Цефалоспорини. Цефтріаксон

Цефалоспорини є важливим класом антибіотиків для лікування широкого спектра інфекцій. Як цефалоспорин третього покоління цефтріаксон був схвалений для продажу в США в 1984 р. Подібно до інших β-лактамних антибіотиків, антибактеріальна активність цефтріаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинної стінки бактерій. Оскільки для цефтріаксону характерні сильна антибактеріальна дія, тривалий період напіввиведення і хороший терапевтичний ефект, він широко призначається новонародженим, немовлятам і дітям старшого віку при лікуванні сепсису і менінгіту. Проте існує велика кількість суперечливих думок з приводу безпеки призначення цефтріаксону як дорослим, так і дітям (Zeng L. et al., 2017).

Спектр терапевтичних призначень

Лораксон (цефтріаксон) — парентеральний цефалоспорин третього покоління з тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє вводити препарат 1 р/добу. Активний щодо Streptococcus pneumoniae, метицилінчутливих стафілококів, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis і Neisseria spp. Препарат активний відносно Enterobacteriaceae. Однак останнім часом були виявлені штами цих бактерій, що мутували, які продукують хромосомні бета-лактамази. Хромосомні бета-лактамази, як правило, виробляються в невеликій кількості. Однак під впливом деяких бета-лактамних антибіотиків їх синтез різко зростає. Із цим пов’язаний механізм резистентності патогенних бактерій (Семенов В.М. та співавт., 2004). Іншими відповідними механізмами стійкості бактерій до дії антибіотиків є модифікація або поява додаткових білків, що зв’язують пеніцилін, зазвичай у грампозитивних бактерій. Тому відбувається зниження активності всіх цефалоспоринів третього покоління відносно цих патогенів, на що слід звернути увагу при визначенні чутливості антибіотиків до патогенного мікроорганізму.
Значні дані рандомізованих клінічних досліджень підтверджують ефективність цефтріаксону при тяжких і таких, що важко піддаються лікуванню, позалікарняних інфекціях, включаючи менінгіт, пневмонію і гострий середній отит. Цефтріаксон також ефективний при інших позалікарняних інфекціях, включаючи неускладнену гонорею, гострий пієлонефрит та різні інфекції у дітей. У нозокоміальних умовах (внутрішньолікарняні умови) значні дані також підтверджують терапевтичну ефективність цефтріаксону у поєднанні з аміноглікозидами або без при тяжких грамнегативних бактеріальних інфекціях, пневмонії, спонтанному бактеріальному перитоніті і як профілактика до хірургічного втручання.
Цефтріаксон має хороший профіль переносимості, найбільш частими побічними реакціями є діарея, нудота, блювання, кандидоз та висипи на шкірі. Цефтріаксон може викликати зворотний індукований біліарний псевдолітіаз у дітей, особливо при призначенні високих доз препарату (≥2 г/добу); однак частота істинного літіазу становить <0,1%. Після в/в або в/м введення препарату можливі дискомфорт або флебіт у місці ін’єкції (Lamb H.M. et al., 2002).

Дослідження антибактеріальної активності

Згідно з даними великих досліджень in vitro, опублікованими з 1998 р., цефтріаксон активний відносно Streptococcus pneumoniae, β-гемолітичної групи стрептококів і метицилінстафілококів. Його активність більш варіабельна щодо віриданів групи стрептококів. Цефтріаксон неактивний відносно стійких до метициліну стафілококів та ентерококів. Стійкість до пеніциліну S. pneumoniae стає все більш поширеною. Однак поширеність стійкості до цефтріаксону серед S. pneumoniae залишається <5% у всьому світі.
Цефтріаксон має високу активність відносно Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. А також проти сальмонел і шигел. Однак дані, опубліковані з 1998 р., показують, що цефтріаксон, як і інші цефалоспорини третього покоління, у даний час володіє змінною активністю відносно більшості ентеробактерій. Цефтріаксон малоактивний або не виявляє активності щодо Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia або Achromobacter xylosoxidans.
Цефтріаксон стабільний щодо хромосомних β-лактамаз TEM-1, TEM-2, SHV-1 і K1. На його активність також не впливають індуцибельні β-лактамази AmpC.
У клінічних дослідженнях було встановлено, що цефтріаксон зворотно впливає на кишкову мікрофлору (пригнічує ентеробактерії, біфідобактерії, клостридії та бактероїди і збільшує кількість ентерококів і дріжджоподібних грибів роду кандида). У випадковому дослідженні було встановлено, що кількість штамів цефалоспоринрезистентних грамнегативних бактерій менша, ніж при терапії цефотаксимом або цефазоліном. Крім того, у дослідженні на 12 пацієнтах було встановлено, що кишкова мікрофлора відновлюється протягом 14 днів після завершення лікування (за винятком 1 хворого, який брав участь у дослідженнях).

Взаємозв’язок між фармакодинамічними і фармакокінетичними параметрами

Цей взаємозв’язок важливий для прогнозування антибактеріальної активності. Фармакодинамічний огляд даних епіднагляду показав, що терапевтична дія цефтріаксону була пов’язана з його концентрацією в плазмі крові, яка була вищою, ніж мінімальна інгібуюча концентрація, необхідна для пригнічення росту 90% патогенних штамів бактерій (MІК₉₀) S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis і Staphylococcus aureus. І така концентрація зберігалася протягом більше ніж 50% інтервалу між введенням доз препарату. У здорових дорослих добровольців сироваткові концентрації цефтріаксону (в/в інфузія 1 г препарату 1 р/добу протягом 30 хв) були бактерицидними протягом усього періоду між введенням дози препарату проти клінічних штамів S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Serratia marcescens і H. influenzae.

Фармакокінетичний профіль

При в/в введенні цефтріаксону в дозі 0,5; 1 або 2 г C_max в плазмі крові становить 82; 151 і 257 мг/л відповідно, тоді як в/м введений цефтріаксон у дозі 0,5 або 1 г досягає значень C_max 38 і 76 мг/л відповідно через 2–3 год. Через 24 год після в/в введення цефтріаксону в дозі 2 г середня концентрація в плазмі крові коливається в межах 12–20 мг/л.
Повторне одноразове в/в введення цефтріаксону в дозі 2 г призводить до збільшення середньої величини C_max на 8%, а повторне в/м введення цефтріаксону в дозі 1 г — на 11%.
Цефтріаксон зворотно зв’язується з альбуміном, і рівень зв’язування знижується з підвищенням концентрації цефтріаксону в плазмі крові (з 95% при >70 мг/л до 58% при 600 мг/л).
Цефтріаксон добре проникає в усі рідини і тканини організму. Обсяг розподілу цефтріаксону у здорових добровольців коливається в інтервалі 5,8–15,5 л.
Препарат переважно накопичується в жовчі, і середні концентрації 153 і 44 мг/л досягаються через 1 і 3 год відповідно після в/в введення 1 г препарату. В основному виділяється нирками в незміненому вигляді. У здорових добровольців 45–60% дози, що становить 0,5–3 г, виводиться з сечею протягом 48 год. Інша частина виділяється з жовчю і калом у вигляді неактивних сполук.
Загальний плазмовий кліренс цефтріаксону залежить від дози; після в/в введення 0,5 г препарату він збільшується в межах 0,61–1,0 л/год, після в/в введення 2 г препарату — в межах 1,18–1,29 л/год.
Середній період напіввиведення (Т_½) цефтріаксону у здорових дорослих становить 6–9 год, що значно більше, ніж у інших цефалоспоринів (0,6–4,4 год). Т_½ цефтріаксону не залежить від введеної дози, частоти або шляху введення.

Терапевтичне застосування

Менінгіт. У 5 рандомізованих дослідженнях в/в введення цефтріаксону в дозі 60–100 мг/кг маси тіла у 98–100% немовлят і дітей з менінгітом спостерігалася відповідь на введення даного препарату протягом 18–36 год. Аналогічні показники відповіді відмічені з алатрофлоксацином, цефуроксимом і цефотаксимом (88–97% хворих). Неврологічні ускладнення при виписці були зареєстровані у 9–23% пацієнтів, які отримували цефтріаксон. Два невеликих порівняльних дослідження також показали, що цефтріаксон ефективний при лікуванні менінгіту у дорослих.
Гострий середній отит. Згідно з даними 6 рандомізованих досліджень одноразова в/м доза цефтріаксону 50 мг/кг маси тіла була клінічно ефективна й аналогічна 10-денній пероральній схемі прийому амоксициліну з/без клавуланової кислоти, цефаклору або котримоксазолу (триметоприм/сульфаметоксазол) при терапії немовлят і дітей з неускладненим гострим середнім отитом (ГСО). У дітей з ГСО, які не реагують на попередню антибактеріальну терапію, 3 дослідження продемонстрували, що в/в режим введення 3 доз цефтріаксону по 50 мг/кг/добу усуває 93–98% патогенів середнього вуха. Значно нижчі показники ерадикації спостерігалися при застосуванні 1 або 3 доз цефтріаксону в цій групі пацієнтів тільки в одному з порівняльних досліджень (73% проти 98%; р<0,001).
При такому терапевтичному підході рекомендується, щоб при неускладненому ГСО призначалася одноразова доза цефтріаксону, а при необхідності — додаткові дози (через 48–72 год) у тому випадку, якщо при введенні першої дози стався клінічний збій. Передбачається, що другу дозу можна вводити через 48–72 год, а не через 24 год, оскільки концентрація цефтріаксону перевищує MІК₉₀ протягом ≥120 год для більшості організмів, включаючи пеніцилінрезистентні штами S. pneumoniae. Такий гнучкий підхід до терапії враховує можливість того, що якщо схема прийому однієї дози цефтріаксону була порушена, можлива терапія другою дозою, і в цьому випадку третьої дози не потрібно.
Позалікарняна пневмонія. Згідно з даними 10 рандомізованих досліджень серед госпіталізованих дорослих хворих з позалікарняної пневмонією (CAP) призначали цефтріаксон у дозі 1–4 г/добу як монотерапію або з подальшим введенням пероральних (інших) антибіотиків у якості продовження терапії захворювання. У цьому випадку його ефективність була аналогічна ефективності інших β-лактамних антибіотиків (амоксицилін + клавуланова кислота, цефепім, цефподоксим, цефодизим), фторхінолонів (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин) і лінезолід. Частота терапевтичного успіху при призначенні цефтріаксону як монотерапії варіювала в межах 81–98% в порівнянні з 85–98% у схемах порівняння. А поетапна схема прийому цефтріаксону 50 мг/кг/добу з подальшим пероральним введенням цефіксиму або амоксициліну + клавуланова кислота досягла аналогічних показників терапевтичної ефективності (як у схемах порівняння) у дітей з позалікарняною пневмонією.
Крім цього, у несліпому дослідженні у 31 пацієнта з позалікарняною пневмонією середня тривалість перебування в стаціонарі була скорочена на 1,2 доби (тобто 4,8 доби проти 6 діб) у хворих, які отримували терапію в/в введенням цефтріаксону (доза не вказана) з подальшим пероральним введенням цефподоксиму проксетилу 200 мг 2 р/добу в порівнянні з тими, хто отримував на початку терапії цефтріаксон, після чого застосовували інші схеми лікування перорально (вибір перорального препарату був на розсуд лікаря). Не відмічено рецидивів первинної інфекції або реадмісії в лікарню через 1 міс спостереження в жодній з груп лікування.
Інвазивні інфекції, викликані несприйнятливим до цефтріаксону Streptococcus pneumoniae: у пацієнтів з пневмококовим менінгітом спостерігалися збої в лікуванні або непередбачувані реакції зі штамами з MІК ≥1 мг/л. Тому рекомендується проведення комбінованої терапії з ванкоміцином або рифампіцином для пацієнтів з нечутливими до цефтріаксону штамами. Однак існує мало інформації щодо призначення даних схем лікування. І, навпаки, останні дані щодо інших пневмококових інфекцій (переважно пневмонія) дозволяють припустити, що цефтріаксон може ефективно застосовуватися для лікування інфекцій, викликаних S. pneumoniae (МІК цефтріаксону ≤2 мг/л).
Інфекції, що передаються статевим шляхом: разова доза в/м введення цефтріаксону в дозі 0,25 г призводить до стабільної частоти бактеріологічної ерадикації ≥95% у дорослих з неускладненою гонореєю. Ці дані отримані згідно з 15 великими рандомізованими дослідженнями. Показники ерадикації, досягнуті з цефтріаксоном, були аналогічні тим, про які повідомлялося при одноразовому прийомі препаратів порівняння (90–100%; цефіксим, цефтизоксим, цефотаксим, ампіцилін/сульбактам + пробенецид, троспектоміцин, ципрофлоксацин, флероксацин та еноксацин).
У рандомізованому дослідженні при одноразовому в/м введенні цефтріаксону 0,25 г в поєднанні з пероральним доксицикліном був досягнутий терапевтичний ефект для 95% жінок із запаленням тазових органів легкого та середнього ступеня тяжкості в порівнянні з 97% отримували пероральний кліндаміцин + ципрофлоксацин.
Гострий пієлонефрит: у вагітних з гострим пієлонефритом 4 рандомізованих дослідження встановили, що парентеральне введення цефтріаксону 1 г/добу з подальшим пероральним прийомом цефалексину або цефрадину було ефективним для 92 і 98% хворих. Лікування було ефективним незалежно від того, чи проводилося воно повністю або частково амбулаторно, хоча інфекційні ускладнення виключали амбулаторне лікування у понад 50% жінок при терміні вагітності >24 тиж. Аналогічні результати були досягнуті при схемах порівняння (в/в введення цефазоліну або ампіциліну + гентаміцин з подальшою аналогічною терапією).
Інші дитячі інфекції. Дані рандомізованих досліджень також продемонстрували, що цефтріаксон ефективний при лікуванні гострого пієлонефриту, множинної лікарської стійкості Salmonella typhi, септицемії, черевного тифу, шкірних і м’яких тканин, інфекцій кісток, інфекційної діареї, епізодів лихоманки у дітей з гемоглобінопатією і профілактиці інвазивних інфекцій у дітей з лихоманкою (віком 3–36 міс). Крім того, схеми лікування, до складу яких входив цефтріаксон, виявилися ефективними і, як правило, добре переносилися, включаючи новонароджених з доведеною або передбачуваною інфекцією (Lamb H.M. et al., 2002).
У 2007 р. від FDA надійшла інформація-попередження, що взаємодія цефтріаксону з кальційвмісними продуктами може призвести до побічної реакції у вигляді летального кінця у новонароджених, а також ризик такого результату існує у хворих будь-якого віку. Тому дана інформація з’явилася в маркуванні препарату. Крім того, у дітей був відзначений широкий спектр інших побічних реакцій, включаючи пошкодження печінки, інформація про які була додана у відповідний розділ інструкції (Zeng L. et al., 2017).

Висновок

Оскільки цефтріаксон активний відносно S. рneumoniae, терапія цим препаратом проводиться часто; призначають як ізольовано, так і в складі комбінованої схеми лікування інвазивних пневмококових інфекцій, у тому числі зі зниженою чутливістю до бета-лактамів. Його схема прийому 1 р/добу дозволяє спростити інші складні схеми лікування в умовах лікарні, а також є популярною в якості парентерального препарату в умовах амбулаторного лікування. Ці властивості препарату разом з хорошим профілем переносимості означають, що цефтріаксон, ймовірно, збереже своє місце в якості важливого цефалоспорину третього покоління при лікуванні серйозних позалікарняних і внутрішньолікарняних інфекцій (Lamb H.M. et al., 2002).