ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Інтеленс® таблетки 100 мг, Джонсон і Джонсон Україна ТОВ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНТЕЛЕНС^®

(INTELENCE^®)

Склад

діюча речовина: etravirine;

1 таблетка містить 100 або 200 мг етравірину;

допоміжні речовини:

таблетки по 100 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, лактоза, моногідрат;

таблетки по 200 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна силікатована.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 100 мг: білі або майже білі овальні таблетки з гравіюванням «Т125» з одного боку і «100» — з іншого;

таблетки по 200 мг: білі або майже білі продовгуваті двоопуклі таблетки з гравіюванням «Т200» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини — ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.

Противірусна активність in vitro

Етравірин є активним щодо ізолятів ВІЛ-1 дикого типу у Т-клітинних лініях та первинно інфікованих клітинах із середніми значеннями ЕС₅₀ від 0,9 до 5,5 нм. Етравірин має противірусну активність відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинно інфікованих ізолятів групи О ВІЛ-1, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС₅₀) варіює від 0,3 до 1,7 нм і від 11,5 до 21,7 нм відповідно. Хоча in vitro етравірин активний щодо ВІЛ-2 дикого типу з середніми значеннями ЕС₅₀ від 5,7 до 7,2 нм, лікування інфекції ВІЛ-2 етравірином не рекомендується через відсутність клінічних даних. Етравірин зберігає активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та/або інгібіторів протеази. Також етравірин демонструє кратність зміни ЕС₅₀ ≤ 3 проти 60% з 6 171 клінічного ізоляту, резистентного до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Резистентність

Ефективність етравірину, пов’язана з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному аналізувалася при застосуванні етравірину у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (дослідження DUET-1 та DUET-2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар’єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниженої ефективності етравірину (> 2 етравіринасоційованих мутацій на початку) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими у комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.

У фазі ІІІ досліджень DUET-1 та DUET-2 мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V108I, V179F, V179I, V181C та Y181I, які зазвичай виникали на тлі інших численних мутацій, що викликали резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У всіх інших дослідженнях, які проводилися з препаратом Інтеленс^®, у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів найчастіше виникали такі види мутацій: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C та H221Y.

Лікування педіатричних пацієнтів (віком від 1 року до 6 років)

Дослідження TMC125-C234/IMPAACT P1090 — випробування фази I/II, в якому оцінювали фармакокінетику, безпеку, переносимість та ефективність лікарського засобу Інтеленс^® у 20 ВІЛ-1-інфікованих дітей, які знаходяться на антиретровірусному лікуванні, віком від 2 років до 6 років (когорта I) та 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років (когорта II). Жодного пацієнта не було зараховано до когорти III (вік від ≥ 2 місяці до < 1 року). Дослідження включало пацієнтів, які попередньо приймали вірусологічно невдалий режим антиретровірусного лікування протягом принаймні 8 тижнів або переривали лікування принаймні на 4 тижні та мали в анамнезі вірусологічну недостатність під час антиретровірусного режиму з підтвердженим навантаженням на РНК ВІЛ-1 у плазмі крові понад 1000 копій/мл без ознак фенотипової стійкості до етравірину при скринінгу.

Перехресна резистентність

Пацієнтів, у яких лікування із застосуванням етравірину виявилося неефективним з вірусологічної точки зору, не рекомендується лікувати ефавіренцом та/або невірапіном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості вивчалися за участю дорослих здорових добровольців та ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів (дорослі та діти), яких вже лікували раніше. У хворих на ВІЛ-1 концентрації етравірину були нижчими (35–50%), ніж у здорових добровольців.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому перорально з їжею максимальна концентрація етравірину у плазмі крові досягається протягом 4 годин. У здорових добровольців абсорбція етравірину не змінювалася при супутньому пероральному прийомі ранітидину або омепразолу, лікарських засобів, що підвищують шлунковий рН.

Вплив їжі на абсорбцію

Системний вплив (AUC) етравірину знижувався приблизно на 50% при застосуванні препарату Інтеленс^® натщесерце порівняно із застосуванням препарату після їди. Тому Інтеленс^® слід застосовувати після прийому їжі.

Розподіл

In vitro майже 99,9% етравірину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6%) і з α₁-кислим глікопротеїном (97,66–99,02%). Розподіл етравірину в інших рідинах організму людини (наприклад, цереброспінальна рідина, секрет статевих шляхів) не вивчали.

Біотрансформація

Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP450 (CYP3А) і меншою мірою — під дією ізоферментів родини CYP2С, а далі відбувається глюкуронідація.

Елімінація

Після прийому внутрішньо дози міченого ¹⁴С-етравірину 93,7% і 1,2% прийнятої дози виявляли у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину у калі припадало 81,2–86,4% прийнятої дози. Незмінений етравірин у калі — лікарська субстанція, що не всмокталася. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив близько 30–40 годин.

Особливі категорії пацієнтів.

Педіатричні пацієнти (від 1 року до 18 років)

Фармакокінетика етравірину у 122 пацієнтів віком від 1 до 18 років, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що розподіл етравірину при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, був порівнянним з розподілом у дорослих при прийомі етравірину у дозі 200 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у хворих віком від 18 до 77 років, у т.ч. 6 пацієнтів віком понад 65 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Стать

Значних відмінностей фармакокінетики етравірину у чоловіків та жінок виявлено не було, у дослідження було включено обмежену кількість жінок.

Расова приналежність

Фармакокінетичний аналіз дії етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що стосовно розподілу етравірину немає відмінностей між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.

