про здатність беміпарину проникати через плацентарний бар’єр немає.
Період годування грудьми. На сьогодні немає достатньої інформації про те, чи проникає беміпарин у грудне молоко, тому у разі необхідності призначення Цибору жінкам, які годують грудьми, слід відмінити грудне вигодовування.
Діти. Безпека та ефективність застосування Цибору у дітей не вивчені, тому призначати його дітям не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Цибор не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

лікарські взаємодії беміпарину не вивчені, а інформація в цьому розділі ґрунтується на даних, отриманих для інших низькомолекулярних гепаринів.
Не рекомендується одночасне застосування беміпарину з такими препаратами: антагоністи вітаміну K, за винятком гострої фази при лікуванні пацієнтів з венозною тромбоемболічною хворобою; інші антикоагулянти, ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати і НПЗП, тиклопідин, клопідогрель та інші інгібітори тромбоцитів, системні глюкокортикоїди та декстран.
Усі перераховані вище препарати підсилюють фармакологічний ефект беміпарину внаслідок додавання їх дії до дії беміпарину щодо коагуляції та/або функції тромбоцитів і, таким чином, підвищують ризик кровотеч.
У разі неможливості уникнення такого одночасного застосування необхідний ретельний клінічний і лабораторний моніторинг.
Одночасне призначення лікарських засобів, що підвищують концентрацію калію в сироватці крові, слід здійснювати під особливо пильним медичним контролем.
Стосовно беміпарину не можна виключити взаємодію гепарину із нітрогліцерином, що вводиться в/в (це може призвести до зниження ефективності).
Несумісність. Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами у зв’язку із тим, що дослідження на сумісність не проводилися.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

головним проявом передозування є кровотеча. У разі виникнення кровотечі рішення про відміну терапії беміпарином слід приймати залежно від тяжкості геморагії і ризику тромбозу. Незначні геморагії рідко потребують спеціального лікування. Значні кровотечі можуть потребувати застосування протаміну сульфату. Нейтралізація беміпарину протаміну сульфатом вивчалася в системах in vitro та in vivo з метою спостереження за зниженням анти-Ха-активності та впливом на активований частковий тромбопластиновий час. Протаміну сульфат призводить до часткового зниження активності анти-Ха фактора беміпарину протягом 2 год після в/в застосування у дозі 1,4 мг протаміну сульфату на 100 МО анти-Xa фактора.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

у місці, недоступному для дітей, при температурі ≤30 °С.
Цибор. При температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.
Цибор 2500, Цибор 3500. При температурі не вище 30 °С. Не заморожувати.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Цибор розчин для ін'єкцій 5000 МО анти-Ха,розчин для ін'єкцій 7500 МО анти-Ха,розчин для ін'єкцій 10000 МО анти-Ха, Propharma International (Мальта)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИБОР

(ZIBOR)

Склад

діюча речовина: беміпарин натрій;

1 мл розчину для ін’єкцій містить беміпарину натрію 25000 МО антифактора-Ха (активність наводиться у міжнародних одиницях активності антифактора-Ха відповідно до І міжнародного стандарту низькомолекулярного гепарину);

1 попередньо заповнений шприц по 0,2 мл містить беміпарину натрію 5000 МО антифактора-Ха;

1 попередньо заповнений шприц по 0,3 мл містить беміпарину натрію 7500 МО антифактора-Ха;

1 попередньо заповнений шприц по 0,4 мл містить беміпарину натрію 10000 МО антифактора-Ха;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без механічних включень розчин від безбарвного до жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТX В01А В12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Беміпарин натрій — це низькомолекулярний гепарин (НМГ), отриманий у результаті деполімеризації гепарину натрію, що був виділений зі слизової оболонки кишечнику свиней. Середня молекулярна вага (МВ) беміпарину становить приблизно 3600 дальтон. Частка молекулярних ланцюгів з МВ менше 2000 дальтон становить менше 35%. Частка молекулярних ланцюгів з МВ від 2000 до 6000 дальтон коливається від 50 до 75%. Частка молекулярних ланцюгів з МВ вище 6000 дальтон становить менше 15%. Анти-Ха факторна активність беміпарину становить від 80 до 120 анти-Ха МО на 1 мг сухої речовини, а анти-ІІа факторна активність становить від 5 до 20 анти-ІІа МО на 1 мг сухої речовини. Співвідношення анти-Ха/анти-ІІа факторної активності — приблизно 8:1. В експериментах на тваринах доведена протизгортальна активність і помірний геморагічний ефект беміпарину. Застосування беміпарину людині підтверджує його протизгортальну активність і при дотриманні рекомендованого дозування незначно подовжує час тесту на згортання крові.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості беміпарину були вивчені шляхом вимірювання анти-Ха факторної активності у плазмі крові за допомогою амідолітичного методу з використанням І міжнародного стандарту ВООЗ для низькомолекулярного гепарину (Національний інститут біологічних стандартів та контролю, NIBSC).

Процеси всмоктування та виведення відповідають лінійній кінетиці 1-го порядку.

Всмоктування

Беміпарин натрію швидко всмоктується після підшкірної ін’єкції з біодоступністю, яка оцінюється у 96%. Максимальна анти-Ха факторна дія при профілактичних дозах препарату, рівних 2500 МО та 3500 МО, досягається через 2–3 години після підшкірної ін’єкції беміпарину з найбільшим піком активності порядку 0,34±(0,08) та 0,45±(0,07) МО анти-Ха/мл відповідно. Анти-ІІа факторна активність при призначенні вищезазначеної дози не виявляється. Максимальна анти-Ха факторна активність при введенні дози 5000 МО, 7500 МО, 10000 МО і 12500 МО досягається через 3–4 години після підшкірної ін’єкції беміпарину з піком активності порядку 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) та 2,03±(0,25) МО антифактора-Ха/мл відповідно. Анти-ІІа факторна активність порядку 0,01 МО/мл була виявлена при введенні доз 7500 МО, 10000 МО і 12500 МО.

Виведення

Період напіввиведення беміпарину, що вводиться у дозах від 2500 МО до 12500 МО, перебуває у межах 5–6 годин. Отже, беміпарин слід призначати 1 раз на добу. На сьогодні немає даних стосовно здатності беміпарину зв’язуватися з білками плазми, його метаболізму і виведення у людини.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих здорових добровольців і пацієнтів літнього віку (≥65 років) з нормальною функцією нирок, не показали жодних істотних відмінностей у кінетичному профілі беміпарину.

Порушення функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»)

Результати фармакокінетичного аналізу клінічного дослідження, проведеного за участю молодих добровольців, пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), демонструють взаємозв’язок між введенням декількох профілактичних доз (3500 МО/24 год) і разової терапевтичної дози (115 МО/кг) беміпарину та кліренсом креатиніну і більшістю фармакокінетичних параметрів анти-Xa факторної активності. Крім того, виявлено, що дія беміпарину (при оцінці за площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) анти-Xa факторної активності) значно вища в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з іншими групами добровольців.

З іншого боку, фармакокінетичне моделювання проведено з метою оцінки профілю беміпарину після введення десяти послідовних добових доз. Середня максимальна анти-Ха факторна активність (A_max), відтворена після введення десяти профілактичних доз (3500 МО/24 год), у всіх групах становила від 0,35 до 0,60 МО анти-Ха/мл; проте, в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) один пацієнт після введення десятої дози мав значення A_mаx= 0,81 МО анти-Ха/мл. При моделюванні зниження дози до 2500 МО/24 год модель передбачала значення A_max нижче 0,60 МО анти-Ха/мл (середнє значення A_mаx = 0,42 МО анти-Ха/мл) для всіх добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. Крім того, прогнозоване середнє значення A_max після введення десяти терапевтичних доз (115 МО/кг/24 год) становило від 0,89 до 1,22 МО анти-Xa/мл у всіх групах; у добровольця із групи з порушенням функції нирок тяжкого ступеня після останнього введення значення A_max становило 2,09 МО анти-Ха/мл. При моделюванні корекції дози до 75% від терапевтичної дози (86,25 МО/кг/24 год) прогнозоване значення A_maxстановило 1,60 МО анти-Ха/мл для вищевказаного добровольця, а середнє значення A_max(0,91 МО анти-Ха/мл) для групи із порушенням функції нирок тяжкого ступеня залишалось у діапазоні, що спостерігався в інших групах без корекції дози.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, які спираються на традиційні фармакологічні дослідження безпеки, токсичності при застосуванні багаторазових доз, генотоксичної дії і токсичності щодо репродуктивних органів, вказують на відсутність особливої небезпеки препарату для людини.

Дослідження гострої токсичності та токсичності повторних доз на тваринах після введення беміпарину виявили зміни, що являють собою в основному оборотні дозозалежні геморагічні ураження в місці введення препарату. Вони були визнані результатом надмірно високої фармакологічної активності.

У дослідженнях репродуктивної токсичності беміпарину, проведених на вагітних щурах і кролях між 6-м і 18-м днем вагітності, не було відмічено летальних випадків. Основними зареєстрованими клінічними ознаками репродуктивної токсичності були підшкірні гематоми, які також можна віднести до фармакологічних ефектів досліджуваного препарату. У плодів не було виявлено ніяких ембріотоксичних ефектів, пов'язаних з препаратом, включаючи зовнішні порушення будови, пошкодження скелета або внутрішніх органів.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування встановленого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується емболією легеневої артерії, у тяжкій фазі.

Протипоказання

Підвищена чутливість до беміпарину натрію, гепарину або до речовин свинячого походження або будь-якої допоміжної речовини.

Наявність в анамнезі підтвердженої імунологічно зумовленої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) чи підозра на неї.

Активні кровотечі або підвищений ризик кровотеч, зумовлений порушенням згортання крові.

Тяжкі порушення функції печінки та підшлункової залози.

Ушкодження або оперативні втручання в ділянці центральної нервової системи, органів зору або органів слуху протягом останніх 2-х місяців.

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВС), що супроводжує гепариніндуковану тромбоцитопенію.

Гострий бактеріальний ендокардит та підгострий бактеріальний ендокардит.

Будь-які органічні порушення з високим ризиком кровотеч (наприклад активна пептична виразка, геморагічний інсульт, церебральна аневризма або церебральна неоплазія).

Пацієнтам, які застосовують гепарин для лікування, а не для профілактики, регіональна анестезія та планове хірургічне втручання протипоказані.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Лікарські взаємодії беміпарину не вивчені, а інформація в цьому розділі спирається на дані, отримані для інших низькомолекулярних гепаринів.

Не рекомендується одночасне застосування беміпарину з такими препаратами:

антагоністи вітаміну K, за винятком гострої фази при лікуванні пацієнтів з венозною тромбоемболічною хворобою.

Інші антикоагулянти, ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати і НПЗЗ, тиклопідин, клопідогрель та інші інгібітори тромбоцитів, системні глюкокортикоїди та декстран.

Усі перераховані вище препарати підсилюють фармакологічний ефект беміпарину внаслідок додавання їх дії до дії беміпарину щодо коагуляції і/або функції тромбоцитів і, таким чином, збільшують ризик кровотеч.

У разі неможливості уникнення такого одночасного застосування необхідний ретельний клінічний і лабораторний моніторинг.

Супутнє призначення лікарських засобів, що підвищують концентрацію калію в сироватці крові, слід здійснювати під особливо пильним медичним контролем.

Стосовно беміпарину не можна виключити взаємодію гепарину із нітрогліцерином, що вводиться внутрішньовенно (це може призвести до зниження ефективності).

Особливі заходи безпеки

Упаковка містить одноразову дозу препарату. Після застосування невикористаний вміст шприца необхідно утилізувати згідно з діючими вимогами. Не використовувати препарат, якщо захисна плівка упаковки розкрита або пошкоджена. Використовувати тільки прозорий безбарвний або жовтуватий розчин, що не містить часток.

Не вводити шляхом внутрішньом’язової ін’єкції. У зв’язку з ризиком розвитку гематом слід уникати внутрішньом’язових ін’єкцій інших препаратів у період лікування беміпарином.

Кінетика беміпарину може бути порушена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Рекомендований регулярний моніторинг стану таких пацієнтів. Ретельну оцінку індивідуального ризику виникнення кровотечі та тромбозу у цих пацієнтів слід провести до початку лікування. При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дози не вважається необхідною, хоча слід проявляти обережність (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Слід бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі, тромбоцитопенією, каменями у нирках або сечокам’яною хворобою, судинними порушеннями райдужки або сітківки ока, а також з будь-якими іншими органічними порушеннями, пов’язаними з підвищеним ризиком розвитку кровотеч, так само, як і при проведенні спинномозкової або епідуральної анестезії чи люмбальної пункції.

