ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ралтегравір — це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази — ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.
Противірусна активність in vitro
Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95% (ПК₉₅) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК₅₀ від 5 до 12 нмоль.
Резистентність
Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R), або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R), або одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій, призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують ймовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.
Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтегрази елвітегравіру. Мутації в амінокислот 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру, ніж до елвітегравіру, а мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру ніж до ралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію в амінокислоті 148, разом з одною або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу резистентність до долутегравіру.
Клінічний досвід
Свідчення ефективності препарату Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.
Ефективність
Дорослі пацієнти з досвідом лікування
BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (безперервні багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження) — це дослідження, в яких оцінюється безпека та антиретровірусна активність препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) порівняно з плацебо плюс ОФТ, серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 16 років, з документально зафіксованою резистентністю принаймні до одного препарату в кожному з трьох класів антиретровірусної терапії (нуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, ненуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, інгібітори протеази). Перед рандомізацією ОФТ вибиралася дослідником на підставі анамнезу попереднього лікування пацієнта, а також аналізу первинної генотипічної та фенотипічної вірусної резистентності.
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день та плацебо. Пацієнти мали попередню експозицію у середньому до 12 антиретровірусних препаратів у середньому протягом 10 років. Для ОФТ були застосовані у середньому 4 антиретровірусні терапії.
Результати аналізів на 48-му тижні та 96-му тижні
Довготривалі результати (48-го та 96-го тижнів) для пацієнтів, які лікувалися рекомендованою дозою препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день в об’єднаних дослідженнях BENCHMRK 1 і 2, наведені у таблиці 1.
Таблиця 1. Результати ефективності на 48-му та 96-му тижні

BENCHMRK 1 і 2, об’єднані	48-й тиждень		96-й тиждень
Параметр	Ісентресс 400 мг 2 рази на добу + ОФТ (N = 462)	Плацебо + ОФТ (N = 237)	Ісентресс 400 мг 2 рази на добу + ОФТ (N = 462)	Плацебо + ОФТ (N = 237)
Відсоток РНК ВІЛ <400 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤100000 копій/мл	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50 і ≤200 клітин/мм³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
>200 клітин/мм³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 та вище	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Відсоток РНК ВІЛ <50 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤100000 копій/мл	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 і ≤200 клітин/мм³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
>200 клітин/мм³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 та вище	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри), клітин/мм³
Усі пацієнти^†	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 37)	49 (35, 63)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 65)	40 (16, 65)
≤100000 копій/мл	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 56)	42 (17, 67)
>50 і ≤200 клітин/мм³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 44)	56 (34, 79)
>200 клітин/мм³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 та вище	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)
^†Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри. ^‡Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка <400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень. ^§Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначали як загальний пероральний АРТ в ОФТ, до яких вірусні штами пацієнтів демонстрували генотипічну чутливість, на підставі аналізу генотипічної резистентності. Енфувіртид, застосовуваний в ОФТ у пацієнтів, які не лікувалися енфувіртидом раніше, вважався одним активним препаратом ОФТ в GSS. Так само дарунавір, який застосовували в ОФТ пацієнтам, які не лікувалися дарунавіром раніше, вважали одним активним препаратом в ОФТ.

Ралтегравір досягнув вірусологічних відповідей (застосовуючи метод «відсутність даних = неефективність терапії») РНК ВІЛ <50 копій/мл у 61,7% пацієнтів у тиждень 16-й, у 62,1% у тиждень 48-й та у 57,0% у тиждень 96-й. Деякі пацієнти мали вірусний рецидив між тижнем 16-м та тижнем 96-м. Фактори, що асоціювалися з невдачею, включають початкове вірусне навантаження та ОФТ, яка не включала принаймні один потужний активний препарат.
Перехід до прийому ралтегравіру
Дослідження SWITCHMRK 1 і 2 (протоколи 032 і 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (контроль РНК ВІЛ <50 копій/мл; стабільне лікування >3 місяців) 200 мг лопінавіру (+) 50 мг ритонавіру, 2 таблетки 2 рази на день, плюс не менше 2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, і були рандомізовані 1:1 в групу продовження терапії лопінавіром (+) 2 таблетки ритонавіру 2 рази на день (n=174 і n=178, відповідно) або в групу заміни лопінавіру (+) ритонавір 400 мг ралтегравіру 2 рази на день (n=174 і n=176 відповідно). Пацієнтів з вірусологічною неефективністю в анамнезі не виключали і кількість попередніх антиретровірусних терапій не обмежувалася.
Ці дослідження були припинені після першого аналізу ефективності на 24-му тижні, тому що не змогли продемонструвати відсутність переваги застосування ралтегравіру відносно застосування лопінавіру (+) ритонавір. В обох дослідженнях на 24-му тижні супресія РНК ВІЛ до значень менше 50 копій/мл спостерігалася у 84,4% пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6% пацієнтів у групі лопінавіру (+) ритонавір, (відсутність даних = неефективність терапії). В розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ вказано про необхідність застосування ралтегравіру з двома іншими активними препаратами.
Пацієнти, які не лікувалися раніше
STARTMRK (безперервне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) — це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність 400 мг препарату Ісентресс 2 рази на день порівняно з ефавіренцом 600 мг перед сном + емтрицитабін (+) тенофовір у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день та ефавіренцу 60 мг на ніч.
Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні
Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток (%) пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ <50 копій/мл у тиждень 48-й становив 241/280 (86,1%) у групі прийому препарату Ісентресс та 230/281 (81,9%) у групі прийому ефавіренцу. Різниця між лікуваннями (Ісентресс – ефавіренц) становила 4,2% з відповідним 95% інтервалом довіри (−1,9, 10,3), встановлюючи, що Ісентресс не має переваги над ефавіренцом (p-значення для відсутності переваги <0,001). У тиждень 240-й, різниця між лікуваннями (Ісентресс — ефавіренц) становила 9,5% з відповідним 95% інтервалом довіри (1,7, 17,3). Результати тижня 48-го та тижня 240-го для пацієнтів, які приймають рекомендовану дозу препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день у дослідженні STARTMRK, вказані у таблиці 2.
Таблиця 2. Результати ефективності на 48-й та 240-й тиждень

Дослідження STARTMRK	48 тижнів		240 тижнів
Параметр	Ісентресс 400 мг 2 рази на день (N = 281)	Ефавіренц 600 мг на ніч (N = 282)	Ісентресс 400 мг 2 рази на день (N = 281)	Ефавіренц 600 мг на ніч (N = 282)
Відсоток РНК ВІЛ <50 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤100000 копій/мл	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 і ≤200 клітин/мм³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
>200 клітин/мм³	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Клада В субтип вірусу	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Не-клада В	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри), клітин/мм³
Усі пацієнти^†	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤100000 копій/мл	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
>50 і ≤200 клітин/мм³	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
>200 клітин/мм³	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Клада В субтип вірусу	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Не-клада В	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
^†Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри. ^‡Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли наперед для відсотка <400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень. Примітки: Аналіз грунтується на всіх доступних даних. Ісентресс та ефавіренц вводили з емтрицитабіном (+) тенофовір.

Пацієнти дитячого віку
IMPAACT P1066 — це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг (вік від 6 до 18 років) або таблетки жувальні (вік від 2 до 12 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.
Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. З 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс.
Таблиця 3. Початкові характеристики та результати ефективності на 24-й та 48-й тиждень у дослідженні IMPAACT P1066 (вік 2–18 років)

Параметр		Популяція остаточної дози N=96
Демографічні характеристики
Вік, роки (діапазон медіанного значення)		13 (2–18)
Чоловіча стать		49%
Раса
Білошкірі		34%
Чорношкірі		59%
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log₁₀ копій/мл), медіанне значення (діапазон)		4,3 (2,7–6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм³), медіанне значення (діапазон)		481 (0–2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон)		23,3% (0–44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл		8%
ВІЛ Центру контролю захворюваності категорії В або С		59%
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази			78%
Інгібітор протеази			83%
Реакція у відповідь	Тиждень 24-й		Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥1 log₁₀ або <400 копій/мл	72%		79%
Досягнення РНК ВІЛ <50 копій/мл	54%		57%
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку	119 клітин/мм³ (3,8%)		156 клітин/мм³ (4,6%)

Фармакокінетика.
Абсорбція
Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації t_max приблизно через 3 години. Площа під кривою «концентрація — час» (AUC) та значення C_max збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник C_12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорціональність доз.
При режимі застосування препарату 2 рази на день фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та C_max свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення C_12г — про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
Ісентресс можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13%. C_12г ралтегравіру була вище на 66%, і C_max вище на 5% після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та C_max приблизно у 2, а C_12г — у 4,1 раз. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і C_max на 46% та 52%, відповідно; значних змін C_12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.
Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C_12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжсуб’єктної варіабельності = 212%, а CV для внутрішньосуб’єктної варіабельності = 122%. Джерела варіабельності можуть включати різницю за супутнім прийомом їжі та прийомом супутніх лікарських засобів.
Розподіл
Приблизно 83% ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.
У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на день, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8% (діапазон від 1% до 53,5%) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3% (діапазон від 1% до 61%) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 – 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.
Біотрансформація і виведення
Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9% та 23% від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70% від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові — ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.
Поліморфізм УДФ-ГТ1A1
При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC_0-12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.
Особливі популяції
Діти
На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців таблетка жувальна має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка, вкрита плівковою оболонкою 400 мг. В цьому дослідженні прийом таблетки жувальної з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення C_max на 62% і збільшення C_12г на 188% порівняно із застосуванням в стані натще. Прийом таблетки жувальної з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому таблетку жувальну можна приймати незалежно від прийому їжі.
У таблиці 4 наведені фармакокінетичні параметри таблетки, вкритої плівковою оболонкою 400 мг та таблетки жувальної в залежності від маси тіла.
Таблиця 4. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

Маса тіла, кг	Лікарська форма	Доза	N*	Середнє геометричне (% CV^‡) AUC_0−12г (кмоль*год)	Середнє геометричне (% CV^‡) C_12г (нмоль)
≥25	Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 400 мг	400 мг 2 рази на добу	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25	Таблетка жувальна	Залежно від маси тіла	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11−25	Таблетка жувальна	Залежно від маси тіла	13	18,6 (68%)	82 (123%)
^*Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі. ^‡Геометричний коефіцієнт варіації.

