Фармакодинаміка.

Омалізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом, отриманим з рекомбінантної ДНК, що селективно зв’язується з людським імуноглобуліном Е (IgE). Антитілом є каппа-IgG1, що містить людську каркасну ділянку з комплементарно-визначальною ділянкою мишиного вихідного антитіла, яка зв’язується з IgE. Лікування Ксоларом інгібує запалення, опосередковане IgE, про що свідчать зниження рівня еозинофілів крові та тканин та зменшення рівня медіаторів запалення, включаючи IL-4, IL-5 та IL-13, за допомогою вроджених, адаптивних та неімунних клітин.

Механізм дії

Омалізумаб зв’язується з IgE і попереджає його зв’язування з FсεRI (рецептором, що має високу спорідненість з IgE) на базофілах і опасистих клітинах, знижуючи, таким чином, кількість вільного IgE, здатного запустити алергічний каскад. Лікування омалізумабом пацієнтів з атопічними захворюваннями призводило до значної супресивної дії на FсεRI-рецептори базофілів.

Фармакодинамічні ефекти

Алергічна астма

In vitro вивільнення гістаміну після стимуляції алергеном базофілів, отриманих від пацієнтів, які застосовували Ксолар, було меншим приблизно на 90% порівняно зі значенням, отриманим до лікування.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з алергічною астмою спостерігалося дозозалежне зниження рівня вільного IgE в сироватці крові протягом однієї години після введення першої дози, що зберігалося в проміжках між дозами. Через один рік після припинення лікування Ксоларом рівні IgE поверталися до показника до початку лікування, при цьому не спостерігалося зворотної реакції відносно рівня IgE після виведення з організму лікарського препарату.

Хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХРСзНП лікування Ксоларом призвело до зменшення вмісту вільного IgE у сироватці крові (приблизно на 95%) та збільшення загального рівня IgE у сироватці крові подібною мірою, як це спостерігалося у пацієнтів з алергічною астмою. Загальний рівень IgE у сироватці збільшився за рахунок утворення комплексів омалізумабу з IgE, які мають більш повільну швидкість виведення порівняно із вільним IgE.

Хронічна спонтанна кропив’янка

Механізм дії

Омалізумаб зв’язується з IgE та знижує рівні вільного IgE у сироватці. Далі відбувається пригнічення рецепторів IgE (FcεRI) на клітинах. Повністю не з’ясовано, яким чином це призводить до купірування симптомів хронічної спонтанної кропив’янки.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХСК максимальне пригнічення рівня вільного IgE спостерігали протягом трьох днів після першого підшкірного введення. Після повторного введення один раз на 4 тижні рівні вільного IgE в сироватці крові до введення залишались стабільними між 12-м та 24-м тижнями лікування. Після припинення прийому лікарського засобу Ксолар рівні вільного IgE збільшувались, досягаючи протягом 16 тижнів рівнів, що спостерігались до лікування.

Клінічний досвід при алергічній астмі

Дорослі і діти віком від 12 років

Ефективність та безпека Ксолару були продемонстровані в ході 28-тижневого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження 1) за участю 419 пацієнтів у віці 12–79 років з тяжкою алергічною астмою, у яких була знижена функція легень (ОФВ₁ 40–80% від належного) і погано контролювалися симптоми астми, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних кортикостероїдів і бета₂-агоністів тривалої дії. У дослідження включали хворих з декількома випадками загостреннями астми, лікування яких вимагало системного застосування кортикостероїдів або госпіталізації, або невідкладної допомоги у зв’язку загостренням бронхіальної астми, незважаючи на безперервне лікування високими дозами інгаляційних кортикостероїдів і бета₂-агоністів тривалої дії. Ксолар або плацебо вводили підшкірно як доповнення до терапії беклометазону дипропіонатом (або еквівалентом) у дозі > 1000 мкг і бета₂-агоністом тривалої дії. Також як підтримуюча терапія були дозволені пероральні кортикостероїди, теофілін і модифікатори лейкотрієну (22%, 27% і 35% пацієнтів відповідно).