Печінкова недостатність

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Під час дослідження, у якому брали участь 8 пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (клас А за Чайлдом –П’ю), 8 пацієнтів з контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним ступенем порушення функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю), виявилося, що після застосування багаторазових доз фармакокінетичні параметри етравірину не змінювалися у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Концентрації незв’язаної речовини не оцінювалися. Можна очікувати збільшення концентрації незв’язаної речовини. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю) фармакокінетику препарату Інтеленс^® не вивчали, тому застосування препарату Інтеленс^® не рекомендується даній категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з ВІЛ, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С

Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпеки) препарату Інтеленс^® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С. З урахуванням недостатності даних щодо таких пацієнтів, слід з обережністю застосовувати Інтеленс^® ВІЛ-інфікованим пацієнтам, одночасно інфікованим вірусом гепатиту В та/або С (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим ¹⁴С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2% застосованої дози. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, він навряд чи може видалятися з організму в будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

У клінічному дослідженні оцінювали застосування етравірину у дозі 200 мг двічі на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами 15 вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, а також у післяпологовий період. Загальна експозиція етравірину після прийому у дозі 200 мг двічі на добу у складі антиретровірусної терапії в цілому була вищою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Підвищення концентрації незв’язаного етравірину було менш значущим.

У жінок, які отримували етравірин у дозі 200 мг двічі на добу, спостерігалися більш високі середні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності середні значення цих параметрів були подібними. Значення C_min, C_max та AUC_{12 год} загального етравірину були відповідно в 1,2, 1,4 та у 1,4 раза вищими у ІІ триместрі, ніж у післяпологовий період, і в 1,1, 1,4 та в 1,2 раза вищими протягом ІІІ триместру вагітності, ніж у післяпологовий період.

Клінічні характеристики

Показання

Інтеленс^® у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини — ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів та дітей віком від 2 років (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з елбасвіром/гразопревіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину в плазмі.

Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферменту УДФ-глюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.

Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.

Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3А4. Одночасне застосування етравірину і препаратів, що переважно метаболізуються CYP3А4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їх терапевтичні ефекти.

Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування етравірину та препаратів, які метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль побічних реакцій.

Вже відомі взаємодії з антиретровірусними та іншими препаратами і взаємодії, що припускаються, наведено у таблиці 1. Таблиця включає не всі взаємодії.

Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначено у таблиці 1 (збільшення показника позначається як «↑», зменшення — «↓», без змін — «↔», не досліджувалося — «НД», довірчий інтервал — «ДІ»).

