Фармакодинаміка.

Ілопрост, діюча речовина препарату Вентавіс, є синтетичним аналогом простацикліну, фармакологічна дія якого in vitro полягає у:

інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;
дилатації артеріол і венул;
підвищенні щільності капілярів і зменшенні підвищеної судинної проникності у системі мікроциркуляції, що спричинена такими медіаторами, як серотонін чи гістамін;
підвищенні ендогенної фібринолітичної активності.

Фармакологічні ефекти після інгаляції препаратом Вентавіс.

Пряма вазодилатація легеневих артерій з подальшим значним позитивним ефектом відносно легеневого артеріального тиску, судинної легеневої резистентності та серцевого викиду, а також змішаного насичення киснем венозної крові.

Під час невеликого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого 12-тижневого дослідження (дослідження STEP) 34 пацієнти, які були у стабільному гемодинамічному стані до включення у дослідження, отримували лікування бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом не менше 16 тижнів, нормально переносили інгаляції розчину ілопросту у концентрації 10 мкг/мл (доза ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора — до 5 мкг 6–9 раз на добу). Середня добова доза, введена інгаляційно, становила 27 мкг, середня кількість інгаляцій на добу склала 5,6. Гострі побічні явища у хворих, які отримували комбіновану терапію бозентаном та ілопростом, відповідали таким у масштабному дослідженні фази ІІІ у пацієнтів, які отримували лікування тільки ілопростом. Висновки щодо супутнього застосування вказаних препаратів на підставі даного дослідження зробити неможливо через його невеликі обсяги та короткочасність.

Відсутні дані клінічних досліджень щодо порівняння гострої гемодинамічної відповіді у одного й того ж пацієнта після внутрішньовенного введення та інгаляцій ілопросту. Показники гемодинаміки свідчать про наявність гострої відповіді та переваги лікування інгаляційним шляхом. Вазодилататорний ефект ілопросту при введенні його інгаляційно є нетривалим (1 — 2 години).

Однак прогностичне значення даних щодо гострої гемодинамічної відповіді є обмеженим, оскільки швидка відповідь не у всіх випадках пов’язана з довготривалим сприятливим ефектом інгаляцій ілопростом.

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою гіпертензією

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження фази ІІІ (дослідження RRA02997), в яке було включено 203 дорослих пацієнти (інгаляції розчину ілопросту у концентрації 10 мкг/мл: n=101; плацебо n=102) зі стабільною легеневою гіпертензією. Інгаляції ілопросту (або плацебо) додавали до основної терапії, яка могла включати комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів), діуретиків, кисню та серцевих глікозидів, проте не включала простагландини I2 (простациклін або його аналоги). У 108 включених у дослідження пацієнтів діагностували первинну легеневу гіпертензію, у 95 — вторинну легеневу гіпертензію, з яких 56 випадків були пов’язані з хронічною тромбоемболією, 34 — із хворобами сполучної тканини (у тому числі CREST та склеродермією) та 4 — із застосуванням лікарських засобів для пригнічення апетиту. Тест з 6-хвилинною ходьбою на початку лікування показав помірне обмеження фізичних навантажень: в групі прийому ілопросту середній показник становив 332 метри (середнє значення — 340 метрів), в той час як у групі прийому плацебо середній показник дорівнював 315 метрів (середнє значення — 321 метр). В групі прийому ілопросту середня добова доза, введена інгаляційно (тобто доза ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора), становила 30 мкг (від 12,5 до 45 мкг/добу). Первинна кінцева точка, визначена для цього дослідження, полягала у комбінованих критеріях відповіді на лікування: підвищення здатності до фізичних навантажень (тест з 6-хвилинною ходьбою) на 12-му тижні порівняно з початком лікування, покращення щонайменше на 1 функціональний клас серцевої недостатності (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) на 12-му тижні порівняно з початком лікування та відсутність посилення явищ легеневої гіпертензії або смерті у період до 12-го тижня. Частота клінічної відповіді на ілопрост становила 16,8% (17/101), а в групі плацебо — 4,9% (5/102) (p=0,007).