Частота загострень астми, які потребують лікування із застосуванням системних кортикостероїдів, була первинною кінцевою точкою. Омалізумаб знижував частоту загострень астми на 19% (р = 0,153). Додаткові оцінки, які показали статистичну значущість (р <0,05) на користь Ксолару, включали зниження частоти тяжких загострень (за яких легенева функція пацієнта була знижена до рівня нижче 60% від найкращої особистої і вимагалося застосування системних кортикостероїдів) і пов’язаних з астмою позапланових візитів до лікаря (що складалися з госпіталізацій, невідкладної допомоги та незапланованого відвідування лікаря), а також покращання загальної оцінки лікарем ефективності лікування, пов’язаної з астмою якості життя (AQL), симптомів астми та легеневої функції.

При аналізі підгрупи пацієнтів із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл до лікування встановлено більш імовірну клінічно значущу користь від Ксолару. У цих хворих під час дослідження 1 Ксолар знижував частоту загострень на 40% (р = 0,002). Крім того, у програмі вивчення Ксолару при тяжкій астмі відзначено більше число пацієнтів з клінічно значущою відповіддю в групі із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл. таблиця 1.

Таблиця 1

Результати дослідження 1

	Популяція дослідження 1 загалом
Дослідження	Ксолар N=209	Плацебо N=210
Загострення астми
Частота за період 28 тижнів,	0,74	0,92
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	19,4%, p = 0,153
Тяжкі загострення астми
Частота за період 28 тижнів,	0,24	0,48
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	50,1%, p = 0,002
Відвідування лікаря за невідкладними показаннями
Частота за період 28 тижнів,	0,24	0,43
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	43,9%, p = 0,038
Загальна оцінка лікарем
% пацієнтів, які реагували*,	60,5%	42,8%
p-значення **	<0,001
Покращення AQL
% пацієнтів ≥0,5 покращання,	60,8%	47,8%
p-значення	0,008

* Значне покращення або повний контроль.

** р-значення для загального розподілу оцінки.

У ході дослідження 2 оцінювали ефективність і безпеку Ксолару в популяції 312 пацієнтів з тяжкою алергічною астмою, які збігалися за характеристиками з популяцією дослідження 1. Лікування Ксоларом у ході цього відкритого дослідження призвело до зменшення на 61% частоти клінічно значущих загострень астми порівняно з поточною терапією астми окремо.

Чотири додаткові великі плацебо-контрольовані допоміжні дослідження Ксолару тривалістю від 28 до 52 тижнів були присвячені оцінці ефективності та безпеки Ксолару у 1722 дорослих та дітей віком від 12 років (дослідження 3, 4, 5, 6) з тяжкою персистуючою астмою. У більшості пацієнтів був недостатній контроль астми, але вони менше отримували супутньої терапії астми, ніж пацієнти у дослідженнях 1 або 2. У ході досліджень 3–5 як первинну кінцеву точку використовували загострення, тоді як у ході дослідження 6 в першу чергу оцінювали зменшення потреби в інгаляційних кортикостероїдах.

Під час досліджень 3, 4 і 5 у пацієнтів, які застосовували Ксолар, скорочувалась частота загострень астми відповідно на 37,5% (р = 0,027), 40,3% (р <0,001) і 57,6% (р <0,001) порівняно з плацебо.

У ході дослідження 6 значно більше пацієнтів з тяжкою алергічною астмою при застосуванні Ксолару змогли зменшити дозу флутиказону до ≤ 500 мкг/день без погіршення контролю за астмою (60,3%) порівняно з групою плацебо (45,8%, р <0,05).

Якість життя, пов’язана з астмою, вимірювалася за допомогою анкети Джуніпер (Juniper). Для всіх шести досліджень відзначено достовірне покращання порівняно з початковою якістю життя у пацієнтів, які отримували Ксолар, порівняно з хворими з групи плацебо або контрольної групи.