Таблиця 1

Взаємодія та дози, рекомендовані при застосуванні з іншими лікарськими засобами
Лікарські засоби	Впливи на лікарські засоби метод найменших квадратів, середнє значення (90% ДІ; 1,00 = немає впливу)	Рекомендації щодо застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Диданозин 400 мг 1 раз на добу	диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79–1,25) C_min НД C_max ↔ 0,91 (0,58–1,42) етравірин AUC ↔ 1,11 (0,99–1,25) C_min ↔ 1,05 (0,93–1,18) C_max ↔ 1,16 (1,02–1,32)	Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри диданозину та етравірину. Інтеленс^® та диданозин можна застосовувати без корекції доз.
Тенофовіру дизопроксил 245 мг 1 раз на добу^b	тенофовір AUC ↔ 1,15 (1,09–1,21) C_min ↑ 1,19 (1,13–1,26) C_max ↑ 1,15 (1,04–1,27) етравірин AUC ↓ 0,81 (0,75–0,88) C_min ↓ 0,82 (0,73–0,91) C_max ↓ 0,81 (0,75–0,88)	Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри тенофовіру та етравірину. Інтеленс^® та тенофовір можна застосовувати без корекції доз.
Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази	Не досліджувався, але взаємодії не очікується, оскільки інші інгібітори (наприклад абакавір, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин) елімінуються переважно нирками.	Інтеленс^® можна застосовувати з цими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази без корекції доз.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Ефавіренц Невірапін Рилпівірин	Не встановлено додаткової ефективності від застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Одночасне застосування етравірину з ефавіренцом або невірапіном може спричинити значне зниження концентрації етравірину у плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту етравірину. Одночасне застосування етравірину з рилпівірином може спричинити зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові та втрату його терапевтичного ефекту.	Не рекомендується застосовувати Інтеленс^® одночасно з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Інгібітори протеази ВІЛ — непотенційовані (без застосування низьких доз ритонавіру)
Індинавір	Одночасне застосування етравірину з індинавіром може спричинити значне зменшення концентрації індинавіру у плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту індинавіру.	Не рекомендується застосовувати Інтеленс^® одночасно з індинавіром.
Інгібітори протеази ВІЛ — потенційовані (із застосуванням низьких доз ритонавіру)
Атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу	атазанавір AUC ↓ 0,86 (0,79–0,93) C_min ↓ 0,62 (0,55–0,71) C_max ↔ 0,97 (0,89–1,05) етравірин AUC ↑ 1,30 (1,18–1,44) C_min ↑ 1,26 (1,12–1,42) C_max ↑ 1,30 (1,17–1,44)	Інтеленс^® та атазанавір/ритонавір можна застосовувати без корекції доз.
Дарунавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу	дарунавір AUC ↔ 1,15 (1,05–1,26) C_min ↔ 1,02 (0,90–1,17) C_max ↔ 1,11 (1,01–1,22) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,73) C_min ↓ 0,51 (0,44–0,61) C_max ↓ 0,68 (0,57–0,82)	Інтеленс^® та дарунавір/ритонавір можна застосовувати без корекції доз.
Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу	ампренавір AUC ↑ 1,69 (1,53–1,86) C_min ↑ 1,77 (1,39–2,25) C_max ↑ 1,62 (1,47–1,79) етравірин AUC ↔^a C_min ↔^a C_max ↔^a	При одночасному застосуванні з Інтеленсом^® може бути необхідне зменшення дози ампренавіру/ритонавіру та фосампренавіру/ритонавіру. Для зменшення дози можна застосовувати пероральний розчин.
Лопінавір/ ритонавір (таблетки) 400/100 мг 2 рази на добу	лопінавір AUC ↔ 0,87 (0,83–0,92) C_min ↓ 0,80 (0,73–0,88) C_max ↔ 0,89 (0,82–0,96) етравірин AUC ↓ 0,65 (0,59–0,71) C_min ↓ 0,55 (0,49–0,62) C_max ↓ 0,70 (0,64–0,78)	Інтеленс^® та лопінавір/ритонавір можна застосовувати без корекції доз.
Саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу	саквінавір AUC ↔ 0,95 (0,64–1,42) C_min ↓ 0,80 (0,46–1,38) C_max ↔ 1,00 (0,70–1,42) етравірин AUC ↓ 0,67 (0,56–0,80) C_min ↓ 0,71 (0,58–0,87) C_max ↓ 0,63 (0,53–0,75)	Інтеленс^® та саквінавір/ритонавір можна застосовувати без корекції доз.
Типранавір/ритонавір 500/200 мг 2 рази на добу	типранавір AUC ↑ 1,18 (1,03–1,36) C_min ↑ 1,24 (0,96–1,59) C_max ↑ 1,14 (1,02–1,27) етравірин AUC ↓ 0,24 (0,18–0,33) C_min ↓ 0,18 (0,13–0,25) C_max ↓ 0,29 (0,22–0,40)	Не рекомендується одночасно застосовувати типранавір/ ритонавір та Інтеленс^® (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори протеази ВІЛ — потенційовані (із застосуванням кобіцистату)
Атазанавір/кобіцистат, дарунавір/кобіцистат	Не досліджувалася. Одночасне застосування етравірину з атазанавіром/кобіцистатом або дарунавіром/кобіцистатом може спричинити зменшення концентрації інгібітора протеази та/або кобіцистату в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Не рекомендується застосовувати Інтеленс^®одночасно з атазанавіром/кобіцистатом або дарунавіром/кобіцистатом.
Антагоністи CCR5
Маравірок 300 мг 2 рази на добу Маравірок/дарунавір/ ритонавір 150/600/100 мг 2 рази на добу	маравірок AUC ↓ 0,47 (0,38–0,58) C_min ↓ 0,61 (0,53–0,71) C_max ↓ 0,40 (0,28–0,57) етравірин AUC ↔ 1,06 (0,99–1,14) C_min ↔ 1,08 (0,98–1,19) C_max ↔ 1,05 (0,95–1,17) маравірок* AUC ↑ 3,10 (2,57–3,74) C_min ↑ 5,27 (4,51–6,15) C_max ↑ 1,77 (1,20–2,60) * Порівняно з дозою маравіроку 150 мг 2 рази на добу.	Рекомендована доза маравіроку у комбінації з Інтеленсом^® та інгібіторами протеази становить 150 мг 2 рази на добу, за винятком застосування із фосампренавіром/ритонавіром, котрі не рекомендуються з маравіроком. Коригування дози Інтеленсу^® не потрібне (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори злиття
Енфувіртид 90 мг 2 рази на добу	етравірин* AUC ↔^a C_0h ↔^a Концентрації енфувіртиду не досліджувалися, не очікується взаємодії. *З огляду на популяційні фармакокінетичні аналізи.	Не очікується взаємодії між препаратом Інтеленс^® та енфувіртидом при одночасному застосуванні.
Інгібітори інтегрази
