Тівортін відповідно до АТС-класифікації належить до препаратів, що впливають на систему крові та гемопоез, до амінокислот, а також до лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему. Його діюча речовина — аргініну гідрохлорид (L-arginini hydrochloridum). Препарат виявляє широкий спектр ефектів, зумовлених фізіологічною роллю аргініну в організмі, серед яких антигіпоксичний, цитопротекторний, мембраностабілізуючий та антиоксидантний. Тівортін має антирадикальні та дезінтоксикаційні властивості, регуляторний вплив щодо енергетичних та обмінних процесів. Також даний препарат впливає на фібриноліз, сперматогенез, гормональний обмін (підвищує рівень таких гормонів, як інсулін, соматотропний гормон та пролактин).

Роль аргініну у здоровому організмі та при захворюваннях

Аргінін (ARG; 2-аміно-5-гуанідовалеріанова кислота) є однією з 6 умовно незамінних амінокислот. Коли швейцарський хімік Эрнст Шульце (E. Schulze) вперше виділив аргінін з екстракту рослини люпин у 1886 р. Він, вірогідно, не очікував, що аргінін буде мати потенціал для такого широкого застосування у якості лікарського препарату та харчової добавки. Фактично важливість аргініну не була осмислена, аж поки Г.А. Кребс та К. Хенселейт (H.A. Krebs, K. Henseleit) не відкрили цикл сечовини у 1932 р. (Patel J.J., 2016). Аргінін має властивості покращувати загоєння ран, його позитивний ефект відмічено при серповидно-клітинній анемії, передчасних пологах та прееклампсії, у післяопераційний період та при легеневій гіпертензії (Barbul A. et al., 1985), а також у терапії мітохондріальних захворювань (Ganetzky R., Falk J.M., 2018), що пояснює широкий спектр клінічних ефектів препарату Тівортін. Аргінін також пропонується як препарат для включення до складу комплексної терапії бронхіальної астми, оскільки доведена його здатність зменшувати запалення, гіперреактивність та ремоделювання бронхів (Morris C.R. et al., 2013). Аргінін часто включають до комплексної схеми лікування серцево-судинних та метаболічних захворювань (Rodrigues-Krause J. et al., 2019). Проте в критичних умовах, при життєвозагрожувальних станах питання включення аргініну до терапевтичної схеми лікування залишається суперечливим (Jayshil J. et al., 2016).
Аргінін — це альфа-амінокислота, яка бере участь у ряді процесів в організмі людини, підтримує стан серцево-судинної та імунної системи в нормі. Окрім того, що аргінін є джерелом азоту для оксиду азоту, який виробляється ендотеліальними та імунними клітинами у вазодилататорних та захисних механізмах, він також використовується для синтезу креатиніну для задоволення метаболічних потреб м’язів, а також для синтезу сечовини з метою підтримання азотного балансу в організмі. Окрім того, аргінін стимулює трансляцію білка та синтез поліамінів — анаболічні та проліферативні функції, які стають нерегульованими в клітинах після злоякісної трансформації, у зв’зку з чим ведуться дослідження можливостей застосування препаратів аргініну в онкології (Albaugh V.L. et al., 2019).
Аргінін є компонентом для синтезу білка в організмі. Більше того, аргінін відіграє ключову роль у метаболічних шляхах, що каталізуються різноманітними ферментними системами (Wu G. et al., 1999).
Аргінін є проміжною ланкою у циклі сечовини в печінці. Цикл сечовини являє собою серію з 5 послідовних реакцій, у яких синтез сечовини є завершальною стадією детоксикації аміаку. Окрім того, цикл сечовини вважається основним шляхом виведення метаболічно генерованого бікарбонату. Інші функції аргініну пов’язані з його похідними. До них належать креатин, орнітин та похідні поліаміни (путресцин, спермін та спермідин), які відіграють важливу роль у рості та диференціації клітин. Пролін, який посттрансляційно гідроксилюється до гідроксипроліну, також є похідним аргініну та бере участь в утворенні колагену, відновленні тканин і загоєнні ран. Креатин бере участь в енергетичному обміні у м’язах та нейронах (Wu G., Morris S.M., 1998).
У 1980-х роках L-аргінін був ідентифікований як попередник оксиду азоту (NO) (Palmer R.M. et al., 1988), який утворюється в ендотеліальних клітинах під дією активності ізоферменту NO-синтази, саме цей механізм пояснює більшість позитивних ефектів Тівортіну при серцево-судинних захворюваннях. Хоча NO вперше був виявлений у ендотеліальних клітинах, він являє собою дуже розповсюджену молекулу, що міститься в різноманітних клітинах, включаючи клітини серцево-судинної та нервової систем, а також запальні клітини. NO має величезну кількість фізіологічних функцій, що підкреслює функціональну значимість аргініну. NO вивільняється із ендотелію, відіграє роль вазодилататора у судинах та інгібує агрегацію тромбоцитів, адгезію лейкоцитів та проліферацію клітин гладких м’язів судин. Було встановлено, що при експериментальній гіперхолестеринемії та атеросклерозі, а також у пацієнтів з гіперхолестеринемією NO-опосредковані реакції порушуються (Böger R.H. et al., 1996). NO у головному мозку діє як нейромедіатор та регулює велику кількість фізіологічних процесів, що впливають на поведінку та когнітивні функції, включаючи синаптичну пластичність. Окрім того, NO контролює мозковий кровотік, сприяє ангіогенезу та підтримує окиснювально-відновлювальні клітинні реакції, клітинний імунітет та виживання популяцій нейронів. NO виконує імунорегуляторні функції, такі як контроль або знищення інфекційних патогенних мікроорганізмів, модуляція продукції цитокінів та розвиток Т-хелперів. Більше того, NO може діяти як поглинач вільних радикалів (Titheradge M.A., 1999). Аргінін грає опосередковану роль у NO-опосередкованих функціях, включаючи імунну модуляцію (Luiking C.Y. et al., 2012). Аргінін — не лише субстрат для уреагенезу, але й активатор N-ацетилглутамат-синтетази, яка виступає ключовим уреагенним ферментом.
Метаболізм аргініну змінюється у стані хвороби — знижується його синтез de novo та збільшується застосування. Підвищене застосування аргініну для синтезу білків, пов’язаних з реакцією на стрес, таких як білки гострої фази, знижує доступність аргініну в таких умовах та може призвести до змін активності ферменту NOS. Відбувається зниження продукції NO (Kao C.C. et al., 1999). Окрім того, підвищене окиснення аргініну відмічається при сепсисі у дітей (Luiking C.Y. et al., 2012).