Беміпарин, як і інші препарати групи низькомолекулярного гепарину, може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що призводить до гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю на фоні існуючого метаболічного ацидозу, підвищеного рівня калію у плазмі крові або у пацієнтів, які застосовують калійзберігаючі препарати. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується пропорційно до тривалості терапії, але така гіперкаліємія, як правило, оборотна. У пацієнтів групи ризику необхідно визначати рівень електролітів плазми крові перед призначенням беміпарину і регулярно його контролювати протягом лікування, особливо якщо тривалість терапії перевищує 7 діб.

Іноді на початку лікування гепарином спостерігається легка минуща тромбоцитопенія (І типу) (кількість тромбоцитів 100000/мм3–150000/мм3), пов’язана з тимчасовою активацією тромбоцитів. Як правило, цей стан не спричиняє ускладнень, отже, терапію можна продовжувати.

Рідко спостерігається розвиток тяжкої, зумовленої антитілами тромбоцитопенії (ІІ типу) з кількістю тромбоцитів значно нижче 100000/мм3. Така реакція зазвичай виникає між 5-м та 21-м днями терапії. У пацієнтів з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може розвинутись швидше. Тому рекомендується проводити підрахунок тромбоцитів перед початком лікування беміпарином у перший день терапії, далі – регулярно з інтервалом у 3–4 доби і після закінчення лікування препаратом. На практиці, якщо у присутності беміпарину, інших НМГ та/або гепаринів спостерігається значне зниження кількості тромбоцитів (30–50%), що поєднується з позитивними або невідомими результатами випробувань in vitro на наявність антитромбоцитарних антитіл, терапію беміпарином необхідно негайно припинити і призначити альтернативне лікування.

Як при призначенні інших гепаринів, у разі призначення беміпарину спостерігалися випадки некрозу шкіри, іноді з попереднім почервонінням або болючими еритематозними плямами. У таких випадках терапію треба негайно відмінити.

Профілактичне застосування гепарину у поєднанні з епідуральною або спинномозковою анестезією чи люмбальною пункцією дуже рідко може призводити до розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, через що може розвинутися тривалий або постійний параліч. Ризик розвитку гематоми підвищується при використанні епідурального або спинномозкового катетера для проведення анестезії, при супутньому застосуванні препаратів, що впливають на згортання крові, наприклад нестероїдних протизапальних засобів, інгібіторів агрегації тромбоцитів або антикоагулянтів, а також при травматичній чи багаторазовій пункції.

При прийнятті рішення про призначення терапії антикоагулянтами в контексті проведення епідуральної або спинномозкової анестезії необхідно бути винятково обережним і проводити частий контроль стану пацієнта з метою виявлення симптомів неврологічних порушень, зокрема болю у спині, порушення чутливості і моторики (оніміння і слабкість нижніх кінцівок), а також дисфункції кишечнику і сечового міхура. Медичний персонал повинен уміти виявляти такі симптоми. Пацієнти повинні негайно інформувати медсестер або лікарів про виникнення зазначених симптомів. При підозрі на наявність епідуральної або спинномозкової гематоми необхідне негайне встановлення діагнозу та вжиття терапевтичних заходів, аж до спинномозкової декомпресії.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження на тваринах не виявили у беміпарину будь-яких ознак тератогенності. Клінічні дані щодо застосування беміпарину у вагітних обмежені, тому вагітним препарат призначають з обережністю. На даний час інформації про здатність беміпарину проникати через плацентарний бар’єр немає.

Період годування груддю

На даний час немає достатньої інформації про те, чи проникає беміпарин у грудне молоко, тому у разі необхідності призначення Цибору жінкам, які годують груддю, потрібно уникати годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Цибор не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Попередження: різні лікарські засоби групи низькомолекулярних гепаринів не обов’язково мають еквівалентну ефективність, тому для кожного такого лікарського засобу необхідно дотримуватися специфічного режиму дозування та способу призначення.

Лікарський засіб слід використати негайно після його розкриття.

Дорослі.