Долутегравір 50 мг 1 раз на добу Долутегравір + дарунавір/ ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 600/100 мг 2 рази на добу Долутегравір + лопінавір/ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 400/100 мг 2 рази на добу	долутегравір AUC ↓ 0,29 (0,26–0,34) C_min ↓ 0,12 (0,09–0,16) C_max ↓ 0,48 (0,43–0,54) етравірин AUC ↔ ^а C_min ↔ ^а C_max ↔ ^а долутегравір AUC ↓ 0,75 (0,69–0,81) C_min ↓ 0,63 (0,52–0,77) C_max ↓ 0,88 (0,78–1,00) етравірин AUC ↔ ^а C_min ↔ ^а C_max ↔ ^а долутегравір AUC ↔ 1,11 (1,02–1,20) C_min ↑ 1,28 (1,13–1,45) C_max ↔ 1,07 (1,02–1,13) етравірин AUC ↔ ^а C_min ↔ ^а C_max ↔ ^а	Етравірин значно знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Вплив етравірину на концентрацію долутегравіру знижується при застосуванні дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру, також очікується зменшення впливу етравірину на долутегравір при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру. Інтеленс^® можна застосовувати з долутегравіром лише при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру. Таку комбінацію можна застосовувати без корекції доз.
Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу	ралтегравір AUC ↓ 0,90 (0,68–1,18) C_min ↓ 0,66 (0,34–1,26) C_max ↓ 0,89 (0,68–1,15) етравірин AUC ↔ 1,10 (1,03–1,16) C_min ↔ 1,17 (1,10–1,26) C_max ↔ 1,04 (0,97–1,12)	Можна застосовувати Інтеленс^® та ралтегравір без коригування доз.
АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ
Дигоксин 0,5 мг одноразово	дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90–1,56) C_min НД C_max ↑ 1,19 (0,96–1,49)	Інтеленс^® та дигоксин можна застосовувати без коригування доз. Рекомендується моніторинг рівнів дигоксину при одночасному застосуванні з препаратом Інтеленс^®.
Аміодарон Бепридил Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (внутрішньовенно) Мексилетин Пропафенон Хінідин	Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс^® буде знижувати плазмові концентрації цих антиаритмічних засобів.	Слід бути обережними та по можливості проводити моніторинг терапевтичних концентрацій при одночасному застосуванні цих антиаритмічних засобів та Інтеленсу^®.
АНТИБІОТИКИ
Азитроміцин	Не досліджувалася. Оскільки азитроміцин елімінується з жовчю, не очікується взаємодії між цим лікарським засобом та Інтеленсом^®.	Інтеленс^® та азитроміцин можна застосовувати без коригування доз.
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу	кларитроміцин AUC ↓ 0,61 (0,53–0,69) C_min ↓ 0,47 (0,38–0,57) C_max ↓ 0,66 (0,57–0,77) 14-гідроксикларитроміцин AUC ↑ 1,21 (1,05–1,39) C_min ↔ 1,05 (0,90–1,22) C_max ↑ 1,33 (1,13–1,56) етравірин AUC ↑ 1,42 (1,34–1,50) C_min ↑ 1,46 (1,36–1,58) C_max ↑ 1,46 (1,38–1,56)	Етравірин знижував концентрацію кларитроміцину, разом з тим концентрація активного метаболіту, 14-гідроксикларитроміцину, зростала. Оскільки 14-гідроксикларитроміцин має знижену активність проти комплексу Mycobacterium avium (MAC), загальна активність кларитроміцину та його метаболіту щодо цього патогену може змінитися. Отже, для лікування інфекцій, спричинених МАС, бажано застосовувати препарати, альтернативні кларитроміцину.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин	Не досліджувалися. Очікується, що етравірин буде збільшувати концентрацію варфарину у плазмі крові.	Рекомендується проводити моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при одночасному застосуванні варфарину та Інтеленсу^®.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Карбамазепін Фенобарбітал Фенітоїн	Не досліджувалися. Очікується, що карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн знижуватимуть концентрацію етравірину в плазмі.	Одночасне застосування не рекомендується.
ПРОТИГРИБКОВІ ПРЕПАРАТИ
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу вранці	флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88–1,01) C_min↔ 0,91 (0,84–0,98) C_max ↔ 0,92 (0,85–1,00) етравірин AUC ↑ 1,86 (1,73–2,00) C_min ↑ 2,09 (1,90–2,31) C_max ↑ 1,75 (1,60–1,91)	Можна застосовувати Інтеленс^® та флуконазол без коригування доз.
Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол	Не досліджувалися. Посаконазол, потужний інгібітор CYP3A4, може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. Ітраконазол та кетоконазол — потужні інгібітори, а також субстрати CYP3A4. Одночасне системне застосування ітраконазолу чи кетоконазолу з етравірином може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. У той же час концентрації ітраконазолу та кетоконазолу можуть знижуватися етравірином.	Інтеленс^® та вказані протигрибкові препарати можна застосовувати без коригування доз.
Вориконазол 200 мг 2 рази на добу	вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88–1,47) C_min ↑ 1,23 (0,87–1,75) C_max ↓ 0,95 (0,75–1,21) етравірин AUC ↑ 1,36 (1,25–1,47) C_min ↑ 1,52 (1,41–1,64) C_max ↑ 1,26 (1,16–1,38)	Можна застосовувати Інтеленс^® та вориконазол без коригування доз.
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг за схемою 6 доз (на 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годинах)	артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48–0,80) C_min ↓ 0,82 (0,67–1,01) C_max ↓ 0,72 (0,55–0,94) дигідроартемізинін AUC ↓ 0,85 (0,75–0,97) C_min ↓0,83 (0,71–0,97) C_max ↓ 0,84 (0,71–0,99) люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77–0,98) C_min ↔ 0,97 (0,83–1,15) C_max ↔1,07 (0,94–1,23) етравірин AUC ↔ 1,10 (1,06–1,15) C_min ↔ 1,08 (1,04–1,14) C_max ↔ 1,11 (1,06–1,17)	При одночасному застосуванні препарату Інтеленс^® та протималярійних засобів артеметеру/люмефантрину знижується вплив артеметеру та його активного метаболіту дигідроартемізиніну, що може призвести до зниження протималярійної ефективності. Коригування дози Інтеленсу^® не потрібне.
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ
Рифампіцин Рифапентин	Не досліджувалися. Очікується, що рифампіцин та рифапентин знижуватимуть концентрацію етравірину у плазмі крові. Інтеленс^® потрібно застосовувати у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру. Рифампіцин у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру протипоказаний.	Комбінація не рекомендується.