Загальна оцінка лікарем ефективності лікування

Загальна оцінка ефективності лікування проводилася лікарем в п’яти зазначених вище дослідженнях як контроль астми. Лікар мав можливість врахувати МШВ (максимальну швидкість видиху), симптоми в денний і нічний час, застосування препаратів першої допомоги, дані спірометрії і загострення астми. У всіх п’яти дослідженнях статистично значущо більша частка пацієнтів, які застосовували Ксолар, була визнана такою, що досягла значного покращання або повного контролю за астмою порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Діти віком від 6 до 12 років

Головне підтвердження безпеки і ефективності Ксолару у віковій групі від 6 до 12 років отримане в одному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (дослідження 7).

Дослідження 7 було плацебо-контрольованим дослідженням, яке включало особливу підгрупу (n = 235) пацієнтів, як це визначено у поточних показаннях, які лікувалися високими дозами інгаляційних кортикостероїдів (≥ 500 мкг/добу еквівалента флутиказону), а також бета-агоністів тривалої дії.

Клінічно значуще загострення визначалося як погіршення симптомів астми за клінічною оцінкою дослідника, що вимагало подвоєння початкової дози інгаляційних кортикостероїдів протягом принаймні 3 днів і/або лікування за життєвими показаннями системними кортикостероїдами (перорально або внутрішньовенно) протягом принаймні 3 днів.

В особливій підгрупі пацієнтів, які отримували високі дози інгаляційних кортикостероїдів, група омалізумабу мала статистично достовірно нижчу частоту клінічно значущих загострень астми, ніж група плацебо. На 24 тижні різниця в частоті між групами лікування становила 34% (співвідношення частоти 0,662, р = 0,047) зменшення порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб. У другому подвійному сліпому 28-тижневому періоді лікування різниця в частоті між групами лікування становила 63% (співвідношення частоти 0,37, р <0,001) зниження порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб.

Під час 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування (що включало 24-тижневу фазу застосування фіксованої дози стероїдів і 28-тижневу фазу корекції дози стероїдів) різниця у частоті між групами лікування становила 50% (співвідношення частоти 0,504, р <0,001) відносного зменшення частоти загострень у пацієнтів, які отримували омалізумаб.

Для групи пацієнтів, які отримували омалізумаб, показане більше зниження частоти застосування бета-агоністів за невідкладними показаннями, ніж для групи плацебо, наприкінці 52-тижневого періоду лікування, хоча різниця між групами не була статистично значущою. За загальною оцінкою ефективності лікування наприкінці 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування в підгрупі тяжких хворих, які застосовували високі дози інгаляційних кортикостероїдів плюс бета-агоністи тривалої дії, частка пацієнтів з «відмінною» оцінкою ефективності лікування була вища, а співвідношення пацієнтів із «задовільною» або «поганою» оцінкою ефективності лікування були нижчі в групі омалізумабу порівняно з групою плацебо, різниця між групами була статистично значущою (р <0,001), у той же час не було жодних відмінностей між групами пацієнтів омалізумабу і плацебо щодо суб’єктивних оцінок якості життя.

Клінічний досвід застосування при хронічному риносинуситі з назальними поліпами (ХРСзНП)

Безпеку та ефективність застосування Ксолару оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів із ХРСзНП (таблиця 2). Пацієнти отримували Ксолар або плацебо підшкірно кожні 2 або 4 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Усі пацієнти отримували фонову інтраназальну терапію мометазоном протягом усього дослідження. Для включення у дослідження попередня синоназальна операція або попереднє системне застосування кортикостероїдів не вимагалось. Пацієнти отримували Ксолар або плацебо протягом 24 тижнів з наступним 4-тижневим періодом спостереження. Демографічні показники та вихідні характеристики, включаючи алергічні супутні захворювання, описані в таблиці 2.