Особи літнього віку
Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 року, з кількома (8) особами віком від 65 років).
Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)
У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.
Порушення функцій нирок
На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.
Порушення функцій печінки
Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

ПОКАЗАННЯ:

Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг
Лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 25 кг з ВІЛ-1-інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Ісентресс, таблетки жувальні, по 25 та 100 мг
Лікування дітей та підлітків віком від 2 до 12 років з ВІЛ-1-інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг
Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, приймати незалежно від прийому їжі.
Доза Ісентрессу становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на день для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1-інфекцією:
• дорослі;
• діти з масою тіла не менше 25 кг.
Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми — таблеток жувальних з відповідним дозуванням.
Ісентресс також представлений в лікарській формі таблетки жувальні.
Для отримання додаткової інформації з дозування див. розділ ЗАСТОСУВАННЯ. Ісентресс, таблетки жувальні.
Максимальна доза таблеток жувальних становить 300 мг двічі на день. Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс мають різні фармакокінетичні профілі, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.
Таблетки жувальні не вивчалися при лікуванні ВІЛ-інфекції у підлітків (12-18 років) та у дорослих.
Пацієнти літнього віку
Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому в цій популяції Ісентресс слід застосовувати з обережністю.
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.
Діти
Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, застосовувати у дітей з масою тіла не менше 25 кг.
Безпека та ефективність застосування таблеток ралтегравіру по 400 мг у дітей з масою тіла менш ніж 25 кг не встановлена.
Ісентресс, таблетки жувальні, по 25 та 100 мг
Для перорального застосування.
Ісентресс, таблетки жувальні, можна приймати незалежно від прийому їжі.
Лікування препаратом Ісентресс, таблетки жувальні, має проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Максимальна доза жувальних таблеток становить 300 мг двічі на добу.
Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс не є біоеквівалентними, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.
Таблиця 5. Рекомендована доза* таблеток жувальних Ісентресс

Маса тіла (кг)	Доза	Кількість таблеток жувальних
Від 11 до 14	75 мг двічі на день	3 табл. по 25 мг двічі на день
Від 14 до 20	100 мг двічі на день	1 табл. по 100 мг двічі на день
Від 20 до 28	150 мг двічі на день	1,5 табл. по 100 мг^† двічі на день
Від 28 до 40	200 мг двічі на день	2 табл. по 100 мг двічі на день
40 і більше	300 мг двічі на день	3 табл. по 100 мг двічі на день

^*Рекомендована доза препарату залежно від маси тіла з розрахунку 6 мг/кг/дозу двічі на день.
^†Таблетку жувальну 100 мг можна поділити на дві рівні частини, але цього слід уникати за можливості.
Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що дози препарату Ісентресс, таблетки жувальні, потрібно змінювати відповідно до зростання дитини.
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпека та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки. Тому Ісентресс, таблетки жувальні, слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Діти.
Ісентресс, таблетки жувальні, у цій лікарській формі застосовують дітям віком від 2 до 12 років та з масою тіла від 11 кг.
Безпека та ефективність препарату Ісентресс, таблетки жувальні, для дітей віком до 2 років та з масою тіла менш ніж 11 кг не встановлені.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини, наведеної в розділі СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ.

ПОБІЧНА ДІЯ:

Профіль безпеки препарату Ісентресс ґрунтується на об’єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: головний біль і нудота, що виникали з частотою 5% та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше, — синдром відновлення імунітету.
У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участі пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період послідуючого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування Ісентрессу (400 мг 2 рази на день) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.
Пацієнтам, які раніше не лікувалися, у багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні застосовували дозу 400 мг Ісентрессу 2 рази на день у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пацієнта порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на день, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.
У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9% у пацієнтів, які отримували Ісентресс + ОФТ, і 4,6% у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.
У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 5 у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10% у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.
Побічні реакції, що були визнані дослідниками причинно-пов’язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з ОФТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системою орган-клас. Частота їх виникнення визначена як: часто — від ≥1/100 до <1/10, нечасто — від ≥1/1000 до <1/100, невідомо — не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.
Таблиця 6. Побічні реакції (ПР).

*Системи органів*	*Частота виникнення ПР*	ПР Ісентрессу (монотерапія або у комбінації з ОФТ)
Інфекції та інвазії	нечасто	генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, інфекція, спричинена вірусом герпесу, оперізувальний лишай, грип, абсцес лімфатичного вузла, контагіозний молюск, назофарингіт, інфекція верхнього відділу дихальних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)	нечасто	папіломи шкіри
Порушення з боку системи кров’яної та лімфатичної системи	нечасто	Анемія, анемія, пов’язана з дефіцитом заліза, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія
Порушення з боку імунної системи	нечасто	синдром відновлення імунітету, підвищена чутливість до препарату, підвищена чутливість
Порушення з боку метаболізму та травлення	часто	зниження апетиту
Порушення з боку метаболізму та травлення	нечасто	кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, посилення апетиту, полідипсія, розлад обміну жирів в організмі
Психіатричні порушення	часто	незвичні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, незвична поведінка, депресія
Психіатричні порушення	нечасто	розумові розлади, суїцидальні спроби, відчуття страху, сплутаність свідомості, депресивний настрій, глибока депресія, інтрасомнічний розлад, зміна настрою, напад паніки, розлади сну, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі)
Порушення з боку нервової системи	часто	запаморочення, головний біль, психомоторна гіперактивність
Порушення з боку нервової системи	нечасто	амнезія, синдром тунелю зап’ястка, розлад когнітивної функції, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргічний стан, порушення пам’яті, мігрень, периферична нейропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруження, тремор, погана якість сну
Порушення з боку органів зору	нечасто	порушення зору
Порушення з боку органів слуху та лабіринту	часто	вертиго
Порушення з боку органів слуху та лабіринту	нечасто	дзвін у вухах
Порушення з боку серцевої системи	нечасто	прискорене серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкові екстрасистоли
Порушення з боку судинної системи	нечасто	припливи, гіпертензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	нечасто	Дисфонія, носові кровотечі, закладеність носа
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	часто	здуття живота, абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	нечасто	гастрит, відчуття дискомфорту у животі, біль у верхній частині живота, болючість у животі, відчуття дискомфорту в аноректальній ділянці кишечнику, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гінгівіт, глосит, одинофагія, гострий панкреатит, пептична виразка, ректальні крововиливи
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	нечасто	гепатит, гепатичний стеатоз, гепатит алкогольний, печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	висип
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	нечасто	акне, алопеція, акнеподібний дерматит, сухість шкіри, еритема, кахексія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, ліподистрофія набута, ліпогіпертрофія, потовиділення вночі, пруриго, свербіж, свербіж генералізований, висип макулярний, висип макулопапульозний, висип сверблячий, ураження шкіри, кропив’янка, ксеродерма, синдром Стівенса − Джонсона, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	нечасто	артралгія, артрит, біль у спині, біль у боку, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у шиї, остеопенія, біль у кінцівках, тендиніт, рабдоміоліз
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	нечасто	ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирок, порушення функції нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз	нечасто	еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи
Загальні порушення та порушення умов застосування	часто	астенія, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла
Загальні порушення та порушення умов застосування	нечасто	дискомфорт у грудині, озноб, набряк обличчя, збільшення жирової тканини, відчуття нервозності, нездужання, пухлина під нижньою щелепою, периферичний набряк, біль
Дані, отримані з досліджень	часто	підвищений рівень аланінамінотрансферази, атипова кількість лімфоцитів, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень тригліцеридів у крові, підвищений рівень ліпази, підвищений рівень панкреатичної амілази в крові
Дані, отримані з досліджень	нечасто	знижений рівень абсолютної кількості нейтрофілів, підвищення алкалінфосфатази, зниження рівня альбуміну в крові, підвищений рівень амілази в крові, підвищений рівень білірубіну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений рівень азоту сечовини в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень глюкози в крові у стані натще, наявність глюкози в сечі, підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності, підвищений рівень міжнародного нормалізованого співвідношення, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності, знижена кількість тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення об’єму талії, збільшення маси тіла, знижена кількість лейкоцитів
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур	нечасто	випадкове передозування