Лікування тромбозу глибоких вен. Застосовують підшкірне введення Цибору в дозі 115 МО антифактора-Xa на кг маси тіла 1 раз на добу. Рекомендована тривалість лікування 7±2 доби. Денна доза звичайно відповідає таким дозуванням та об’ємам заповнених шприців (залежно від маси тіла): <50 кг – 0,2 мл (5000 МО анти-Xa фактора); 50–70 кг – 0,3 мл (7500 МО антифактора-Xa); 70 кг – 0,4 мл (10000 МО антифактора-Xa). Для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг дозу слід визначати з розрахунку 115 МО антифактора-Xa на кг маси тіла на добу, беручи до уваги концентрацію антифактора-Xa 25000 МО/мл. За відсутності протипоказань застосування оральних антикоагулянтів слід починати через 3–5 діб після початку застосування Цибору, причому дозування слід підбирати так, щоб Міжнародне Нормалізоване Відношення (МНВ) було в 2–3 рази вище контрольної величини. Застосування беміпарину можна припинити при досягненні визначеного МНВ.

Терапію пероральними антикоагулянтами слід продовжувати протягом принаймні 3 місяців.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дозування не потрібна за умови, що функція нирок не змінена (див. розділ «Спосіб застосування та дози (Порушення функції нирок)», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дозування не потрібна. Проте рекомендується ретельний моніторинг.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) може впливати на фармакокінетику беміпарину. Після ретельної оцінки індивідуального ризику виникнення кровотечі та тромбозу у даних пацієнтів (особливо при наявності легеневої емболії) може виникнути потреба в корекції дози. В останньому випадку, на підставі фармакокінетичних даних, пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю для лікування встановленого тромбозу глибоких вен в гострий період може бути рекомендовано до 75% дози (приблизно 85 МО анти-Ха/кг один раз на добу). Рекомендується ретельний моніторинг. Слід розглянути можливість вимірювання пікових рівнів анти-Ха приблизно через 4 години після введення.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Недостатня кількість даних не дає змоги надати рекомендації щодо корекції дозування беміпарину для даної категорії пацієнтів.

Спосіб застосування. Техніка підшкірної ін’єкції.

Попередньо заповнені шприци готові для безпосереднього застосування і не вимагають стерилізації перед ін’єкцією. Коли Цибор вводять підшкірно, ін’єкцію необхідно вводити у підшкірно-жировий шар передньобокової ділянки живота або задньобокової ділянки попереку поперемінно з правої і лівої сторони. Голка вводиться на всю глибину перпендикулярно, а не під кутом, у складку шкіри, що формується великим та вказівним пальцями. Складку шкіри не розправляють, її слід утримувати до закінчення ін’єкції. Місце ін’єкції розтирати не можна.

Перед введенням не слід натискати поршень для видалення пухирців повітря, щоб уникнути втрати лікарського засобу.

Діти

Безпека та ефективність застосування Цибору дітям не вивчені, тому призначати його дітям не рекомендується.

Передозування

Головним проявом передозування є кровотеча. У разі виникнення кровотечі рішення про відміну терапії беміпарином слід приймати залежно від тяжкості геморагії і ризику тромбозу. Незначні геморагії рідко вимагають спеціального лікування. Значні кровотечі можуть вимагати застосування протаміну сульфату. Нейтралізація беміпарину протаміну сульфатом вивчалася в системах in vitro та in vivo з метою спостереження за зниженням анти-Ха-активності та впливом на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Протаміну сульфат призводить до часткового зниження активності анти-Ха фактора беміпарину протягом 2-х годин після внутрішньовенного застосування у дозі 1,4 мг протаміну сульфату на 100 МО анти-Xa фактора.

Побічні реакції

Найчастіше були повідомлення про такі побічні реакції, як гематома та/або екхімоз у місці ін’єкції, що спостерігалися приблизно у 15% пацієнтів, які застосовували Цибор. Довготривале застосування гепарину може спричинити розвиток остеопорозу.

Побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); іноді (≥ 1/1000 — < 1/100); рідко: (≥ 1/10000 — < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (не можна оцінити на основі наявних даних).

Частота побічних реакцій при застосуванні беміпарину відповідає частоті побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів групи низькомолекулярного гепарину, і наводиться у таблиці нижче:

Система органів	Частота побічних реакцій
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Часто: ускладнені кровотечі (у ділянці шкіри, слизових оболонок, ран, травного тракту, сечостатевого тракту). Іноді: легка оборотна тромбоцитопенія (ГІТ тип І). Рідко: тяжка тромбоцитопенія (тип ІІ).
Порушення з боку імунної системи	Іноді: шкірні алергічні реакції (кропив’янка, свербіж). Рідко: анафілактичні реакції (нудота, блювання, пропасниця, задишка, бронхоспазм, набряк голосової щілини, гіпотензія, кропив’янка, свербіж).
Розлади обміну речовин та порушення харчування	Невідомо: гіперкаліємія.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто: незначне минуще підвищення рівня трансаміназ (АСТ, АЛТ) та гамма-ГТ.
Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини	Рідко: некроз шкіри у місці введення.
Порушення загального характеру та у місці введення	Дуже часто: екхімоз у місці ін’єкції; гематома та біль у місці ін’єкції. Рідко: епідуральна та спинномозкова гематома після епідуральної або спинномозкової анестезії або люмбальної пункції. Ці гематоми призводять до неврологічних порушень різного ступеня, у тому числі до тривалого або постійного паралічу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції: дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату. Це дає змогу безперервно спостерігати за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу.

Термін придатності

2 роки.

Після першого відкриття препарат Цибор слід негайно використати.

Не застосовуйте препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Даний препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами у зв'язку із тим, що дослідження на сумісність не проводилися.

Упаковка

Блістер, вкритий захисною плівкою, що містить 2 попередньо заповнених шприца; по 0,2 мл або 0,3 мл, або 0,4 мл розчину для ін’єкцій у кожному; по 1 або 5, або 50 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Рові Фарма Індастріал Сервісез, С. А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

С/Хуліан Камарійо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Іспанія.

Заявник

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Цибор 2500 розчин для ін'єкцій 12500 МО анти-Ха/мл, Propharma International (Мальта)

Цибор 3500 розчин для ін'єкцій 17500 МО анти-Ха/мл, Propharma International (Мальта)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИБОР 3500

(ZIBOR 3500)

Склад

діюча речовина: беміпарин натрій;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 17500 МО антифактора-Ха (активність наводиться у міжнародних одиницях активності антифактора-Ха відповідно до І міжнародного стандарту низькомолекулярного гепарину);

1 попередньо заповнений шприц містить беміпарину натрію 3500 МО (антифактора-Ха/0,2 мл);

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий і практично вільний від часток розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фармакокінетика.

Процеси всмоктування та виведення відповідають лінійній кінетиці 1-го порядку.

Всмоктування

Виведення

Пацієнти літнього віку

Порушення функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»)

З іншого боку, фармакокінетичне моделювання проведено з метою оцінки профілю беміпарину після введення десяти послідовних добових доз. Середня максимальна анти-Ха факторна активність (A_max), відтворена після введення десяти профілактичних доз (3500 МО/24 год), у всіх групах становила від 0,35 до 0,60 МО анти-Ха/мл; проте, в групі добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) один пацієнт після введення десятої дози мав значення A_mаx= 0,81 МО анти-Ха/мл. При моделюванні зниження дози до 2500 МО/24 год модель передбачала значення A_max нижче 0,60 МО анти-Ха/мл (середнє значення A_mаx= 0,42 МО анти-Ха/мл) для всіх добровольців з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. Крім того, прогнозоване середнє значення A_max після введення десяти терапевтичних доз (115 МО/кг/24 год) становило від 0,89 до 1,22 МО анти-Xa/мл у всіх групах; у добровольця із групи з порушенням функції нирок тяжкого ступеня після останнього введення значення A_max становило 2,09 МО анти-Ха/мл. При моделюванні корекції дози до 75% від терапевтичної дози (86,25 МО/кг/24 год) прогнозоване значення A_maxстановило 1,60 МО анти-Ха/мл для вищевказаного добровольця, а середнє значення A_max(0,91 МО анти-Ха/мл) для групи із порушенням функції нирок тяжкого ступеня залишалось у діапазоні, що спостерігався в інших групах без корекції дози.

Доклінічні дані з безпеки

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика венозної тромбоемболії з високим ступенем ризику при оперативних втручаннях.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Профілактика венозної тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії.

Вторинна профілактика рецидивів венозної тромбоемболії у пацієнтів з тромбозом глибоких вен і перехідними факторами ризику.