Первинними кінцевими точками були двосторонні показники назальних поліпів (ПНП) та середній щоденний показник закладеності носа (ПЗН) на 24-му тижні. В обох дослідженнях назальних поліпів (дослідження 1 та 2) пацієнти, які отримували Ксолар, мали статистично значимо більші покращення порівняно з вихідним рівнем на 24-му тижні щодо ПНП та середнього тижневого ПЗН, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Результати досліджень 1 та 2 щодо назальних поліпів наведені в таблиці 3.

Таблиця 2

Демографічні показники та вихідні характеристики у дослідженнях щодо назальних поліпів

Параметр	Дослідження 1 щодо назальних поліпів N = 138	Дослідження 2 щодо назальних поліпів N = 127
Середній вік (роки) (СВ)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% чоловіків	63,8	65,4
Пацієнти, які приймали системні кортикостероїди у попередній рік (%)	18,8	26,0
Двосторонній показник назальних поліпів (ПНП): середнє значення (СВ), шкала 0–8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Показник закладеності носа (ПЗН): середнє значення (СВ), шкала 0–3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Рівень відчуття запаху: середнє значення (СВ), шкала 0–3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
ОСНП-22 сумарний бал: середнє значення (СВ), шкала 0–110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Еозинофіли крові (клітин/мкл): середнє значення (СВ)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Загальний IgE, МО/мл: середнє значення (СВ)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Астма(%)	53,6	60,6
Легка (%)	37,8	32,5
Помірна (%)	58,1	58,4
Тяжка (%)	4,1	9,1
Аспірин-індукована астма (%)	19,6	35,4
Алергічний риніт	43,5	42,5

СВ — стандартне відхилення;

ОСНП-22 — опитування з 22 питань щодо синоназальних проявів;

IgE — імуноглобулін E;

МО — міжнародні одиниці.

Вищий показник ПНП, ПЗН та ОСНП-22 вказує на більш тяжкий перебіг захворювання.

Таблиця 3

Зміна відносно вихідного рівня на 24-му тижні у клінічному оцінюванні під час досліджень 1 та 2 щодо назальних поліпів та об’єднані дані

Параметр	Назальні поліпи, дослідження 1		Назальні поліпи, дослідження 2		Назальні поліпи, об’єднані дані
	Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар
N	66	72	65	62	131	134
Показник поліпів носа
Середнє вихідне значення	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
МНК-середнє значення на 24 тижні	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Різниця (95%) ДІ	1,14 (-1,59, -0,69)		0,59 (-1,05, -0,12)		0,86 (-1,18, -0,54)
p-значення	< 0,0001		0,0140		< 0,0001
Середнє значення (за 7 днів) щоденного ПЗН
Середнє вихідне значення	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
МНК-середнє значення на 24 тижні	0,35	0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Різниця (95%) ДІ	0,55 (-0,84, -0,25)		0,50 (-0,80, -0,19)		0,52 (-0,73, -0,31)
p-значення	0,0004		0,0017		< 0,0001
ЗПНС
Середнє вихідне значення	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
МНК-середнє значення на 24 тижні	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Різниця (95%)	1,91 (-2,85, -0,96)		2,09 (-3,00, -1,18)		1,98 (-2,63, -1,33)
p-значення	0,0001		< 0,0001		< 0,0001
ОСНП-22
Середнє вихідне значення	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
МНК-середнє значення на 24 тижні	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Різниця (95%)	-16,12 (-21,86, -10,38)		-15,04 (-21,26, -8,82)		-15,36 (-19,57, -11,16)
p-значення	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
(МЗР = 8.9)
ТВЗУП
Середнє вихідне значення	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
МНК-середнє значення на 24 тижні	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Різниця (95%)	3,81 (1,38, 6,24)		3,86 (1,57, 6,15)		3,84 (2,17, 5,51)
p-значення	0,0024		0,0011		< 0,0001

МНК — метод найменших квадратів; ДІ — довірчий інтервал; ПЗН — показник закладеності носа; ЗПНС — загальний показник назальних симптомів; ОСНП-22 — опитування з 22 питань щодо синоназальних проявів; ТВЗУП — тест визначення запаху Університету Пенсильванії; МЗР — мінімально значуща різниця.