Аргінін у дослідженнях

Вивченню дії препаратів аргініну у терапії різноманітних захворювань присвячені багаточисленні дослідження.
В одному з них була вивчена ефективність введення аргініну для підтримання функцій імунної системи у тяжкохворих пацієнтів. Введення аргініну призводило до покращення імунної функції у хворих. У результаті дослідження у недоношених дітей було встановлено, що введення L-аргініну як парентерально, так і ентерально, знижує частоту розвитку некротичного ентероколіту. Ще в одному дослідженні було встановлено, що пероральне введення аргініну у поєднанні зі звичайною хіміотерапією для активної форми туберкульозу ВІЛ-інфікованим хворим збільшило відповідь на основну терапію (Wilmore D., 2004).

Застосування аргініну гідрохлориду при опіках

У 2009 р. групою вчених з Китаю проведено клінічне дослідження, метою якого було вивчення впливу аргініну на нутрітивний статус та клітинний імунітет пацієнтів з важкими опіками. У дослідженні взяли участь 30 хворих з тяжкими опіками, 14 отримували стандартне лікування, у 16 до схеми лікування було включено аргінін. Визначали рівень сироваткового білка, параметри функції печінки, параметри функції нирок, рівень глюкози в крові натще та субпопуляції Т-лімфоцитів у периферичній крові на 7-й та 14-й дні після опіку. За результатами дослідження були зроблені висновки, що включення до схеми лікування ентерального введення аргініну значно покращувало нутрітивний статус та функції клітинного імунітету у хворих з опіками.
У дослідженні, присвяченому вивченню впливу аргініну на ендотеліальну дисфункцію у хворих з артеріальною гіпертензією, взяли участь 35 хворих з есенціальною артеріальною гіпертензією, які отримували або 6 г L-аргініну (18 хворих), або плацебо (17 хворих). За результатами дослідження були зроблені висновки, що введення L-аргініну значно покращує ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії у хворих з есенціальною гіпертензією. Довготривалі ефекти L-аргініну у таких хворих потребують подальшого вивчення (Lekakis J.P. et al., 2002).
У іншому дослідженні, проведеному в Австралії, також оцінювався вплив L-аргініну на функцію ендотелію та адгезію тромбоцитів у здорових людей. Відомо, що L-аргінін покращує ендотелійзалежну дилатацію, інгібує агрегацію тромбоцитів та зменшує атеросклеротичні бляшки. У пацієнтів з гіперхолестеринемією в/в введення L-аргініну негайно покращує ендотелійзалежну дилатацію. У дослідженні взяли участь 12 здорових молодих людей віком 27–37 років. Визначали наступні показники: рівень аргініну у плазмі крові, швидкість агрегації тромбоцитів, рівень циклічного гуанозинмонофосфату, рівень ліпідів натще, частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії. Вчені дійшли висновку, що у здорових молодих дорослих L-аргінін інгібував агрегацію тромбоцитів (опосередковано NO). Проте він не впливав на системні гемодинамічні показники, рівні нітрозильованого білка в плазмі крові або ендотелійзалежну дилатацію (Adams M.R. et al., 1995).
Вчені з Греції (Siasos G. et al., 2007) підкреслюють, що L-аргінін покращує функцію ендотелію у хворих з гіперхолестеринемією, гіпертензією та курців. Пероральне введення L-аргініну призводить до значного покращення ендотелійзалежної вазодилатації артерій передпліччя у хворих з гіперхолестеринемією, у той час як в/в вливання L-аргініну покращує функцію ендотелію у здорових курців. L-аргінін має антигіпертензивні властивості, введення L-аргініну можу бути корисним у хворих з раннім атеросклерозом.