В групі прийому ілопросту середнє значення пройденої відстані під час 6-хвилинної ходьби до кінця 12-го тижня збільшилось на 22 метри (–3,3 метра у групі прийому плацебо, даних щодо смерті немає) порівняно з початком лікування.

У групі ілопросту функціональний клас серцевої недостатності (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) покращився у 26% пацієнтів (в групі плацебо — у 15%) (p=0,032), залишився без змін у 67,7% пацієнтів (у групі плацебо — у 76%) та погіршився у 6,3% пацієнтів (у групі плацебо — у 9%). Інвазивні гемодинамічні параметри оцінювали на початку лікування та через 12 тижнів терапії.

Аналіз підгруп показав відсутність ефекту від лікування порівняно з плацебо-групою під час 6-хвилинної ходьби у пацієнтів із вторинною легеневої гіпертензією.

Середнє збільшення на 44,7 метра (під час тесту на 6-хвилинну ходьбу порівняно з базовими 329 метрами на початку лікування) спостерігали у 49 пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією, які отримували лікування ілопростом інгаляційним шляхом протягом 12 тижнів (відсутні розрахункові дані щодо смерті або втрачених значень.). У 46 пацієнтів плацебо-групи вказаний показник був від’ємним: зменшення ходьби на 7,4 метра (порівняно з початковою величиною у 324 метри).

Педіатричні пацієнти

Дослідження застосування препарату Вентавіс дітям з легеневою гіпертензією не проводили.

Доклінічні дані

Загальна токсичність

При дослідженні гострої токсичності однократні внутрішньовенні та пероральні дози ілопросту, що вдвічі перевищують терапевтичну, призводили до тяжких симптомів інтоксикації або смерті (при внутрішньовенному введенні). З огляду на високий фармакологічний потенціал ілопросту і абсолютні дози, необхідні для терапевтичних цілей, результати, отримані під час досліджень гострої токсичності, не вказують на ризик розвитку небажаних явищ для людини. Як і очікувалося для простацикліну, ілопрост виявляє гемодинамічний вплив (розширення судин, почервоніння шкіри, гіпотензія, пригнічення функції тромбоцитів, респіраторний дистрес) та призводить до розвитку загальних ознак інтоксикації, таких як апатія, порушення ходи і постуральні реакції.

Безперервні внутрішньовенні та підшкірні інфузії ілопросту протягом періоду до 26 тижнів у дозах, що перевищували терапевтичні у 14 –47 разів у тварин не спричиняли токсичного впливу. Спостерігали тільки очікувані фармакологічні ефекти, такі як артеріальна гіпотензія, почервоніння шкіри, задишка, підвищення моторики кишечнику.

За результатами досліджень інгаляційної токсичності у щурів у період до 26 тижнів найвища доза 48,7 мкг/кг/добу була визначена як «рівень впливу, при якому не спостерігається побічний ефект» (NOAEL). Після проведення інгаляцій системна експозиція у тварин перевищувала відповідну терапевтичну експозицію у людини приблизно у 10 разів (С_max, кумулятивне AUC).

Генотоксичний потенціал, онкогенність

Дослідження генотоксичної дії in vitro (бактеріальні, клітини ссавців, лімфоцити людини) та in vivo (мікроядерний тест) не виявили доказів мутагенного потенціалу. Дослідження на тваринах також не виявили онкогенного впливу ілопросту.

Репродуктивна токсичність

Під час дослідження ембріотоксичності та фетотоксичності у щурів тривале внутрішньовенне введення ілопросту призводило до розвитку вад фаланг передніх лап у кількох зародків незалежно від введеної дози. Ці зміни не вважають проявом тератогенного потенціалу; ймовірніше, вони пов’язані з індукованим ілопростом уповільненням росту наприкінці стадії органогенезу через гемодинамічні зміни у фетоплацентарній системі. У потомства не спостерігалось порушень постнатального розвитку і репродуктивної функції, що свідчить про те, що сповільнений розвиток тварин було компенсовано під час постнатального розвитку.

У порівняльних дослідженнях ембріотоксичності у кролів та мавп не спостерігалось таких вад або інших структурних аномалій навіть після застосування доз, які у багато разів перевищували дозу для людини.

У щурів спостерігали проникнення низьких концентрацій ілопросту та/або метаболітів у грудне молоко (менше 1% дози ілопросту, введеного внутрішньовенно). Не спостерігали порушень постнатального розвитку або репродуктивної функції у тварин, які отримали препарат під час лактації.

Місцева подразлива дія, контактна сенсибілізація та антигенність

Під час інгаляційних досліджень у тварин застосування ілопросту у концентрації 20 мкг/мл протягом періоду до 26 тижнів не викликало місцевого подразнення верхніх і нижніх дихальних шляхів. Дослідження шкірної сенсибілізації та антигенності не показали сенсибілізуючого потенціалу.

Фармакокінетика.

Всмоктування. При застосуванні ілопросту у концентрації 10 мкг/мл шляхом інгаляції пацієнтам з легеневою гіпертензією за тривалості інгаляції 4,6–10,6 хв доза ілопросту у трубці інгалятора складала 5 мкг, при цьому в кінці інгаляції спостерігалися пікові сироваткові рівні від 100 до 200 пкг/мл. Ці рівні знижуються з періодом напіввиведення, що становить приблизно 5–25 хв. Протягом 30 хв — 1 год після закінчення інгаляції ілопрост не виявляється у центральній камері (межа кількісного визначення — 25 пкг/мл).

Розподіл. При застосуванні шляхом інгаляції досліджень щодо розподілу не проводилось. Після внутрішньовенної інфузії очевидний рівноважний об’єм розподілу становив 0,6–0,8 л/кг у здорових добровольців. Загальне зв’язування ілопросту з білками плазми незалежне від концентрації у діапазоні 30–3000 пкг/мл і становить приблизно 60%, 75% яких — зв’язування з альбуміном.

Метаболізм. Дослідження метаболізму ілопросту при призначенні у вигляді інгаляційної форми (Вентавіс) не проводились. Після внутрішньовенного введення ілопрост метаболізується в основному шляхом b-окиснення бічного карбоксильного ланцюга. У незміненому стані речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється у сечі у вільній та кон’югованій формі. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів на тваринах. Результати досліджень in vitro показують, що метаболізм, залежний від ферменту CYP 450, відіграє лише незначну роль у біотрансформації ілопросту. Подальші дослідження in vitro вказують на те, що після внутрішньовенного введення та інгаляції метаболізм ілопросту в легенях схожий.

Виведення з організму. При застосуванні шляхом інгаляції досліджень щодо виведення з організму не проводилось. В осіб із нормальною функцією печінки та нирок виведення ілопросту з організму після внутрішньовенної інфузії у більшості випадків має двофазний характер із періодами напіввиведення, що становлять 3–5 хв і 15–30 хв відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв, що вказує на наявність позапечінкового шляху метаболізму ілопросту. За участю здорових добровольців було проведено дослідження масових часток метаболітів із застосуванням ³Н-ілопросту. Після внутрішньовенної інфузії було визначено в цілому 81% радіоактивності, у сечі та фекаліях було виявлено 68% і 12% відповідно. Метаболіти виводяться із плазми та з сечею в 2 фази, час напіввиведення з плазми крові становить у першій фазі приблизно 2 години і 5 годин, а із сечею — відповідно 2 і 18 годин.

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. Результати дослідження за участю пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньовенних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату значно нижчий (середній кліренс становить 5 ± 2 мл/хв/кг), ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середній кліренс становить 18 ± 2 мл/хв/кг).

Порушення функції печінки. Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується печінкою, на рівень препарату у плазмі впливають зміни функції печінки. Результати дослідження були отримані за участю 8 пацієнтів з цирозом печінки. Пацієнтам препарат вводили внутрішньовенно. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.

Вік і стать. Фармакокінетика ілопросту не залежить від віку та статі хворого.

Вентавіс (Ventavis)