Опис окремих побічних реакцій
Рак спостерігався у пацієнтів з досвідом лікування та у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували Ісентресс разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування препарату Ісентресс та у групах застосування препаратів порівняння.
Збільшення рівня креатинкінази II-IV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, або які мають будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загально відомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса); однак повідомлений час до початку є різним і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Для кожної з наступних клінічних побічних реакцій мав місце принаймні один серйозний прояв: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.
У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру, або дарунавір без препарату Ісентресс. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С
У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення пацієнтів із досвідом лікування (N = 114/699 або 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %) та без досвіду лікування (N = 34/563 або 6%; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0,2 %) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у пацієнтів з досвідом лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початку показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 29 %, 34 % та 13 % пацієнтів, які мали супутню інфекцію, які лікувались препаратом Ісентресс, порівняно з 11 %, 10 % та 9 % всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів без досвіду лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початкових показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 22%, 44% та 17% пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися препаратом Ісентресс, порівняно з 13%, 13% та 5% всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс.
Наступні побічні реакції були визначені протягом пост-маркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях Фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов’язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.
Діти
Ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами, дітей та підлітків віком 2—18 років, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.
У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов’язаними з застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність III ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов’язаний з застосуванням препарату алергічний висип II ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов’язані з лікуванням відхилення лабораторних показників — АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.
Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.
Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, як у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип III ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров. Хоча ефективна супресія вірусу при антиретровірусній терапії суттєво понижує ризик передачі інфекції при статевому контакті, наявність залишкового ризику виключити не можна. Під час лікування препаратом Ісентресс слід продовжувати дотримуватися відповідних національних заходів безпеки для попередження передачі вірусу.
Загалом, спостерігалась значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.
Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами, щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.
Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).
Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід дотримуватися запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості.
Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; їх стан слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.
Застосування препарату Ісентресс пацієнтом, інфікованим одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.
Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.
Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні чи залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що призводить до серйозних клінічних станів або до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва Pneumocystis carnii). Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.
Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали у ситуаціях відновлення імунітету: однак повідомлений час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Антациди. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Рифампіцин. Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1A1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування Ісентрессу і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років.
Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.
Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали Ісентресс одночасно з іншими ліками, пов’язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса−Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування Ісентрессу та інших підозрюваних препаратів при появі ознак або симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м’язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування Ісентрессом або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.
Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми, що містять Ісентресс + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без Ісентрессу (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг
Лактоза. Препарат Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат
Таблетки жувальні, по 25 мг
Фруктоза
Цей лікарський засіб містить до 0,54 мг фруктози на таблетку. Фруктоза може пошкодити зуби.
Сорбіт
Цей лікарський засіб містить до 1,5 мг сорбіту (Е 420) на таблетку. В лікарських засобах для перорального застосування сорбіт може вплинути на біоеквівалентність інших лікарських засобів для перорального застосування, що застосовуються одночасно.
Аспартам
Цей лікарський засіб містить аспартам (Е 951), що є похідним фенілаланіну. Кожна таблетка жувальна по 25 мг містить до 0,47 мг аспартаму, що відповідає до 0,05 мг фенілаланіну. Це може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.
Натрій
Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.
Сахароза
Цей лікарський засіб містить до 3,5 мг сахарози в кожній жувальній таблетці 25 мг.
Може бути шкідливим для зубів.
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази не слід приймати цей лікарський засіб.
Таблетки жувальні по 100 мг
Фруктоза
Цей лікарський засіб містить до 1,07 мг фруктози на таблетку. Фруктоза може пошкодити зуби.
Сорбіт
Цей лікарський засіб містить до 2,9 мг сорбіту (Е 420) на таблетку. В лікарських засобах для перорального застосування сорбіт може вплинути на біоеквівалентність інших лікарських засобів для перорального застосування, що застосовуються одночасно.
Аспартам
Цей лікарський засіб містить аспартам (Е 951), що є похідним фенілаланіну. Кожна таблетка жувальна по 100 мг містить до 0,93 мг аспартаму, що відповідає до 0,10 мг фенілаланіну. Це може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.
Натрій
Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.
Сахароза
Цей лікарський засіб містить до 7 мг сахарози в кожній жувальній таблетці 100 мг.
Може бути шкідливим для зубів.
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази не слід приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Помірна кількість даних, отриманих у вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності), вказує на відсутність порушень розвитку або ознак токсичності у плода чи новонародженої дитини, які були б пов’язані із застосуванням ралтегравіру у дозі 400 мг 2 рази на день. В експериментах на тваринах для оцінки впливу на репродуктивну функцію пацюків і кролів не спостерігалися ознаки несприятливого впливу на розвиток тварин при пероральному застосуванні ралтегравіру під час органогенезу в дозах, які викликали системний вплив, що приблизно в 4 рази перевищує системний вплив у людини при застосуванні максимальної рекомендованої дози 1200 мг. Тому у разі необхідності слід розглянути можливість застосування ралтегравіру під час вагітності у дозі 400 мг 2 рази на день. Наявні дані, отримані у постмаркетинговий період, дають змогу припустити, що профіль переносимості та безпеки ралтегравіру у дозі 400 мг 2 рази на день у вагітних жінок узгоджується з профілем переносимості та безпеки в інших групах пацієнтів.
Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.
Для спостереження впливу препарату Ісентресс на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності (APR). Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.
На підставі проспективних повідомлень, внесених у реєстр випадків застосування антиретровірусних засобів у період вагітності (APR), в яких описується понад 500 випадків застосування ралтегравіру під час вагітності, яка завершилася народженням живих дітей (у тому числі понад 250 випадків застосування цього препарату під час першого триместру вагітності), не відмічалося різниці між загальним ризиком появи вроджених дефектів при застосуванні ралтегравіру у порівнянні з частотою вроджених дефектів — 2,7% — у контрольній групі жінок у США, включених до програми аналізу природжених вад у м. Атланта (MACDP).
Період годування груддю. Невідомо, чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Однак відомо, що ралтегравір проникає у молоко пацюків. У щурів при введенні самці дози 600 мг/кг/день середні концентрації активної речовини у молоці приблизно в 3 рази перевищують концентрації у материнській плазмі.
Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом Ісентресс. Згідно із загальним правилом, не рекомендовано грудне вигодовування ВІЛ-інфікованими матерями, з метою попередження постнатальної передачі ВІЛ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає Ісентресс. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. ПОБІЧНА ДІЯ).