Протипоказання

Підвищена чутливість до беміпарину натрію, гепарину або до речовин свинячого походження або будь-якої допоміжної речовини.
Наявність в анамнезі підтвердженої імунологічно зумовленої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) чи підозра на неї.
Активні кровотечі або підвищений ризик кровотеч, зумовлений порушенням згортання крові.
Тяжкі порушення функції печінки та підшлункової залози.
Ушкодження або оперативні втручання в ділянці центральної нервової системи, органів зору або органів слуху протягом останніх 2-х місяців.
Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВС), що супроводжує гепариніндуковану тромбоцитопенію.
Гострий бактеріальний ендокардит та підгострий бактеріальний ендокардит.
Будь-які органічні порушення з високим ризиком кровотеч (наприклад активна пептична виразка, геморагічний інсульт, церебральна аневризма або церебральна неоплазія).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Не рекомендується одночасне застосування беміпарину з такими препаратами:

антагоністи вітаміну K та інші антикоагулянти, ацетилсаліцилова кислота, інші саліцилати і НПЗЗ, тиклопідин, клопідогрель та інші інгібітори тромбоцитів, системні глюкокортикоїди та декстран.

Особливості застосування

При введенні препарату у дозі 3500 МО кінетика беміпарину може бути порушена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Слід бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам з печінковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі, тромбоцитопенією, каменями у нирках або сечокам’яною хворобою, судинними порушеннями райдужки або сітківки ока, а також з будь-якими іншими органічними порушеннями, пов’язаними з підвищеним ризиком розвитку кровотеч, так само, як і при проведенні спинномозкової або епідуральної анестезії чи люмбальної пункції.

Іноді на початку лікування гепарином спостерігається легка минуща тромбоцитопенія (ГІТ І типу) (кількість тромбоцитів 100000/мм³–150000/мм³), пов’язана з тимчасовою активацією тромбоцитів. Як правило, цей стан не спричиняє ускладнень, отже, терапію можна продовжувати.

Рідко спостерігається розвиток тяжкої, зумовленої антитілами тромбоцитопенії ІІ типу (ГІТ ІІ типу) з кількістю тромбоцитів значно нижче 100000/мм³. Така реакція зазвичай виникає між 5-м та 21-м днями терапії. У пацієнтів з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може розвинутись швидше. Тому рекомендується проводити підрахунок тромбоцитів перед початком лікування беміпарином у перший день терапії, далі — регулярно з інтервалом у 3–4 доби і після закінчення лікування препаратом. На практиці, якщо у присутності беміпарину, інших НМГ та/або гепаринів спостерігається значне зниження кількості тромбоцитів (30–50%), що поєднується з позитивними або невідомими результатами випробувань in vitro на наявність антитромбоцитарних антитіл, терапію беміпарином необхідно негайно припинити і призначити альтернативне лікування.

При прийнятті рішення про часовий інтервал між останнім введенням гепарину у профілактичній дозі і введенням або видаленням епідурального або спинномозкового катетера необхідно враховувати характеристику препарату і стан пацієнта. Після видалення катетера наступну дозу беміпарину можна вводити не раніше ніж через 4 години. Введення наступної дози беміпарину також має бути відстрочено до завершення хірургічної процедури. При прийнятті рішення про призначення терапії антикоагулянтами в контексті проведення епідуральної або спинномозкової анестезії необхідно бути винятково обережним і проводити частий контроль стану пацієнта з метою виявлення симптомів неврологічних порушень, зокрема болю у спині, порушення чутливості і моторики (оніміння і слабкість нижніх кінцівок), а також дисфункції кишечнику і сечового міхура. Медичний персонал повинен уміти виявляти такі симптоми. Пацієнти повинні негайно інформувати медсестер або лікарів про виникнення зазначених симптомів. При підозрі на наявність епідуральної або спинномозкової гематоми необхідне негайне встановлення діагнозу та вжиття терапевтичних заходів, аж до спинномозкової декомпресії.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Період годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Цибор не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб слід використати негайно після його розкриття.

Дорослим.

Хірургічні втручання з високим ризиком виникнення венозної тромбоемболії (наприклад, втручання ортопедичного профілю або при великих хірургічних втручаннях з приводу раку).

У день проведення хірургічного втручання підшкірно вводиться 3500 МО антифактора-Xa за 2 години до початку або через 6 годин після операції, а в наступні дні — по 3500 МО антифактора-Xa кожні 24 години. Профілактичне лікування проводиться за рішенням лікаря у період існування у пацієнта ризику або на під час його іммобілізації. Зазвичай вважається, що профілактичне лікування проводиться протягом не менше 7–10 діб після хірургічного втручання, до зниження ризику розвитку тромбоемболії.