Рифабутин 300 мг 1 раз на добу	З інгібіторами протеази з одночасним застосуванням ритонавіру досліджень взаємодії не проводилося. З огляду на попередні дані, можна очікувати зниження концентрації етравірину, оскільки збільшуватиметься концентрація рифабутину, а особливо 25-О-дезацетилрифабутину. З інгібіторами протеази без застосування ритонавіру (не відповідає показанням для застосування етравірину): рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75–0,94) C_min ↓ 0,76 (0,66–0,87) C_max ↓ 0,90 (0,78–1,03) 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74–0,92) C_min↓ 0,78 (0,70–0,87) C_max ↓ 0,85 (0,72–1,00) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,74) C_min ↓ 0,65 (0,56–0,74) C_max ↓ 0,63 (0,53–0,74)	Комбінацію Інтеленсу^® та інгібіторів протеази без застосування ритонавіру слід застосовувати з обережністю, оскільки знижуватиметься концентрація етравірину та підвищуватиметься концентрація рифабутину та 25-О-дезацетил-рифабутину. Слід вести ретельний моніторинг вірусологічної відповіді та побічних реакцій рифабутину. Для коригування дози рифабутину необхідно звернутися за інформацією щодо інгібіторів протеази, підсилених застосуванням ритонавіру.
БЕНЗОДІАЗЕПІНИ
Діазепам	Не досліджувалися. Очікується, що етравірин буде збільшувати концентрацію діазепаму у плазмі крові.	Слід розглянути питання щодо застосування альтернативних діазепаму лікарських засобів.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Дексаметазон (системний)	Не досліджувалися. Очікується, що дексаметазон зменшуватиме плазмову концентрацію етравірину.	Слід з обережністю застосовувати дексаметазон для системного застосування або розглянути питання щодо застосування альтернативних препаратів, особливо для постійного застосування.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол 0,035 мг 1 раз на добу Норетиндрон 1 мг 1 раз на добу	етинілестрадіол AUC ↑ 1,22 (1,13–1,31) C_min ↔ 1,09 (1,01–1,18) C_max ↑ 1,33 (1,21–1,46) норетиндрон AUC ↔ 0,95 (0,90–0,99) C_min ↓ 0,78 (0,68–0,90) C_max ↔ 1,05 (0,98–1,12) етравірин AUC ↔^a C_min ↔^a C_max ↔^a	Можна застосовувати комбінацію естрогеновмісних та/або прогестероновмісних контрацептивів та Інтеленсу^® без коригування доз.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ [ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС)]
Рибавірин	Не досліджувалися, не очікується взаємодії, зважаючи на елімінацію рибавірину нирками.	Можна застосовувати комбінацію Інтеленсу^® та рибавірину без коригування доз.
Даклатасвір	Не досліджувалися. Одночасне застосування етравірину з даклатасвіром може спричинити зменшення концентрації даклатасвіру в плазмі крові.	Одночасне застосування Інтеленсу^® та даклатасвіру не рекомендується.
Елбасвір/гразопревір	Не досліджувалися. Одночасне застосування етравірину з елбасвіром/гразопревіром може спричинити зменшення концентрації елбасвіру та гразопревіру в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту.	Одночасне застосування Інтеленсу^® з елбасвіром/гразопревіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ЕКСТРАКТ ЗВІРОБОЮ ЗВИЧАЙНОГО
Звіробій звичайний (Hypericum perforatum)	Не досліджувалися. Очікується, що екстракт звіробою знижуватиме концентрацію етравірину у плазмі крові.	Комбінація не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КОА
Аторвастатин 40 мг 1 раз на добу	аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58–0,68) C_min НД C_max ↑ 1,04 (0,84–1,30) 2-OH-аторвастатин AUC ↑ 1,27 (1,19–1,36) C_minНД C_max ↑ 1,76 (1,60–1,94) етравірин AUC ↔ 1,02 (0,97–1,07) C_min ↔ 1,10 (1,02–1,19) C_max↔ 0,97 (0,93–1,02)	Можна застосовувати комбінацію аторвастатину та Інтеленсу^® без коригування доз, хоча залежно від клінічної відповіді дозу аторвастатину можна змінити.
Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин	Не досліджувалися. Не очікується взаємодії між правастатином та етравірином. Ловастатин, розувастатин та симвастатин — субстрати CYP3A4, тому одночасне застосування з етравірином може спричинити низькі плазмові концентрації інгібіторів редуктази ГМГ-КоА. Флувастатин та розувастатин метаболізуються CYP2C9, одночасне застосування може спричинити вищі концентрації цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА у плазмі крові.	Може бути необхідним коригування доз цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА.
АНТАГОНІСТИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу	етравірин AUC ↓ 0,86 (0,76–0,97) C_min НД C_max ↓ 0,94 (0,75–1,17)	Інтеленс^® можна застосовувати разом із антагоністами Н₂-рецепторів без коригування доз.
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус	Не досліджувалися. Очікується, що етравірин знижуватиме плазмові концентрації циклоспорину, сиролімусу та такролімусу.	При одночасному застосуванні Інтеленс^® може впливати на концентрації циклоспорину, сиролімусу та такролімусу в плазмі, тому слід бути обережними при одночасному застосуванні з імунодепресантами.
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Метадон індивідуальні дози в межах від 60 мг до 130 мг 1 раз на добу	R(–) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99–1,13) C_min ↔ 1,10 (1,02–1,19) C_max ↔ 1,02 (0,96–1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82–0,96) C_min ↔ 0,89 (0,81–0,98) C_max ↔ 0,89 (0,83–0,97) етравірин AUC ↔^a C_min ↔^a C_max ↔^a	Коригування дозування метадону на підставі клінічного статусу не вимагалося при одночасному застосуванні з Інтеленсом^® або після такого застосування.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ (ІФД-5)
Силденафіл 50 мг, разова доза Тадалафіл Варденафіл	силденафіл AUC ↓ 0,43 (0,36–0,51) C_minНД C_max ↓ 0,55 (0,40–0,75) N-десметил-силденафіл AUC ↓ 0,59 (0,52–0,68) C_min НД C_max ↓ 0,75 (0,59–0,96)	Для забезпечення бажаного клінічного ефекту при одночасному застосуванні з Інтеленсом^® може бути необхідним коригування доз інгібіторів ІФД-5.
ІНГІБІТОРИ АГРЕГАЦІЇ ТРОМБОЦИТІВ
Клопідогрель	Дослідження in vitro демонструють, що етравірин має властивості інгібітора CYP2C19. Тому існує можливість, що етравірин пригнічуватиме розпад клопідогрелю до активних метаболітів шляхом пригнічення CYP2C19 in vivo. Клінічне значення цього не встановлене.	Слід уникати одночасного застосування етравірину та клопідогрелю.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 40 мг 1 раз на добу	етравірин AUC ↑ 1,41 (1,22–1,62) C_min НД C_max ↑ 1,17 (0,96–1,43)	Інтеленс^® можна застосовувати разом із інгібіторами протонної помпи без коригування доз.
ВИБІРКОВІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОГО ЗАХОПЛЕННЯ СЕРОТОНІНУ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу	пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90–1,18) C_min ↓ 0,87 (0,75–1,02) C_max ↔ 1,06 (0,95–1,20) етравірин AUC ↔ 1,01 (0,93–1,10) C_min↔ 1,07 (0,98–1,17) C_max ↔ 1,05 (0,96–1,15)	Інтеленс^® можна застосовувати разом із пароксетином без коригування доз.