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому P450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.
За даними досліджень in vitro та in vivo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.
Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридин-дифосфат−глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) — 1A1, 2B7, але одне клінічне дослідження вказує на те, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1A1 може мати місце in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак частота коливань цього ефекту навряд чи призведе до клінічно важливої взаємодії між ліками.
Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Наступна інформація про взаємодії між ліками ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.
Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів
В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.
В деяких дослідженнях одночасне застосування препарату Ісентресс з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не виявляється клінічно значимим.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру
Враховуючи, що ралтегравір метаболізується, головним чином, за участю УДФ-ГТ1A1, слід бути з обережністю одночасно призначати Ісентресс з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1A1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак, якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то для дорослих можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування препарату Ісентресс з рифампіцином пацієнтам віком молодше 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1A1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.
Одночасне призначення препарату Ісентресс із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1A1 (наприклад, атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1A1 (наприклад, індинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак, механізм цього ефекту є невідомим (див. таблицю 7 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). За даними клінічних досліджень, більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір, обидва препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.
Одночасне призначення Ісентрессу з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому Ісентрессу, значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні Ісентрессу з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.
Одночасне призначення Ісентрессу з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 7 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях Фази III, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівняльними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонного насосу або блокаторів H2-гістамінових рецепторів.
Усі дослідження проводились за участю дорослих пацієнтів.
Таблиця 7. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати за терапевтичним призначенням	Взаємодія (механізм, якщо відомий)		Рекомендації щодо супутнього прийому
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 41% C_12 год ралтегравіру ↑ 77% C_max ралтегравіру ↑ 24% (пригнічення УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
Типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 24% C_12 год ралтегравіру ↓ 55% C_max ралтегравіру ↓ 18% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Ефавіренц (ралтегравір 400 мг, однократна доза)	AUC ралтегравіру ↓ 36% C_12 год ралтегравіру ↓ 21% C_max ралтегравіру ↓ 36% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
Етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 10% C_12 год ралтегравіру ↓ 34% C_max ралтегравіру ↓ 11% (стимуляція УДФ-ГТ1A1) AUC етравірину ↑ 10% C_12 год етравірину ↑ 17% C_max етравірину ↑ 4%		Для прийому препарату Ісентресс або етравірину не потрібно коригування дози
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 49% C_12 год ралтегравіру ↑ 3% C_max ралтегравіру ↑ 64% (механізм взаємодії є невідомим) AUC тенофовіру ↓ 10% C_12 год тенофовіру ↓ 13% C_max тенофовіру ↓ 23%		Для прийому препарату Ісентресс або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно коригування дози
Інгібітори хемокінового рецептора CCR5
Маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 37% C_12 год ралтегравіру ↓ 28% C_max ралтегравіру ↓ 33% (механізм взаємодії є невідомим) AUC маравіроку ↓ 14% C_12 год маравіроку ↓ 10% C_max маравіроку ↓ 21%		Для прийому препарату Ісентресс або маравіроку не потрібно коригування дози
ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ C
Інгібітори протеази NS3/4A
Боцепревір (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↑ 4% C_{12 год} ралтегравіру ↓ 25% C_max ралтегравіру ↑ 11% (механізм взаємодії є невідомим)	Для прийому препарату Ісентресс або боцепревіру не потрібно коригування дози
ПРОТИМІКРОБНІ ПРЕПАРАТИ
Антимікобактеріальні препарати
Рифампіцин (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↓ 40% C_12 год ралтегравіру ↓ 61% C_max ралтегравіру ↓ 38% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Рифампіцин знижує плазмові концентрації препарату Ісентресс. Однак, якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс
СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ
Мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC мідазоламу ↓ 8% C_max мідазоламу ↑ 3%		Для прийому препарату Ісентресс або мідазоламу не потрібно коригування дози. Ці результати вказують на те, що ралтегравір не є ні стимулятором, ні інгібітором CYP3A4, та не передбачається, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4.
АНТАЦИДНІ ПРЕПАРАТИ (що містять катіони металів)
Антациди, що містять алюмінію/магнію гідроксид (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 49% C_12 год ралтегравіру ↓ 63% C_max ралтегравіру ↓ 44% 2 години перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 51% C_12 год ралтегравіру ↓ 56% C_max ралтегравіру ↓ 51% 2 години після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 30% C_12 год ралтегравіру ↓ 57% C_max ралтегравіру ↓ 24%		Антациди, що містять алюмінію/магнію гідроксид, знижують рівні ралтегравіру в плазмі крові. Не рекомендоване одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній
	6 годин перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 13% C_12 год ралтегравіру ↓ 50% C_max ралтегравіру ↓ 10% 6 годин після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 11% C_12 год ралтегравіру ↓ 49% C_max ралтегравіру ↓ 10% (хелація катіонів металу)
Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 55% C_12 год ралтегравіру ↓ 32% C_max ралтегравіру ↓ 52% (хелація катіонів металу)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
БЛОКАТОРИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ ТА ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 37% C_12 год ралтегравіру ↑ 24% C_max ралтегравіру ↑ 51% (підвищує розчинність)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
Фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 44% C_12 год ралтегравіру ↑ 6% C_max ралтегравіру ↑ 60% (підвищує розчинність)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол, норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC етинілестрадіолу ↓ 2% C_max етинілестрадіолу ↑ 6% AUC норелгестроміну ↑ 14% C_max норелгестроміну ↑ 29%		Для прийому препарату Ісентресс або гормональних контрацептивів (на основі естрогену та/або прогестерону) не потрібно коригування дози
ОПІОЇДНІ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC метадону ↔ C_max метадону ↔		Для прийому препарату Ісентресс або метадону не потрібно коригування дози

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні препаратом Ісентресс.
У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад, видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримуючої терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу у виведенні ралтегравіру немає.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

Ісентресс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Ісентресс, таблетки жувальні, по 25 та 100 мг
Зберігати в щільно закупореному флаконі, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 °С. Тримати вологопоглинач у флаконі для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Ісентресс таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг, Merck Sharp & Dohme Idea (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS)

Склад

діюча речовина: ралтегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай^® ІІ рожевий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) та заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожевого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» з одного боку, та гладенькі — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази. Код АТХ J05A J01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір — це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази — ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.

Клінічний досвід

Свідчення ефективності лікарського засобу Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації t_max приблизно через 3 години. При режимі застосування препарату 2 рази на день фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування.

Розподіл

Приблизно 83% ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.

У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на день, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8% (діапазон від 1% до 53,5%) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3% (діапазон від 1% до 61%) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 — 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9% та 23% від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70% від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові — ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC_0–12г.становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Особи літнього віку

Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 року, з кількома (8) особами віком від 65 років).

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 25 кг з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, наведеної в розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

За даними досліджень іn vіtro та іn vіvo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.

Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) — 1А1, 2В7, але одне клінічне дослідження вказує на те, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1А1 може мати місце in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак частота коливань цього ефекту навряд чи призведе до клінічно важливої взаємодії між ліками.

Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Наступна інформація про взаємодії між ліками ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.

В деяких дослідженнях одночасне застосування препарату Ісентресс з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не виявляється клінічно значимим.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Враховуючи, що ралтегравір метаболізується, головним чином, за участю УДФ-ГТ1А1, слід бути з обережністю одночасно призначати Ісентресс з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак, якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то для дорослих можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування препарату Ісентресс з рифампіцином пацієнтам віком молодше 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.

Одночасне призначення препарату Ісентресс із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак, механізм цього ефекту є невідомим (див. таблицю 1 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). За даними клінічних досліджень, більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір, обидва препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому Ісентрессу, значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні Ісентрессу з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 1 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях Фази III, які приймали інгібітори протонної помпи або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівняльними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонної помпи або блокаторів H2- гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились за участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 1. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати за терапевтичним призначенням	Взаємодія (механізм, якщо відомий)		Рекомендації щодо супутнього прийому
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 41% C_12год ралтегравіру ↑ 77% C_max ралтегравіру ↑ 24% (пригнічення УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
Типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 24% C_12год ралтегравіру ↓ 55% C_max ралтегравіру ↓ 18% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц (ралтегравір 400 мг, однократна доза)	AUC ралтегравіру ↓ 36% C_12год ралтегравіру ↓ 21% C_max ралтегравіру ↓ 36% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
Етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 10% C_12годралтегравіру ↓ 34% C_max ралтегравіру ↓ 11% (стимуляція УДФ-ГТ1A1) AUC етравірину ↑ 10% C_12год етравірину ↑ 17% C_max етравірину ↑ 4%		Для прийому препарату Ісентресс або етравірину не потрібно коригування дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↑ 49% C_12год ралтегравіру ↑ 3% C_max ралтегравіру ↑ 64% (механізм взаємодії є невідомим) AUC тенофовіру ↓ 10% C_12год тенофовіру ↓ 13% C_max тенофовіру ↓ 23%		Для прийому препарату Ісентресс або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно коригування дози.
Інгібітори хемокінового рецептора CCR5
Маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)	AUC ралтегравіру ↓ 37% C_12год ралтегравіру ↓ 28% C_max ралтегравіру ↓ 33% (механізм взаємодії є невідомим) AUC маравіроку ↓ 14% C_12год маравіроку ↓ 10% C_max маравіроку ↓ 21%		Для прийому препарату Ісентресс або маравіроку не потрібно коригування дози.
ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ C
Інгібітори протеази NS3/4A
Боцепревір (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↑ 4% C_12год ралтегравіру ↓ 25% C_max ралтегравіру ↑ 11% (механізм взаємодії є невідомим)		Для прийому препарату Ісентресс або боцепревіру не потрібно коригування дози.
ПРОТИМІКРОБНІ ПРЕПАРАТИ
Антимікобактеріальні препарати
Рифампіцин (ралтегравір 400 мг однократна доза)		AUC ралтегравіру ↓ 40% C_12год ралтегравіру ↓ 61% C_max ралтегравіру ↓ 38% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)	Рифампіцин знижує плазмові концентрації препарату Ісентресс. Однак, якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс.
СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ
Мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC мідазоламу ↓ 8% C_max мідазоламу ↑ 3%	Для прийому препарату Ісентресс або мідазоламу не потрібно коригування дози. Ці результати вказують на те, що ралтегравір не є ні стимулятором, ні інгібітором CYP3A4, та не передбачається, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4.
АНТАЦИДНІ ПРЕПАРАТИ (що містять катіони металів)
Антациди, що містять алюмінію/магнію гідроксид (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC ралтегравіру ↓ 49% C_12год ралтегравіру ↓ 63% C_max ралтегравіру ↓ 44% 2 години перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 51% C_12год ралтегравіру ↓ 56% C_max ралтегравіру ↓ 51% 2 години після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 30% C_12год ралтегравіру ↓ 57% C_max ралтегравіру ↓ 24% 6 годин перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 13% C_12год ралтегравіру ↓ 50% C_max ралтегравіру ↓ 10% 6 годин після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 11% C_12год ралтегравіру ↓ 49% C_max ралтегравіру ↓ 10% (хелація катіонів металу)	Антациди, що містять алюмінію/ магнію гідроксид, знижують рівні ралтегравіру в плазмі крові. Не рекомендоване одночасне застосування Ісентресс із антацидами, що містять алюміній та/або магній.
Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC ралтегравіру ↓ 55% C_12год ралтегравіру ↓ 32% C_max ралтегравіру ↓ 52% (хелація катіонів металу)	Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
ІНШІ ПРЕПАРАТИ, ЩО МІСТЯТЬ КАТІОНИ МЕТАЛІВ
Препарати, що містять солі заліза		Ймовірний механізм дії: AUC ралтегравіру ↓ (хелація катіонів металу)	Очікується, що при одночасному застосуванні з препаратами, що містять солі заліза, рівень ралтегравіру в плазмі крові знижується; прийом препаратів, що містять солі заліза, не раніше ніж через дві години після прийому ралтегравіру може зменшити цей ефект.
БЛОКАТОРИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ ТА ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC ралтегравіру ↑ 37% C_12год ралтегравіру ↑ 24% C_max ралтегравіру ↑ 51% (підвищує розчинність)	Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
Фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC ралтегравіру ↑ 44% C_12год ралтегравіру ↑ 6% C_max ралтегравіру ↑ 60% (підвищує розчинність)	Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC етинілестрадіолу ↓ 2% C_max етинілестрадіолу ↑ 6% AUC норелгестроміну ↑ 14% C_max норелгестроміну ↑ 29%	Для прийому препарату Ісентресс або гормональних контрацептивів (на основі естрогену та/або прогестерону) не потрібно коригування дози.
ОПІОЇДНІ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на день)		AUC метадону ↔ C_max метадону ↔	Для прийому препарату Ісентресс або метадону не потрібно коригування дози.

Особливості застосування

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров.

Загалом, спостерігалась значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами (АРТ — антиретровірусна терапія), щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід дотримуватися запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості.

Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; їх стан слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні бактерії, що спричинить серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Слід оцінити будь-які запальні симптоми та при необхідності розпочати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали на тлі реактивації імунітету; однак повідомлений час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування Ісентрессу і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали Ісентресс одночасно з іншими ліками, пов’язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування Ісентрессу та інших підозрюваних препаратів при появі ознак або симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м’язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування Ісентрессом або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми, що містять Ісентресс + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без Ісентрессу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повною недостатністю лактази або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Велика кількість даних, отриманих щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг двічі на добу протягом першого триместру вагітності (понад 1000 проспективних результатів вагітності), вказує на відсутність мальформацій внаслідок токсичності. Дослідження на тваринах довели наявність репродуктивної токсичності. Помірна кількість даних, отриманих щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг двічі на добу протягом другого та/або третього триместру вагітності (від 300 до 1000 очікуваних результатів вагітності), вказує на відсутність підвищеного ризику токсичності для плода чи новонародженого. Ралтегравір у дозі 400 мг можна застосовувати під час вагітності, якщо є клінічна необхідність.

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.

Для спостереження впливу препарату Ісентресс на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності (APR). Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок, а також для зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому з метою оцінки безпеки для плода слід враховувати як дані досліджень, проведених із залученням тварин, так і клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Період годування груддю.

Ралтегравір/ його метаболіти виділяються з грудним молоком в такій мірі, що ймовірний вплив для новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Наявні дані фармакодинаміки/токсикології, отримані у результаті досліджень на тваринах, довели виділення ралтегравіру/ його метаболітів з грудним молоком. З огляду на це не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.

ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати грудьми, щоб запобігти передачі ВІЛ немовлятам.

Фертильність.

Не спостерігалось впливу на фертильність у самців та самок щурів при застосуванні доз до 600 мг/кг/добу, що призвело до 3-кратного перевищення експозиції у порівнянні з рекомендованою дозою для людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає Ісентресс. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ісентресс приймати незалежно від прийому їжі.

Доза Ісентрессу становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на день для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:

дорослі;

діти з масою тіла не менше 25 кг.

Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми — таблеток жувальних з відповідним дозуванням.

Ісентресс також представлений в лікарській формі таблетки жувальні.

Для отримання додаткової інформації з дозування слід звертатися до інструкції з медичного застосування лікарського засобу Ісентресс, таблетки жувальні.

Максимальна доза таблеток жувальних становить 300 мг двічі на день. Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс мають різні фармакокінетичні профілі, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.

Таблетки жувальні не вивчалися при лікуванні ВІЛ-інфекції у підлітків (12–18 років) та у дорослих.

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому в цій популяції Ісентресс слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки.

Діти

Ісентресс застосовувати дітям з масою тіла не менше 25 кг.

Безпека та ефективність застосування таблеток ралтегравіру по 400 мг для дітей з масою тіла менш ніж 25 кг не встановлена.

Передозування

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні препаратом Ісентресс.

У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад, видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримуючої терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу у виведенні ралтегравіру немає.

Побічні реакції

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участі пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період послідуючого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування Ісентрессу (400 мг 2 рази на день) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

Пацієнтам, які раніше не лікувалися, у багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні застосовували дозу 400 мг Ісентрессу 2 рази на день у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пацієнта порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на день, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9% у пацієнтів, які отримували Ісентресс + ОФТ, і 4,6% у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 5% у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10% у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.

Побічні реакції, що були визнані дослідниками причинно-пов’язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з АРТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системою орган-клас. Частота їх виникнення визначена як: часто — від ≥ 1/100 до <1/10, нечасто — від ≥ 1/1000 до <1/100, невідомо — не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.

Таблиця 2. Побічні реакції (ПР).

Системи органів	Частота виникнення ПР	ПР Ісентрессу (монотерапія або у комбінації з АРТ)
Інфекції та інвазії	нечасто	генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, інфекція, спричинена вірусом герпесу, оперізувальний лишай, грип, абсцес лімфатичного вузла, контагіозний молюск, назофарингіт, інфекція верхнього відділу дихальних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)	нечасто	папіломи шкіри
Порушення з боку кров’яної та лімфатичної систем	нечасто	анемія, анемія, пов’язана з дефіцитом заліза, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія
Порушення з боку імунної системи	нечасто	синдром імунної реактивації, підвищена чутливість до препарату, підвищена чутливість
Порушення з боку метаболізму та травлення	часто	зниження апетиту
Порушення з боку метаболізму та травлення	нечасто	кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, посилення апетиту, полідипсія, розлад обміну жирів в організмі
Психіатричні порушення	часто	незвичні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, незвична поведінка, депресія
Психіатричні порушення	нечасто	розумові розлади, суїцидальні спроби, відчуття страху, сплутаність свідомості, депресивний настрій, глибока депресія, інтрасомнічний розлад, зміна настрою, напад паніки, розлади сну, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі)
Порушення з боку нервової системи	часто	запаморочення, головний біль, психомоторна гіперактивність
Порушення з боку нервової системи	нечасто	амнезія, синдром тунелю зап’ястка, розлад когнітивної функції, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргічний стан, порушення пам’яті, мігрень, периферична невропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруження, тремор, погана якість сну
Порушення з боку органів зору	нечасто	порушення зору
Порушення з боку органів слуху та лабіринту	часто нечасто	вертиго дзвін у вухах
Порушення з боку серцевої системи	нечасто	прискорене серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкові екстрасистоли
Порушення з боку судинної системи	нечасто	припливи, гіпертензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	нечасто	дисфонія, носові кровотечі, закладеність носа
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	часто	здуття живота, абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	нечасто	гастрит, відчуття дискомфорту у животі, біль у верхній частині живота, болючість у животі, відчуття дискомфорту в аноректальній ділянці кишечнику, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гінгівіт, глосит, одинофагія, гострий панкреатит, пептична виразка, ректальні крововиливи
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	нечасто	гепатит, стеатогепатоз, гепатит алкогольний, печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	висип
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	нечасто	акне, алопеція, акнеподібний дерматит, сухість шкіри, еритема, атрофія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, ліподистрофія набута, ліпогіпертрофія, потовиділення вночі, пруриго, свербіж, свербіж генералізований, висип макулярний, висип макуло-папулярний, висип сверблячий, ураження шкіри, кропив’янка, ксеродерма, синдром Стівенса-Джонсона, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	нечасто	артралгія, артрит, біль у спині, біль у боку, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у шиї, остеопенія, біль у кінцівках, тендиніт, рабдоміоліз
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	нечасто	ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирок, порушення функцій нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз	нечасто	еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи
Загальні порушення та порушення умов застосування	часто	астенія, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла
Загальні порушення та порушення умов застосування	нечасто	дискомфорт у грудині, озноб, набряк обличчя, збільшення жирової тканини, відчуття нервозності, нездужання, пухлина під нижньою щелепою, периферичний набряк, біль
Дані, отримані з досліджень	часто	підвищений рівень аланінамінотрансферази, атипова кількість лімфоцитів, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень тригліцеридів у крові, підвищений рівень ліпази, підвищений рівень панкреатичної амілази в крові
Дані, отримані з досліджень	нечасто	знижений рівень абсолютної кількості нейтрофілів, підвищення алкалінфосфатази, зниження рівня альбуміну в крові, підвищений рівень амілази в крові, підвищений рівень білірубіну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений рівень азоту сечовини в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень глюкози в крові у стані натще, наявність глюкози в сечі, підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності, підвищений рівень міжнародного нормалізованого співвідношення, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності, знижена кількість тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення об’єму талії, збільшення маси тіла, знижена кількість лейкоцитів
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур	нечасто	випадкове передозування

Опис окремих побічних реакцій

Рак спостерігався у пацієнтів з досвідом лікування та у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували Ісентресс разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування препарату Ісентресс та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, або які мають будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загально відомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса); однак повідомлений час до початку є різним і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Для кожної з нижчевказаних клінічних побічних реакцій мав місце принаймні один серйозний прояв: генітальний герпес, анемія, синдром імунної реактивації, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру, або дарунавір без препарату Ісентресс. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення пацієнтів із досвідом лікування (N = 114/699 або 16%; ВГВ=6%, ВГС=9%, ВГВ+ВГС=1%) та без досвіду лікування (N = 34/563 або 6%; ВГВ=4%, ВГС=2%, ВГВ+ВГС=0,2%) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у пацієнтів з досвідом лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початку показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 29%, 34% та 13% пацієнтів, які мали супутню інфекцію, які лікувались препаратом Ісентресс, порівняно з 11%, 10% та 9% всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів без досвіду лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початкових показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 22%, 44% та 17% пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися препаратом Ісентресс, порівняно з 13%, 13% та 5% всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс.