Середня зміна відносно вихідних значень показника закладеності носа (ПЗН) та середня зміна відносно вихідних значень показника назальних поліпів (ПНП) у дослідженнях 1 та 2 щодо назальних поліпів.

У заздалегідь визначеному об’єднаному аналізі невідкладного лікування (системні кортикостероїди протягом 3 та більше днів поспіль або назальна поліпектомія) протягом 24-тижневого періоду лікування частка пацієнтів, які потребували невідкладного лікування, була нижчою у групі застосування Ксолару порівняно з плацебо (2,3 % проти 6,2 % відповідно). Співвідношення шансів потребувати невідкладного лікування для тих, хто отримував Ксолар, порівняно з плацебо становило 0,38 (95 % ДІ: 0,10, 1,49). У жодному дослідженні не повідомлялося про синоназальні операції.

Клінічний досвід при хронічній спонтанній кропив’янці

Ефективність та безпека Ксолару були продемонстровані під час двох рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень III фази (дослідження 1 та 2) у пацієнтів з ХСК, які продовжували відмічати ознаки захворювання, незважаючи на застосування H1-антигістамінних препаратів у затвердженій дозі. У третьому дослідженні (дослідження 3) початково оцінювалась безпека Ксолару у пацієнтів з ХСК, які продовжували відмічати ознаки захворювання, незважаючи на лікування H1-антигістамінними препаратами в дозі, що приблизно у 4 рази перевищувала затверджену дозу, а також H2-антигістамінними препаратами та/або антагоністами рецепторів лейкотрієнів. У трьох дослідженнях брали участь 975 пацієнтів віком від 12 до 75 років (середній вік 42,3 роки; 39 пацієнтів віком 12–17 років, 54 пацієнти віком ≥65 років; 259 чоловіків та 716 жінок). Всі пацієнти мали неналежно контрольовані симптоми, що оцінювались за 16-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу кропив’янки (UAS7, діапазон 0–42), а також за 8-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу (яка є частиною UAS7; діапазон 0–21) за 7 днів до рандомізації, незважаючи на прийом антигістамінних препаратів щонайменше за 2 тижні до цього.

Під час досліджень 1 та 2 середній бал за шкалою щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу у пацієнтів становив 13,7–14,5 на початку дослідження, а середній бал за шкалою UAS7 становив 29,5 та 31,7 відповідно. Під час дослідження 3 щодо безпеки середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу у пацієнтів становив 13,8, а середній бал за шкалою UAS7 становив 31,2 на початку дослідження. В рамках всіх трьох досліджень пацієнти отримували в середньому 4–6 лікарських засобів (включаючи H1-антигістамінні препарати) для лікування симптомів ХСК до включення у дослідження. Пацієнти отримували лікарський засіб Ксолар в дозі 75 мг, 150 мг або 300 мг чи плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні протягом 24 та 12 тижнів у дослідженнях 1 та 2 відповідно і лікарський засіб Ксолар в дозі 300 мг або плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні протягом 24 тижнів у дослідженні 3. У всіх дослідженнях період без лікування становив 16 тижнів.

Первинною кінцевою точкою була зміна відносно вихідного рівня до 12-го тижня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу. Омалізумаб в дозі 300 мг зменшував бали за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу на 8,55–9,77 (p <0,0001) порівняно зі зменшенням на 3,63–5,14 в групі плацебо (див. таблицю 4). Швидкість відповіді за шкалою UAS7≤6 (на 12-му тижні) була статистично значуще вищою в групах лікарського засобу Ксолар в дозі 300 мг (52–66%) (p<0,0001) порівняно з 11–19% в групі плацебо, а повна ремісія (UAS7=0) досягалась у 34–44% (p<0,0001) пацієнтів, які застосовували дозу 300 мг, порівняно з 5–9% пацієнтів в групах плацебо. Пацієнти, яких лікували дозою 300 мг, досягли найвищого середнього відсотка днів без появи епізодів ангіоневротичного набряку з 4-го по 12-й тиждень (91,0–96,1%; p<0,001) порівняно з пацієнтами в групах плацебо (88,1–89,2%). Середня зміна відносно вихідного рівнядо 12-го тижня у загальному DLQI (дерматологічний індекс якості життя) в групах лікарського засобу Ксолар в дозі 300 мг була вищою (p<0,001), ніж в групах плацебо, що свідчить про покращення від 9,7 до 10,3 бала порівняно з 5,1–6,1 бала у відповідних групах плацебо.