^а Порівняння базується на попередніх даних.

^bДослідження проводилося з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у дозуванні 300 мг один раз на день.

Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що спричиняло однакові концентрації, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.

Діти.

Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалась лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Інтеленс^® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних правил безпеки для запобігання передачі вірусу.

Інтеленс^® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, які пригнічують активність вірусу у пацієнта.

Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалась у пацієнтів зі штамами вірусу з наявними трьома або більше мутаціями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.

Висновки щодо релевантності мутацій або карт мутацій можуть змінюватися згідно з додатковими даними; для аналізу результатів тестів на резистентність рекомендується звернутися до сучасних інтерпретаційних систем.

Немає доступних даних, окрім даних про взаємодію лікарських засобів, щодо комбінування етравірину з ралтегравіром чи маравіроком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.

При лікуванні етравірином можливе виникнення шкірних реакцій тяжкого ступеня; є повідомлення про поодинокі випадки (< 0,1%) синдрому Стiвенса — Джонсона та мультиформної еритеми. Слід негайно припинити застосування препарату Iнтеленс^® при розвитку симптомів шкірних реакцій тяжкого ступеня.

Клінічні дані обмежені. Не можна виключати підвищений ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, у яких розвивалися шкірні реакції при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Слід бути обережними при застосуванні препарату Інтеленс^® таким пацієнтам, особливо у разі наявності тяжких шкірних реакцій в анамнезі.

При застосуванні етравірину спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи DRESS-синдром (медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та токсичний епідермальний некроліз, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). DRESS-синдром характеризується висипаннями, гарячкою, еозинофілією та системними змінами (у тому числі: висипаннями тяжкого ступеня або висипаннями, що супроводжуються підвищенням температури тіла, загальним нездужанням, підвищеною втомлюваністю, болем у м’язах та суглобах, бульозними ураженнями, ураженнями слизової оболонки рота, кон’юнктивітом, гепатитом, еозинофiлiєю). Початок таких реакцій зазвичай припадає на 3–6-й тиждень лікування, результат сприятливий при перериванні лікування або застосуванні кортикостероїдної терапії.

Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Пацієнтам, у яких діагностується реакція гіперчутливості під час терапії, слід негайно припинити лікування препаратом Інтеленс^®. Затримка відміни препарату Iнтеленс^® після виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати стан, що загрожує життю пацієнта.

Пацієнтам, які припинили лікування через реакції гіперчутливості, не слід повторно розпочинати терапію препаратом Інтеленс^®.

Висипання.

Висипання у більшості випадків були легкими або помірними, виникали найчастіше на другому тижні терапії i рідко спостерігалися після четвертого тижня. У більшості випадків висипання не вимагають спеціального лікування i звичайно зникають через 1–2 тижні терапії. При призначенні препарату Інтеленс^® жінкам слід пам’ятати, що частота виникнення висипань була вищою у жінок, ніж у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»).

Педіатричні пацієнти

Дітям, які не можуть ковтати таблетки цілими, їх можна диспергувати в рідині. Це слід робити лише за умови, що дитина, ймовірно, прийме всю дозу препарату (таблеток, диспергованих у рідині). Важливість прийому всієї дози необхідно підкреслити дитині та її вихователю, щоб уникнути занадто низького впливу та відсутності вірусологічної реакції. У разі сумнівів у тому, що дитина прийме всю дозу препарату у вигляді таблеток, диспергованих у рідині, необхідно розглянути лікування іншим антиретровірусним препаратом.

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування геріатричним пацієнтам обмежений: у ІІІ фазі досліджень 6 пацієнтів віком від 65 років і 53 пацієнти віком 56–64 роки приймали етравірин. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів віком від 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Вагітність.

Враховуючи підвищений вплив етравірину у період вагітності, слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам Інтеленсу^® одночасно з іншими лікарськими засобами або при супутніх захворюваннях, які надалі можуть призвести до збільшення концентрації етравірину.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Печінкова недостатність.

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв’язується з білками плазми крові. Вплив незв’язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Етравірин не досліджували у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом — П’ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С.