Наступні побічні реакції були визначені протягом пост-маркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях Фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов’язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Діти

Ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами, дітей та підлітків віком 2 — 18 років, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов’язаними з застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов’язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов’язані з лікуванням відхилення лабораторних показників — АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, як у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Термін придатності

2,5 роки.

Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми. 1 флакон у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.

Ісентресс таблетки жувальні 25 мг,таблетки жувальні 100 мг, Merck Sharp & Dohme Idea (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS^®)

Склад

діючі речовини: ралтегравір;

1 таблетка жувальна містить 25 мг або 100 мг ралтегравіру;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза; Опадрай^® YS-1–19025-А прозорий (гіпромелоза 6сР, поліетиленгліколь 400); Суреліз^® Е-7–19040 у вигляді етилцелюлози 25% водної дисперсії (вода очищена, етилцелюлоза 20 сР, амонію гідроксид, тригліцериди середньої ланки, кислота олеїнова); цукралоза; сахарин натрію; натрію цитрат, дигідрат; маніт (Е-421); заліза оксид червоний (Е-172) — для таблеток жувальних по 100 мг; заліза оксид жовтий (Е-172); моноамонію гліциризинат Magnasweet^® 135 (кореня солодки екстракт, сорбіт (Е-420), фруктоза); ароматизатор банановий натуральний WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновий натуральний та штучний 501331 ТР 0551; ароматизатор маскувальний натуральний та штучний 501482 ТР0424; кросповідон; магнію стеарат; натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма

Таблетки жувальні.

Основні фізико-хімічні властивості:

25 мг: блідо-жовті, круглі, плоскоциліндричні таблетки зі скошеними краями, з тисненням корпоративного логотипу на одній стороні та 473 на іншій;

100 мг: блідо-помаранчеві, овальні таблетки з рискою, з тисненням корпоративного логотипу з одного боку від риски та 477 з іншого боку, та з рискою на іншій стороні таблетки.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази.

Код АТХ J05A J01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір — це інгібітор переносу ланцюжка інтегрази, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази — ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна на ранніх стадіях розвитку інфекції. Геноми ВІЛ, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.

Противірусна активність in vitro

Ралтегравір у концентраціях 31 ± 20 нмоль на 95% (ПК₉₅) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою культурою клітин, інфікованою вірусом) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських активованих мітогеном мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК₅₀ від 5 до 12 нмоль.

Резистентність

Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R) або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R) чи одночасно з однією або кількома додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують ймовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.

Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтегрази елвітегравіру. Мутації в амінокислоті 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру, ніж до елвітегравіру, та мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію в амінокислоті 148, разом з однією або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу резистентність до долутегравіру.

Ефективність

Пацієнти дитячого віку

IMPAACT P1066 — це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком: спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки 400 мг (вік від 6 до 18 років) або таблетки жувальні (вік від 2 до 12 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.

Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру.

Таблиця 1. Початкові характеристики та результати ефективності на тижнях 24-му та 48-му у дослідженні IMPAACT P1066 (2–18 років)

Параметр		Популяція остаточної дози N = 96
Демографічні характеристики
Вік (роки), медіанне значення (діапазон)		13 (2–18)
Чоловіча стать		49%
Раса
Білошкірі			34%
Чорношкірі			59%
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log₁₀ копій/мл), медіанне значення (діапазон)			4,3 (2,7–6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм³), медіанне значення (діапазон)			481 (0–2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон)			23,3% (0–44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл			8%
ВІЛ Центру контролю захворюваності категорії В або С			59%
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази			78%
Інгібітор протеази			83%
Реакція у відповідь	Тиждень 24-й		Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥ 1 log₁₀ або < 400 копій/мл	72%		79%
Досягнення РНК ВІЛ < 50 копій/мл	54%		57%
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку	119 клітин/мм³ (3,8%)		156 клітин/мм³ (4,6%)

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації t_maxприблизно через 3 години. Площа під кривою «концентрація — час» (AUC) та значення С_max збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С_12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорційність доз.

При режимі застосування препарату 2 рази на добу фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та С_max свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С_12г — про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.

Ралтегравір можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13%. C_12г ралтегравіру була вище на 66%, а C_max вище на 5% після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та C_max приблизно у 2, а C_{12 г} — у 4,1 раза. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і C_max на 46% та 52% відповідно; значних змін C_12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.

Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C_12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) міжіндивідуальної варіабельності становив 212%, а CV внутрішньоіндивідуальної варіабельності становив 122%. Джерелами варіабельності можуть бути різниця у супутньому прийомі їжі та прийомі супутніх лікарських засобів.

Розподіл

Приблизно 83% ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проходив через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок.

У двох дослідженнях за участю ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n = 18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8% (діапазон від 1% до 53,5%) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n = 16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3% (діапазон від 1% до 61%) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні пропорції були у 3–6 разів менші від вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому всередину радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. За спостереженнями у доклінічних дослідженнях з калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, утворюється внаслідок гідролізу глюкуроніду ралтегравіру, який секретується у жовч. Обидва компоненти — ралтегравір та глюкуронід ралтегравіру — виділяються з сечею у кількості 9% та 23% від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становив близько 70% від загальної радіоактивності; рештою радіоактивно міченого препарату у плазмі крові був глюкуронід ралтегравіру. Дослідження, у яких використовували селективні до ізоформ хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення глюкуроніду ралтегравіру. Таким чином, ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник С_12г.становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Діти

За результатами порівняльного дослідження лікарських форм, у здорових дорослих добровольців ралтегравір у формі жувальних таблеток має більш високу пероральну біодоступність, ніж у формі таблеток 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив до зменшення AUC в середньому на 6%, зменшення C_max на 62% і збільшення C_12гна 188% порівняно із відповідними показниками при застосуванні натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

У таблиці 2 наведено фармакокінетичні параметри таблетки 400 мг та жувальної таблетки залежно від маси тіла.

Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

Маса тіла	Лікарська форма	Доза	N^*	Середнє геометричне (% CV^‡) AUC _0–12г(кмоль•год)	Середнє геометричне (% CV^‡) C_12г(нмоль)
≥ 25 кг	В/о таблетка 400 мг	400 мг 2 рази на добу	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥ 25 кг	Жувальна таблетка	Залежно від маси тіла (див. таблицю 4)	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11–25 кг	Жувальна таблетка	Залежно від маси тіла (див. таблицю 4)	13	18,6 (68%)	82 (123%)

^*Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі.

^‡Геометричний коефіцієнт варіації.

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дітей та підлітків віком від 2 до 12 років з ВІЛ-1-інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не інгібує уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) — 1A1 та 2B7, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В деяких дослідженнях одночасне застосування ралтегравіру з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не має клінічного значення.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Зважаючи на те, що ралтегравір метаболізується головним чином за участю УДФ-ГТ1А1, слід з обережністю призначати ралтегравір одночасно з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то для дорослих можливе подвоєння дози ралтегравіру. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування ралтегравіру з рифампіцином пацієнтам віком до 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами ралтегравіру.