Таблиця 4

Зміна відносно вихідного рівня до 12-го тижня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу, дослідження 1, 2 та 3 (популяція mITT*)

Показники	Плацебо	Омалізумаб 300 мг
Дослідження 1
N	80	81
Середній бал (СВ)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів порівняно з плацебо 1	-	−5,80
95% ДІ для різниці	-	−7,49−4,10
P-значення порівняно з плацебо 2	-	<0,0001
Дослідження 2
N	79	79
Середній бал (СВ)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів порівняно з плацебо1	-	−4,81
95% ДІ для різниці	-	−6,49−3,13
P-значення порівняно з плацебо2	-	<0,0001
Дослідження 3
N	83	252
Середній бал (СВ)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів порівняно з плацебо 1	-	–4,52
95% ДІ для різниці	-	−5,97 −3,08
P-значення порівняно з плацебо 2	-	<0,0001

*Модифікована популяція (mITT) за призначеним лікуванням: включено всіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримували щонайменше одну дозу досліджуваного препарату.

BOCF (перенесення вихідного зафіксованого значення вперед) використовувалось для заповнення у разі відсутності даних.

1 Середній бал за методом найменших квадратів розраховувався за допомогою моделі ANCOVA. Змінною був вихідний рівень за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу (<13 порівняно з ≥13) та початкова маса тіла (<80 кг порівняно з ≥80 кг).

2 Р-значення отримано за результатами ANCOVA t-тесту.

На рис. 2 зображено середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу протягом тривалого часу в дослідженні 1. Середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу значно знизився при досягненні максимального ефекту на 12-й тиждень протягом 24-тижневого періоду лікування. У ході дослідження 3 було отримано однакові результати.

У всіх трьох дослідженнях середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу поступово збільшувався протягом 16-тижневого періоду без лікування відповідно до появи симптомів. Середні значення наприкінці періоду спостереження були аналогічні тим, які відмічались у групі плацебо, але нижчі, ніж відповідні середні значення на початку дослідження.

Середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу протягом тривалого часу, дослідження 1 (популяція mITT).

BOCF — перенесення вихідного зафіксованого значення вперед; mITT — модифікована популяція за призначеним лікуванням.

Ефективність через 24 тижні лікування

Результати ефективності, що спостерігалась на 24-му тижні лікування, порівнювали з показниками, що спостерігалась на 12-му тижні лікування.

При прийомі дози 300 мг у дослідженнях 1 та 3 середній рівень зниження на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу становив 9,8 та 8,6, відсоток пацієнтів за UAS7≤6 становив 61,7% та 55,6%, а відсоток пацієнтів з повною відповіддю (UAS7=0) становив 48,1% та 42,5% відповідно (всі p<0,0001 порівняно з плацебо).

Клінічний досвід повторного застосування омалізумабу пацієнтами обмежений

Дані клінічних випробувань за участю підлітків (віком від 12 до 17 років) включали дані про 39 пацієнтів, 11 з яких отримали дозу 300 мг. Результати щодо введення дози 300 мг отримані у 9 пацієнтів на 12-му тижні та у 6 пацієнтів на 24-му тижні та свідчать про однакову терапевтичну відповідь на лікування омалізумабом, як і у дорослих пацієнтів. Середня зміна на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу свідчила про зниження на рівні 8,25 на 12-ому тижні та на рівні 8,95 на 24-ому тижні. Швидкість відповіді — 33% на 12-му тижні та 67% на 24-му тижні для UAS7=0 і 56% на 12-му тижні та 67% на 24-му тижні для UAS7≤6.