У пацієнтів, яким виконуються великі ортопедичні операції, профілактику слід продовжувати до 35 днів. У пацієнтів, яких оперують з приводу раку на органах черевної порожнини або органах таза, профілактику слід продовжувати до 28 днів, якщо у пацієнтів спостерігається підвищений ризик розвитку тромбоемболії та низький ризик розвитку кровотечі.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу. У пацієнтів, яким проводять багаторазові сеанси гемодіалізу тривалістю не більше 4 годин та у яких відсутній ризик розвитку кровотеч, попередження коагуляції крові в екстракорпоральному контурі під час процедури досягається шляхом одноразового болюсного введення препарату в артеріальне русло на початку сеансу. Для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг доза становить 2500 МО, а для пацієнтів з масою тіла більше 60 кг — 3500 МО.

Профілактика тромбоемболії у нехірургічних пацієнтів з високим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (наприклад у пацієнтів із гострими захворюваннями). Рекомендована добова доза беміпарину складає 3500 МО підшкірно. Профілактичне лікування проводиться за рішенням лікаря у період існування у пацієнта ризику або під час його іммобілізації.

Вторинна профілактика рецидивів венозної тромбоемболії у пацієнтів з тромбозом глибоких вен та перехідними факторами ризику.

Беміпарин можна вводити у фіксованій дозі 3500 МО на добу (максимальна тривалість лікування — до 3 місяців) пацієнтам, що отримують лікування антикоагулянтами з приводу тромбозу глибоких вен з легеневою емболією або без неї, як терапевтичну альтернативи лікуванню пероральними антикоагулянтами або у разі, коли вони протипоказані.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

При призначенні беміпарину в добових дозах 3500 МО пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) корекція дозування не потрібна. Проте рекомендується ретельний моніторинг.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) може впливати на фармакокінетику беміпарину. Лікарі повинні оцінити індивідуальний ризик виникнення кровотечі та тромбозу у даних пацієнтів. Іноді може виникнути потреба в корекції дози. У зв’язку із обмеженими фармакокінетичними даними, зниження дози до 2500 МО анти-Ха один раз на добу може призначатися. Рекомендується ретельний моніторинг. Слід розглянути можливість вимірювання пікових рівнів анти-Ха приблизно через 4 години після введення.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Спосіб застосування. Техніка підшкірної ін’єкції.

Діти

Безпека та ефективність застосування Цибору дітям не вивчені, тому призначати його дітям не рекомендується.

Передозування

Побічні реакції

Система органів	Частота побічних реакцій
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Часто: ускладнені кровотечі (у ділянці шкіри, слизових оболонок, ран, травного тракту, сечостатевого тракту). Іноді: легка оборотна тромбоцитопенія (ГІТ тип І). Рідко: тяжка тромбоцитопенія (тип ІІ).
Порушення з боку імунної системи	Іноді: шкірні алергічні реакції (кропив’янка, свербіж). Рідко: анафілактичні реакції (нудота, блювання, пропасниця, задишка, бронхоспазм, набряк голосової щілини, гіпотензія, кропив’янка, свербіж).
Розлади обміну речовин та порушення харчування	Невідомо: гіперкаліємія.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто: незначне минуще підвищення рівня трансаміназ (АСТ, АЛТ) та гамма-ГТ.
Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини	Рідко: некроз шкіри у місці введення.
Порушення загального характеру та у місці введення	Дуже часто: екхімоз у місці ін’єкції; гематома та біль у місці ін’єкції. Рідко: епідуральна та спинномозкова гематома після епідуральної або спинномозкової анестезії або люмбальної пункції. Ці гематоми призводять до неврологічних порушень різного ступеня, у тому числі до тривалого або постійного паралічу.

Термін придатності

2 роки.

Після першого відкриття препарат Цибор слід негайно використати.

Не застосовуйте препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Упаковка

По 0,2 мл розчину для ін’єкцій у попередньо заповненому шприці (скло) зі штоком поршня (поліпропілен), ущільнювачем поршня (хлорбутилкаучук), ін’єкційною голкою (нержавіюча сталь) та жорстким ковпачком голки (природний каучук та жорсткий поліпропіленовий шар).

Блістер, вкритий захисною плівкою, що містить 2 попередньо заповнених шприци; по 1 або по 5, або по 50 блістерів в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Рові Фарма Індастріал Сервісез, С. А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

С/Хуліан Камарійо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Іспанія.

Заявник

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Цибор (Zibor) - Київ Лікарський препарат - ціни