Через обмеженість даних слід проявляти обережність при застосуванні пацієнтам із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається ризик підвищення рівня ферментів печінки.

Маса тіла та метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням наявних симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, у разі необхідності — лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. При відчутті болю у суглобах, скутості суглобів та труднощах при русі пацієнтам слід звернутися за медичною допомогою.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76% зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») етравірину), що може значно знизити вірусну реакцію на етравірин.

Комбінація етравірину з симепревіром, даклатасвіром, атазанавіром/кобіцистатом або дарунавіром/кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Важлива інформація щодо допоміжних речовин Інтеленс®.

Непереносимість лактози та лактозна недостатність (для таблеток по 100 мг).

1 таблетка містить 160 мг лактози моногідрату, тому Інтеленс® не можна призначати хворим з вродженою непереносимістю галактози, лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, для оцінки безпеки для плода слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

У вагітних тварин спостерігався трансплацентарний перехід етравірину, але невідомо, чи він буде спостерігатися у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Згідно з даними досліджень на тваринах, утворення мальформацій у людей малоймовірне. Клінічні дані не вказують на підвищений ризик, але є дуже обмеженими.

Годування груддю

Етравірин проникає у грудне молоко жінок. Як правило, ВІЛ-інфіковані жінки повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких обставин для запобігання передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Дотепер немає даних про вплив етравірину на фертильність людини. При застосуванні препарату Інтеленс^® у тварин не було впливу на спарювання чи фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Інтеленс^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Досліджень стосовно впливу Інтеленсу^® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами немає. Такі побічні реакції, як сонливість та запаморочення, були зареєстровані у пацієнтів, що застосовували етравірин, та мають бути враховані при оцінці здатності пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен розпочинати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Інтеленс^® слід завжди застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Дорослі.

Рекомендована доза — 200 мг (1 таблетка по 200 мг або 2 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти віком від 2 до 18 років

Рекомендована доза для дітей (віком від 2 років до 18 років та з масою тіла не менше 10 кг) ґрунтується на масі тіла, етравірин слід приймати перорально після прийому їжі:

маса тіла від ≥ 10 до < 20 кг, рекомендована доза — 100 мг двічі на добу;

маса тіла від ≥ 20 до < 25 кг, рекомендована доза — 125 мг двічі на добу;

маса тіла від ≥ 25 до < 30 кг, рекомендована доза — 150 мг двічі на добу;

маса тіла ≥ 30 кг, рекомендована доза — 200 мг двічі на добу.

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу препарату Інтеленс^® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди, а потім прийняти наступну дозу в звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після пропуску прийому препарату у звичайний час, то пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто продовжити прийом препарату за звичайною схемою.

У разі блювання протягом 4 годин після прийому препарату необхідно прийняти наступну дозу Інтеленсу^® після їжі якомога швидше. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому препарату, пацієнту не потрібно приймати іншу дозу до наступного регулярного запланованого прийому.

Пацієнти літнього віку.

Інформація щодо застосування препарату Інтеленс^® пацієнтам віком від 65 років обмежена (див. розділ «Фармакокінетика»), тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за Чайлдом — П’ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом — П’ю) фармакокінетика етравірину не вивчалася, тому застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку Інтеленс^® цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і відразу випити. Склянку слід обполоснути водою кілька разів і воду після кожного ополіскування повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.

Діти

Етравірин не слід застосовувати дітям віком до 2 років. Наявні на сьогодні дані щодо дітей віком від 1 до 2 років, що описані в розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинамічні властивості», дають можливість припустити, що переваги лікування не переважають пов’язаних з ним ризиків для цієї вікової групи. Немає даних щодо дітей віком до 1 року.

Застосовують дітям віком від 2 років з масою тіла не менше 10 кг при можливості досягнення необхідного точного дозування діючої речовини — етравірину.

Передозування

Немає даних щодо клінічних симптомів при передозуванні Інтеленсу^®, але цілком можливо, що будуть спостерігатися прояви найчастіших побічних реакцій: висипання, діарея, нудота, головний біль. Специфічного антидоту при передозуванні препарату Інтеленс^® немає. Рекомендується проведення загальної підтримувальної симптоматичної терапії, моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Етравірин має здатність зв’язуватися з білками плазми крові, тому діаліз, найімовірніше, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями (частота ≥ 10%) будь-якої інтенсивності, про які повідомлялося при застосуванні етравірину, були висипання, діарея, нудота та головний біль. У клінічних дослідженнях ІІІ фази частота припинення лікування через будь-яку побічну реакцію становила 7,2% у групі пацієнтів, які приймали етравірин. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування, було висипання.

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які застосовували етравірин, зведено у таблиці 2. Несприятливі реакції згруповані за системами органів і частотою. В межах кожної групи частоти побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Частота побічних реакцій класифікована таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 випадків), нечасто (≥ 1/1000, < 1/10), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 2