Одночасне застосування ралтегравіру із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (такими як атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад індинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак механізм цього ефекту є невідомим (див. таблицю 3). Під час клінічних досліджень більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір — препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне застосування ралтегравіру з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому ралтегравіру значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Тому одночасне призначення ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування ралтегравіру з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Таким чином, при одночасному призначенні ралтегравіру з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне застосування ралтегравіру з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 3). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях фази III, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори H₂-гістамінових рецепторів, були порівнянними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонного насоса або блокаторів H₂-гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились за участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 3. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати за терапевтичним призначенням	Взаємодія (механізм, якщо відомий)		Рекомендації щодо супутнього прийому
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори протеази
атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↑ 41% C_12год ралтегравіру ↑ 77% C_max ралтегравіру ↑ 24% (пригнічення УДФ-ГТ1A1)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↓ 24% C_12год ралтегравіру ↓ 55% C_max ралтегравіру ↓ 18% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
ефавіренц (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↓ 36% C_12год ралтегравіру ↓ 21% C_max ралтегравіру ↓ 36% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
етравірин (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↓ 10% C_12годралтегравіру ↓ 34% C_max ралтегравіру ↓ 11% (стимуляція УДФ-ГТ1A1) AUC етравірину ↑ 10% C_12год етравірину ↑ 17% C_max етравірину ↑ 4%		Для прийому ралтегравіру або етравірину не потрібно коригування дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
тенофовір (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↑ 49% C_12год ралтегравіру ↑ 3% C_max ралтегравіру ↑ 64% (механізм взаємодії є невідомим) AUC тенофовіру ↓ 10% C_12год тенофовіру ↓ 13% C_max тенофовіру ↓ 23%		Для прийому ралтегравіру або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно коригування дози.
Інгібітори хемокінового рецептора CCR5
маравірок (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↓ 37% C_12год ралтегравіру ↓ 28% C_max ралтегравіру ↓ 33% (механізм взаємодії є невідомим) AUC маравіроку ↓ 14% C_12год маравіроку ↓ 10% C_max маравіроку ↓ 21%		Для прийому ралтегравіру або маравіроку не потрібно коригування дози.
ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ C
Інгібітори протеази NS3/4A
боцепревір (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↑ 4% C_12год ралтегравіру ↓ 25% C_max ралтегравіру ↑ 11% (механізм взаємодії є невідомим)	Для прийому ралтегравіру або боцепревіру не потрібно коригування дози.
ПРОТИМІКРОБНІ ПРЕПАРАТИ
Антимікобактеріальні препарати
рифампіцин (ралтегравір 400 мг однократна доза)	AUC ралтегравіру ↓ 40% C_12год ралтегравіру ↓ 61% C_max ралтегравіру ↓ 38% (стимуляція УДФ-ГТ1A1)		Рифампіцин знижує плазмові концентрації ралтегравіру. Однак якщо не можна уникнути супутнього введення з рифампіцином, то можна розглядати подвоєння дози ралтегравіру
СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ
мідазолам (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC мідазоламу ↓ 8% C_max мідазоламу ↑ 3%		Для прийому ралтегравіру або мідазоламу не потрібно коригування дози. Ралтегравір не є ні стимулятором, ні інгібітором CYP3A4, не передбачається, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4.
АНТАЦИДНІ ПРЕПАРАТИ (що містять катіони металів)
антациди, що містять алюмінію/магнію гідроксид (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↓ 49% C_12год ралтегравіру ↓ 63% C_max ралтегравіру ↓ 44% 2 години перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 51% C_12год ралтегравіру ↓ 56% C_max ралтегравіру ↓ 51% 2 години після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 30% C_12год ралтегравіру ↓ 57% C_max ралтегравіру ↓ 24%		Антациди, що містять алюмінію/магнію гідроксид, знижують рівні ралтегравіру в плазмі крові. Не рекомендоване одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та/або магній.
	6 годин перед застосуванням ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 13% C_12год ралтегравіру ↓ 50% C_max ралтегравіру ↓ 10% 6 годин після застосування ралтегравіру AUC ралтегравіру ↓ 11% C_12год ралтегравіру ↓ 49% C_max ралтегравіру ↓ 10% (хелація катіонів металу)
антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↓ 55% C_12год ралтегравіру ↓ 32% C_max ралтегравіру ↓ 52% (хелація катіонів металу)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
ІНШІ ПРЕПАРАТИ, ЩО МІСТЯТЬ КАТІОНИ МЕТАЛІВ
препарати, що містять солі заліза	Ймовірний механізм дії: AUC ралтегравіру ↓ (хелація катіонів металу)		Очікується, що при одночасному застосуванні з препаратами, що містять солі заліза, рівень ралтегравіру в плазмі крові знижується; прийом препаратів, що містять солі заліза, не раніше ніж через дві години після прийому ралтегравіру може зменшити цей ефект.
БЛОКАТОРИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ ТА ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОГО НАСОСА
омепразол (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↑ 37% C_12год ралтегравіру ↑ 24% C_max ралтегравіру ↑ 51% (підвищує розчинність)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
фамотидин (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC ралтегравіру ↑ 44% C_12год ралтегравіру ↑ 6% C_max ралтегравіру ↑ 60% (підвищує розчинність)		Для прийому ралтегравіру не потрібно коригування дози.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
етинілестрадіол норелгестромін (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC етинілестрадіолу ↓ 2% C_max етинілестрадіолу ↑ 6% AUC норелгестроміну ↑ 14% C_max норелгестроміну ↑ 29%		Для прийому ралтегравіру або гормональних контрацептивів (на основі естрогену та/або прогестерону) не потрібно коригування дози.
ОПІОЇДНІ АНАЛЬГЕТИКИ
метадон (ралтегравір 400 мг двічі на добу)	AUC метадону ↔ C_max метадону ↔		Для прийому ралтегравіру або метадону не потрібно коригування дози.

Особливості застосування

Загалом, спостерігалася значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами, щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі. Слід вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому ралтегравір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня.

Пацієнти з уже наявними порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; за їхнім станом слід спостерігати згідно із стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Застосування ралтегравіру пацієнтам, інфікованим одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні чи залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що призводить до серйозних клінічних станів або до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, загальні або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва Pneumocystis carnii). Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) виникали у ситуаціях відновлення імунітету, однак час до початку розвитку є різним і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди. Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та магній, призводить до зниження рівня ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування ралтегравіру з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати ралтегравір одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад з рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, то слід розглянути питання про збільшення дози ралтегравіру у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування ралтегравіру і рифампіцину пацієнтам віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі та пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали ралтегравір одночасно з іншими ліками, що пов’язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровано також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування ралтегравіру та інших препаратів, що можуть спричинити такі реакції, при появі симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м’язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування ралтегравіром або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігався частіше при лікуванні пацієнтів, які отримували ралтегравір та дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Таблетки жувальні по 25 мг

Фруктоза

Цей лікарський засіб містить до 0,54 мг фруктози на таблетку. Фруктоза може пошкодити зуби.

Сорбіт

Цей лікарський засіб містить до 1,5 мг сорбіту (Е-420) на таблетку. В лікарських засобах для перорального застосування сорбіт може вплинути на біоеквівалентність інших лікарських засобів для перорального застосування, що застосовуються одночасно.

Аспартам

Цей лікарський засіб містить аспартам (Е-951), що є похідним фенілаланіну. Кожна таблетка жувальна по 25 мг містить до 0,47 мг аспартаму, що відповідає до 0,05 мг фенілаланіну. Це може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Сахароза

Цей лікарський засіб містить до 3,5 мг сахарози в кожній жувальній таблетці 25 мг.

Може бути шкідливим для зубів.

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази не слід приймати цей лікарський засіб.

Таблетки жувальні по 100 мг

Фруктоза

Цей лікарський засіб містить до 1,07 мг фруктози на таблетку. Фруктоза може пошкодити зуби.

Сорбіт

Цей лікарський засіб містить до 2,9 мг сорбіту (Е-420) на таблетку. В лікарських засобах для перорального застосування сорбіт може вплинути на біоеквівалентність інших лікарських засобів для перорального застосування, що застосовуються одночасно.

Аспартам

Цей лікарський засіб містить аспартам (Е-951), що є похідним фенілаланіну. Кожна таблетка жувальна по 100 мг містить до 0,93 мг аспартаму, що відповідає до 0,10 мг фенілаланіну. Це може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Сахароза

Цей лікарський засіб містить до 7 мг сахарози в кожній жувальній таблетці 100 мг.

Може бути шкідливим для зубів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат призначений для застосування дітям.

Вагітність

Немає даних щодо застосування ралтегравіру, таблеток жувальних, вагітним жінкам. Велика кількість даних щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі по 400 мг двічі на добу протягом першого триместру вагітності (понад 1000 проспективних результатів вагітності), вказує на відсутність мальформацій внаслідок токсичності. Дослідження на тваринах довели наявність репродуктивної токсичності. Помірна кількість даних, отриманих щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі по 400 мг двічі на добу протягом другого та/або третього триместру вагітності (від 300 до 1000 проспективних результатів вагітності), вказує на відсутність підвищеного ризику токсичності для плода чи новонародженого.

Ралтегравір у формі жувальних таблеток слід застосовувати під час вагітності тільки в разі, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик для плода (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо інформації про дозування лікарського засобу).

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності

Для спостереження впливу ралтегравіру на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності. Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок, а також для зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому з метою оцінки безпеки для плода слід враховувати як дані досліджень із залученням тварин, так і клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Період годування груддю

Ралтегравір/його метаболіти виділяються з грудним молоком в такій мірі, що ймовірний вплив на новонароджених/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Наявні дані фармакодинаміки/токсикології, отримані у результаті досліджень на тваринах, довели виділення ралтегравіру/його метаболітів з грудним молоком. Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.

Ралтегравір не слід застосовувати під час годування груддю. Як правило, рекомендується, щоб інфіковані ВІЛ матері не годували груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає ралтегравір. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування.

Ісентресс, таблетки жувальні, можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування препаратом повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Максимальна доза жувальних таблеток становить 300 мг двічі на день.

Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс не є біоеквівалентними, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.