Фармакокінетика.

Дія омалізумабу вивчалася у дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років з алергічною астмою, у дорослих пацієнтів з ХРСзНП, а також у дорослих та підлітків з ХСК. Загальні фармакокінетичні параметри омалізумабу для цих пацієнтів однакові.

Абсорбція

Після підшкірного введення омалізумаб абсорбується з середньою абсолютною біодоступністю 62%. Після підшкірного введення разової дози дорослим і дітям віком від 12 років з астмою або ХСК омалізумаб повільно абсорбувався, досягаючи максимальної концентрації у сироватці крові в середньому через 7–8 днів. У пацієнтів з астмою після багаторазового введення омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація — час» з 0-го по 14-й день у рівноважному стані була у 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.

Фармакокінетика омалізумабу є лінійною при дозах вище 0,5 мг/кг. Після багаторазового введення омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація — час» з 0-го по 14-й день у рівноважному стані була до 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.

Застосування Ксолару у формі ліофілізату або розчину зумовило аналогічні профілі «сироваткова концентрація — час» омалізумабу.

Розподіл

In vitro омалізумаб утворює комплекси з IgE, що мають обмежений розмір. Комплекси, що преципітують, і комплекси з молекулярною масою більше одного мільйона дальтонів не виявлені ні in vitro, ні in vivo. З урахуванням фармакокінетики в популяції розподіл омалізумабу був однаковим у пацієнтів з алергічною астмою та пацієнтів з ХСК. Очікуваний об’єм розподілу після підшкірного введення становив 78 ± 32 мл/кг.

Виведення

У кліренсі омалізумабу задіяні процеси кліренсу IgG так само, як і виведення шляхом специфічного зв’язування і утворення комплексів з його цільовим лігандом — IgE. Печінкова елімінація IgG включає розщеплювання в ретикулоендотеліальній системі і в клітинах ендотелію. Незмінений IgG також екскретується з жовчю. У пацієнтів з астмою період напіввиведення омалізумабу із сироватки крові в середньому становив 26 днів при кліренсі в середньому 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Крім того, при масі тіла, більшій у 2 рази, кліренс збільшувався приблизно удвічі. У пацієнтів з ХСК, з урахуванням фармакокінетичних моделей, період напіввиведення омалізумабу із сироватки крові у рівноважному стані становив у середньому 24 дні, а явний кліренс у рівноважному стані у пацієнтів з масою тіла 80 кг становив 3,0 мл/кг/добу.

Характеристики в популяціях пацієнтів.

Пацієнти з астмою та ХРСзНП

Вік, расова/етнічна приналежність, стать, індекс маси тіла

Фармакокінетика Ксолару в популяції аналізувалася з метою оцінки впливу демографічних характеристик. Аналіз цих обмежених даних свідчить, що корекція дози залежно від віку (6–76 років для пацієнтів з алергічною астмою; 18–75 років для пацієнтів з ХРСзНП), расової/етнічної приналежності, статі або індексу маси тіла не потрібна.

Пацієнти з ХСК

Вплив демографічних характеристик та інших факторів на експозицію Ксолару оцінювали за фармакокінетикою в популяції. Крім цього, вплив незалежної змінної був оцінений шляхом аналізу співвідношення між концентрацією омалізумабу та клінічною відповіддю. Цей аналіз свідчить про те, що для пацієнтів з ХСК незалежно від віку (12–75 років), расової/етнічної приналежності, статі, маси тіла, індексу маси тіла, вихідного рівня IgE, анти-FceRI аутоантитіл, одночасного застосування H2-антигістамінних препаратів або антагоністів рецепторів лейкотрієнів корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок і печінки

Дані щодо фармакокінетики або фармакодинаміки у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю відсутні.

Діагнози, при яких застосовують Ксолар