Дослідження DUET-1 та DUET-2
Система органів	Частота	Побічні реакції (Інтеленс ^®+ФР порівняно з плацебо + ФР)
З боку крові та лімфатичної системи	часто	тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості нейтрофілів
З боку крові та лімфатичної системи	нечасто	зниження кількості лейкоцитів
З боку імунної системи	часто	гіперчутливість до лікарського засобу
З боку імунної системи	нечасто	синдром відновлення імунітету
Порушення метаболізму	часто	цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, підвищення рівня ліпопротеїнів низької щільності, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, дисліпідемія, анорексія
З боку психіки	часто	тривожність, безсоння, розлади сну
З боку психіки	нечасто	сплутаність свідомості, дезорієнтація, нічні жахи, знервованість, незвичні сновидіння
З боку нервової системи	дуже часто	головний біль
	часто	периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, амнезія, сонливість
	нечасто	судоми, синкопе, тремор, гіперсомнія, розлади уваги
З боку органів зору	часто	нечіткість зору
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	нечасто	вертиго
З боку серця	часто	інфаркт міокарда
З боку серця	нечасто	фібриляція передсердь, стенокардія
З боку судинної системи	часто	артеріальна гіпертензія
З боку судинної системи	рідко	геморагічний інсульт
З боку системи дихання	часто	задишка при фізичних навантаженнях
З боку системи дихання	нечасто	бронхоспазм
З боку травного тракту	дуже часто	діарея, нудота
	часто	гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, абдомінальний біль, метеоризм, гастрит, запор, сухість у роті, стоматит, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня амілази
	нечасто	панкреатит, блювання кров’ю, позиви до блювання
З боку гепатобіліарної системи	часто	підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)
З боку гепатобіліарної системи	нечасто	гепатит, стеатоз печінки, цитолітичний гепатит, гепатомегалія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	дуже часто	висипання
	часто	нічна пітливість, сухість шкіри, свербіж
	нечасто	ангіоневротичний набряк^а, набряк обличчя, гіпергідроз
	рідко	синдром Стівенса — Джонсона^а, мультиформна еритема^а
	дуже рідко	токсичний епідермальний некроліз^а, DRESS-синдром^а
З боку нирок та сечовивідної системи	часто	ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну
З боку репродуктивної системи	нечасто	гінекомастія
Загальні розлади	часто	слабкість
Загальні розлади	нечасто	в’ялість

^а Ці побічні реакції спостерігалися у інших клінічних дослідженнях, аніж DUET-1 та DUET-2.

^b Ці побічні реакції були ідентифіковані у постмаркетинговий період.

Окремі побічні реакції

Висипання.

Висипання були найчастіше від легкого до помірного ступеня, загалом макулярні, макулопапулярні або еритематозні, здебільшого виникали протягом другого тижня терапії, спостерігалися нечасто після 4 тижня лікування. Висипання переважно зникали самі протягом 1–2 тижнів продовження терапії. Частота висипань була більшою у жінок, порівняно із чоловіками, у дослідженнях DUET (висипання ≥ 2 ступеня спостерігалися у 9/60 (15,0%) жінок проти 51/539 (9,5%) чоловіків). Про припинення лікування через висипання повідомлялося у 3/60 [5,0%] жінок проти 10/539 (1,9%) чоловіків). Різниці між статями у тяжкості висипань та перериванні лікування не було. Існують обмежені дані щодо підвищеного ризику шкірних реакцій у пацієнтів з попереднім виникненням висипань на тлі терапії ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Метаболічні показники.

Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові можливі під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (віком від 1 року до 18 років)

Оцінка безпеки застосування дітям та підліткам ґрунтується на двох окремих випробуваннях. PIANO (TMC125-C213) — це ІІ фаза випробування, в якій 101 педіатричний пацієнт віком від 6 років до 18 років, які були інфіковані ВІЛ-1 та отримували антиретровірусне лікування, приймали етравірин у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами. TMC125-C234/IMPAACT P1090 — це фаза I/II випробування, в якій 26 дітей віком від 1 до 6 років, які були інфіковані ВІЛ-1 та отримували антиретровірусне лікування, приймали етравірин у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

У PIANO та TMC125-C234/IMPAACT P1090 частота, тип та вираженість побічних реакцій у педіатричних пацієнтів були порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих. В PIANO про випадки висипань повідомлялося частіше у дівчат, ніж у хлопців (13/64 [20,3%] порівняно з 2/37 [5,4%]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3%] у дівчат порівняно з 0/37 [0%] у хлопців) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше висипання були від слабко виражених до помірних, макулопапулярні, найчастіше виникали під час другого тижня лікування. Висипання, як правило, зникали самі собою протягом 1 тижня продовження терапії.

У постмаркетинговому ретроспективному когортному дослідженні, спрямованому на обґрунтування довгострокового профілю безпеки етравірину у ВІЛ-1-інфікованих дітей та підлітків, які отримували етравірин з іншими ВІЛ-1 антиретровірусними препаратами (N = 182), про синдром Стівенса-Джонсона повідомлялося з більш високою частотою (1% ), ніж повідомлялося в клінічних дослідженнях у дорослих (<0,1%).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.

У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у коінфікованих пацієнтів, які лікувались препаратом Інтеленс^®, порівняно з коінфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

Термін придатності

2 роки.

Термін придатності після відкриття флакона — 6 тижнів (для таблеток 200 мг).

Умови зберігання

Таблетки по 100 мг: зберігати в оригінальній упаковці зі щільно закритою кришкою при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Таблетки по 200 мг: зберігати в оригінальній упаковці зі щільно закритою кришкою для захисту від вологи при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Упаковка

Таблетки по 100 мг: по 120 таблеток у флаконах з поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці; флакон містить пакетики з осушувачем (силікагелем).

Таблетки по 200 мг: по 60 таблеток у флаконах з поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; флакон містить пакетики з осушувачем. По одному флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

ІНТЕЛЕНС® (INTELENS) - Київ Лікарський препарат - ціни

ІНТЕЛЕНС^® (INTELENS) - Київ Лікарський препарат - ціни