Таблиця 4. Рекомендована доза* таблеток жувальних Ісентресс

Маса тіла	Доза	Кількість таблеток
(кг)		жувальних
Від 11 до 14	75 мг двічі на день	3 табл. по 25 мг двічі на день
Від 14 до 20	100 мг двічі на день	1 табл. по 100 мг двічі на день
Від 20 до 28	150 мг двічі на день	1,5 табл. по 100 мг^† двічі на день
Від 28 до 40	200 мг двічі на день	2 табл. по 100 мг двічі на день
40 і більше	300 мг двічі на день	3 табл. по 100 мг двічі на день

*Рекомендована доза препарату залежно від ваги з розрахунку 6 мг/кг/доза двічі на день.

^†Таблетку жувальну 100 мг можна поділити на дві рівні частини, але цього треба уникати за можливості.

Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що дози препарату Ісентресс, таблеток жувальних, потрібно змінювати відповідно до зростання дитини.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпека та ефективність ралтегравіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки.

Діти

Ісентресс, таблетки жувальні, у цій лікарській формі застосовують дітям віком від 2 до 12 років та з масою тіла від 11 кг.

Безпека та ефективність препарату Ісентресс, таблеток жувальних, для дітей віком до 2 років та з масою тіла менш ніж 11 кг не встановлені.

Передозування

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні ралтегравіром.

У разі передозування рекомендовані стандартні підтримувальні заходи, наприклад видалення препарату, що не всмоктався, зі шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, якщо необхідно, підтримувальної терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу для виведення ралтегравіру немає.

Побічні реакції

У ході рандомізованих клінічних досліджень ралтегравір у дозі 400 мг двічі на день застосовували у комбінації з фіксованими або оптимізованими фоновими схемами лікування дорослим, які раніше не отримували лікування (N = 547), та дорослим із досвідом лікування (N = 462) протягом 96 тижнів. В подальшому 531 особа із групи раніше не лікованих пацієнтів отримувала ралтегравір 1200 мг один раз на день з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів.

У ході лікування найчастіше повідомлялося про головний біль, нудоту та біль у животі.

Серйозні побічні реакції, про які повідомлялося найчастіше, — синдром відновлення імунітету та висип. В ході клінічних досліджень рівень відміни застосування ралтегравіру внаслідок розвитку побічних реакцій був 5% або менше.

Рабдоміоліз був рідкісною серйозною побічною реакцією, про яку повідомлялося при постмаркетинговому застосуванні ралтегравіру 400 мг двічі на день.

Побічні реакції, що були визнані дослідниками причинно пов’язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з АРТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системами органів. Частота їх виникнення визначена як: часто — від ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто — від ≥ 1/1 000 до < 1/100, невідомо — не можуть бути визначені за наявними даними.

Таблиця 5. Побічні реакції (ПР)

Системи органів	Частота виникнення ПР	ПР при застосуванні ралтегравіру (монотерапія або у комбінації з АРТ)
Інфекції та інвазії	нечасто	генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, інфекція, спричинена вірусом герпесу, оперізувальний лишай, грип, абсцес лімфатичного вузла, контагіозний молюск, назофарингіт, інфекція верхнього відділу дихальних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)	нечасто	папіломи шкіри
З боку кров’яної та лімфатичної систем	нечасто	анемія, анемія, пов’язана з дефіцитом заліза, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія
З боку імунної системи	нечасто	синдром відновлення імунітету, підвищена чутливість до препарату, підвищена чутливість
Порушення з боку метаболізму та травлення	часто	зниження апетиту
	нечасто	кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, посилення апетиту, полідипсія, розлад обміну жирів в організмі
Психічні порушення	часто	незвичні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, незвична поведінка, депресія
	нечасто	розумові розлади, суїцидальні спроби, відчуття страху, сплутаність свідомості, депресивний настрій, глибока депресія, інтрасомнічний розлад, зміна настрою, напад паніки, розлади сну, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже наявною психічною хворобою в анамнезі)
З боку нервової системи	часто	запаморочення, головний біль, психомоторна гіперактивність
	нечасто	амнезія, синдром зап’ястного каналу, розлад когнітивної функції, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргічний стан, порушення пам’яті, мігрень, периферична невропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруження, тремор, погана якість сну
З боку органів зору	нечасто	порушення зору
З боку органів слуху та лабіринту	часто	вертиго
	нечасто	дзвін у вухах
З боку серцевої системи	нечасто	прискорене серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкові екстрасистоли
З боку судинної системи	нечасто		припливи, гіпертензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	нечасто		дисфонія, носові кровотечі, закладеність носа
З боку травної системи	часто		здуття живота, абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія
	нечасто		гастрит, відчуття дискомфорту у животі, біль у верхній частині живота, болючість у животі, відчуття дискомфорту в аноректальній ділянці кишечнику, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гінгівіт, глосит, одинофагія, гострий панкреатит, пептична виразка, ректальні крововиливи
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	нечасто		гепатит, гепатичний стеатоз, гепатит алкогольний, печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто		висип
	нечасто		акне, алопеція, акнеподібний дерматит, сухість шкіри, еритема, кахексія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, ліподистрофія набута, ліпогіпертрофія, потовиділення вночі, пруриго, свербіж, свербіж генералізований, висип макулярний, висип макуло-папулярний, висип сверблячий, ураження шкіри, кропив’янка, ксеродерма, синдром Стівенса — Джонсона, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	нечасто		артралгія, артрит, біль у спині, біль у боку, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у шиї, остеопенія, біль у кінцівках, тендиніт, рабдоміоліз
З боку нирок та сечовивідних шляхів	нечасто		ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирок, порушення функцій нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит
З боку статевої системи та молочних залоз	нечасто		еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи
Загальні порушення та порушення умов введення	часто		астенія, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла
	нечасто		дискомфорт за грудниною, озноб, набряк обличчя, збільшення жирової тканини, відчуття нервозності, нездужання, пухлина під нижньою щелепою, периферичний набряк, біль
Результати досліджень	часто		підвищений рівень аланінамінотрансферази, атипова кількість лімфоцитів, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень тригліцеридів у крові, підвищений рівень ліпази, підвищений рівень панкреатичної амілази в крові
	нечасто		знижений рівень абсолютної кількості нейтрофілів, підвищення алкалінфосфатази, зниження рівня альбуміну в крові, підвищений рівень амілази в крові, підвищений рівень білірубіну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений рівень азоту сечовини в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень глюкози в крові у стані натще, наявність глюкози в сечі, підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності, підвищений рівень міжнародного нормалізованого співвідношення, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності, знижена кількість тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення об’єму талії, збільшення маси тіла, знижена кількість лейкоцитів
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур	нечасто		випадкове передозування

Опис окремих побічних реакцій

Рак спостерігався як у пацієнтів з досвідом лікування, так і у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували ралтегравір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування ралтегравіру та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ–ІV ступенів постерігалося у пацієнтів, які застосовували ралтегравір. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, пацієнтам, які мають фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які можуть проявлятися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися серйозні прояви таких реакцій: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували ралтегравір + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували ралтегравір без дарунавіру або дарунавір без ралтегравіру. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У ході клінічних випробувань було залучено 79 пацієнтів, супутньо інфікованих гепатитом В, 84 пацієнти, супутньо інфіковані гепатитом С, та 8 пацієнтів, супутньо інфікованих гепатитами В і С, які отримували ралтегравір у комбінації з іншими препаратами для лікування ВІЛ-1. Загалом профіль безпеки ралтегравіру у пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або гепатиту С був подібним до такого у пацієнтів без супутньої інфекції вірусом гепатиту В та/або гепатиту С, хоча показники відхилень від норм АСТ та АЛТ були дещо вищими в підгрупі супутньо інфікованих вірусом гепатиту В та/або гепатиту С.

На 96-му тижні у пацієнтів, які раніше отримували лікування, відхилення ІІ ступеня або вище у лабораторних показниках АСТ, АЛТ або загального білірубіну спостерігалися відповідно у 29%, 34% та 13% пацієнтів із супутньою інфекцією, які лікувались ралтегравіром, порівняно з 11%, 10% та 9% всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, відхилення ІІ ступеня або вище у лабораторних показниках АСТ, АЛТ або загального білірубіну спостерігалися відповідно у 22%, 44% та 17% пацієнтів із супутньою інфекцією, які лікувалися ралтегравіром, порівняно з 13%, 13% та 5% всіх інших пацієнтів, які лікувались ралтегравіром.

Діти

У ході дослідження IMPAACT P1066 ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1-інфікованих дітей та підлітків віком 2–18 років, які раніше отримували лікування антиретровірусними препаратами у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу ралтегравіру. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов’язані з лікуванням відхилення лабораторних показників АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, який застосовували в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, як у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в щільно закупореному флаконі, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 °С. Тримати вологопоглинач у флаконі для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток жувальних у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм для захисту від відкриття дітьми. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.

Ісентресс таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг, Merck Sharp & Dohme Idea (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ісентресс таблетки жувальні 25 мг,таблетки жувальні 100 мг, Merck Sharp & Dohme Idea (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

(ISENTRESS^®)

Аналоги Ісентресс (MSD) лікарського препарату