У дослідженні, проведеному на кроликах, було встановлено, що тривале пероральне застосування L-аргініну спричиняє антиатеросклеротичну дію у гіперхолестеринемічних кроликів. У клінічному дослідженні було продемонстровано, що в/в введення L-аргініну викликає NO-залежну периферичну вазодилатацію та інгібує агрегацію тромбоцитів у здорових людей, а також у хворих з тяжкою ішемією кінцівок та генералізованим атеросклерозом (Böger R.H. еt al., 1996).
Ангіогенні властивості фактору росту ендотелію судин та фактору росту-2 фібробластів частково обумовлені вивільненням NO, доступність якого знижується при ендотеліальній дисфункції. Група вчених із США вивчала вплив L-аргініну на ендогенну ангіогенну відповідь на ішемію у моделі гіперхолестеринемії у свиней. Свиням було встановлено амероїдний констриктор на периферичну артерію (LCx). Через 7 тиж експерименту ендотелійзалежні коронарні мікросудинні відповіді на фактор росту фібробластів-2 та судинний ендотеліальний фактор росту були оцінені за допомогою відеомікроскопії. Перфузію оцінювали за допомогою радіоактивних мікросфер. Ангіогенез оцінювали за допомогою маркування молекул адгезії тромбоцитів — ендотеліальних клітин-1 (CD31). Регіонарну функцію міокарда оцінювали за допомогою сономікрометрії. Експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту вимірювали за допомогою вестерн-блотингу. Базуючись на результатах дослідження, були сформульовані висновки, що застосування L-аргініну призводить до збільшення перфузії, покращання стану ендотелію капілярів та рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту у ішемізованій ділянці. Проте, незважаючи на це, покращення в регіонарній функції міокарда не виявлено. Таким чином, застосування L-аргініну може частково відновити ендотелійзалежну вазорелаксацію та покращити перфузію міокарда в моделі хронічної ішемії міокарда у свиней з ендотеліальною дисфункцією, що викликана гіперхолестеринемією (Nakai Y. et al., 2005).
У клінічному дослідженні було вивчено застосування аргініну гідрохлориду для лікування метаболічного алкалозу та гіпохлоремії у дітей. Успішність лікування оцінювали шляхом вимірювання концентрації хлориду та бікарбонату у сироватці крові після введення аргініну. У 50% хворих, що отримували аргінін, нормалізувався рівень хлориду. У 83% хворих, яким вводився даний препарат, нормалізувався рівень бікарбонатів. Таким чином, аргінін є ефективним для корекції метаболічного алкалозу та гіпохлоремії (Sierra C.M. et al., 2018).
Метаболічний алкалоз є розповсюдженим кислотно-лужним порушенням, що виникає у тяжкохворих дітей. У клінічному дослідженні порівнювали ефективність лікування метаболічного алкалозу у дітей аргініну гідрохлоридом з терапією ацетазоламідом. Базуючись на отриманих даних, був сформульований висновок, що ацетазоламід та аргініну гідрохлорид однаково ефективні для корекції метаболічного алкалозу у дітей в критичному стані (Heble D.E.Jr. et al., 2016).

Висновки

Тівортін — препарат широкого спектру дії, його ефекти зумовлені багатогранною фізіологічною роллю аргініну в організмі людини. Широкий спектр станів, що піддаються терапії даним препаратом, зумовив його широке застосування та популярність. Серед показань до застосування Тівортіну — ІХС, перенесений інфаркт міокарда, атеросклеротичне ураження судин, стан після перенесеного інсульту, ХОЗЛ, ураження судин при цукровому діабеті, легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, гепатит, гіпоксія. Препарат може призначатися вагітним при виявленні затримки внутрішньоутробного розвитку плода та прееклампсії. Тівортін показаний при деяких метаболічних порушеннях, астенії, у період одужання після різноманітних захворювань, у тому числі інфекційних.