фармакодинаміка. Синерпен складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу β-лактамних антибіотиків — тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітору ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему у сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему і циластатину натрію у препараті Синерпен становить 1:1.
Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із вивчених антибіотиків.
Синерпен показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Синерпен проявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню препаратом Синерпен.
Синерпен не показаний для лікування менінгіту.
Синерпен є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і разом з новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії відносно грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалася лише у β-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності препарату Синерпен охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, стійких, як правило, до інших антибіотиків.
Синерпен ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості β-лактамних антибіотиків.
Антибактеріальний спектр препарату Синерпен ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких Синерпен зазвичай ефективний in vitro, належать:
Грамнегативні аеробні бактерії
Види Achromobacter, види Acinetobacter (раніше Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, види Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (раніше Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (раніше Pseudomonas stutzeri), види Campylobacter, види Capnocytophaga, види Citrobacter, Citrobacter koseri (раніше Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, види Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включаючи b-лактамазопродукуючі штами), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, види Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, види Moraxella, Morganella morganii (раніше Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Neisseria meningitidis, види Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, види Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, види Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri), Providencia stuartii, види Pseudomonas*, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, види Salmonella, Salmonella typhi, види Serratia, Serratia proteamaculans (раніше Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, види Shigella, види Yersinia (раніше Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.
*Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі до препарату Синерпен.
Грампозитивні аеробні бактерії
Види Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, види Nocardia, види Pediococcus, Staphylococcus aureus (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus групи С, Streptococcus групи G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами). Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до препарату Синерпен.
Грамнегативні анаеробні бактерії
Види Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, види Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius), Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (раніше Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus), види Veillonella.
Грампозитивні анаеробні бактерії
Види Actinomyces, види Bifidobacterium, види Clostridium, Clostridium perfringens, види Eubacterium, види Lactobacillus, види Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, види Peptococcus, види Peptostreptococcus, види Propionibacterium (включаючи P. acnes).
Інші
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.
Дослідження in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокінетика. У здорових добровольців в/в інфузія препарату Синерпен у дозі 500 мг упродовж 20 хв приводила до пікових рівнів іміпенему у плазмі крові від 21 до 58 мкг/мл. Т_½ іміпенему з плазми крові становив 1 год. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі впродовж 10 год, і подальшого виведення препарату з сечею не спостерігалося. При застосуванні препарату Синерпен за схемою кожні 6 год не спостерігалося накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування препарату Синерпен і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі крові і Т_½ іміпенему з плазми крові. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується у нирках дегідропептидазою І. Індивідуальне відновлення у сечі було в діапазоні від 5% до 40%, в середньому у кількох дослідженнях — 15–20%. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%.
Циластатин — специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі крові. Пікові рівні циластатину у плазмі крові після 20-хвилинної в/в інфузії препарату Синерпен у дозі 500 мг знаходилися у діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Т_½ циластатину з плазми крові становить приблизно 1 год. Приблизно 70–80% дози циластатину впродовж 10 год після застосування Синерпену виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не виявлявся у сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського препарату. Сумісне застосування препарату Синерпен і пробенециду призводило до підвищення удвічі рівня у плазмі крові і Т_½ циластатину, але не мало впливу на відновлення циластатину з сечею.
Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40%.
Ниркова недостатність. Після одноразової в/в дози препарату Синерпен 250 мг/250 мг AUC для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9, та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30–<50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL <30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL >80 мл/хв/1,73 м²), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової в/в дози препарату Синерпен 250 мг/250 мг, застосованої через 24 год після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення із сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням ниркової функції після в/в введення препарату Синерпен. Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушенням функцій нирок.
Печінкова недостатність. Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому коригування дози для пацієнтів із печінковою недостатністю не рекомендоване.
Діти. Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45% вищими у дітей (віком від 3 міс до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30% вищою, ніж експозиція у дорослих, які отримували дозу 500 мг/500 мг. При вищій дозі експозиція після застосування 25/25мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9% вищою порівняно з експозицією у дорослих, які отримували дозу в 1000 мг/1000 мг.
Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової в/в дози препарату Синерпен 500 мг/500 мг, що вводилася впродовж 20 хв, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91±7 хв та 69±15 хв. Багаторазове дозування не мало впливу на фармакокінетику іміпенему або циластатину і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину.