Клотримазол є протигрибковим препаратом широкого спектру дії, який застосовується в основному для лікування захворювань, викликаних Candida albicans, та інших грибкових інфекцій. Синтетичний азольний антимікотик клотримазол широко призначається в якості лікарського засобу для лікування tinea pedis (нога спортсмена), а також вульвовагінального та ротоглоткового кандидозу. Він проявляє фунгістатичну протигрибкову активність, порушує біосинтез ергостеролу, який входить до складу клітинної мембрани грибів, тим самим пригнічуючи їх ріст. Крім своєї протигрибкової активності, клотримазол цікавий при ряді інших захворювань, таких як серповидноклітинна анемія, малярія і деякі види раку. Були отримані комплекси з’єднань клотримазолу з металами (дослідження з декількома препаратами), вони виявляли кращу фармакологічну ефективність. Крім того, кілька нових фармацевтичних складів з модифікованим вивільненням також знаходяться в стадії розробки. Клотримазол належить до добре переносимих препаратів. Йому притаманна мала кількість побічних ефектів. Однак у деяких груп пацієнтів (з ослабленим імунітетом) може спостерігатися лікарська резистентність. Його антимікотичні властивості були відкриті в кінці 1960-х років. Як активний компонент він продається під різними торговими марками, різними фармацевтичними компаніями по всьому світу. На додаток до своєї антимікотичної активності клотримазол застосовується для лікування трихомоніазу, стійкого до метронідазолу, для полегшення його симптомів (Cudmore et al., 2004) і виявляє активність щодо деяких грампозитивних бактерій (Alsterholm et al., 2010). Ця сполука отримана в результаті синтезу.
Клотримазол вважається хімічно своєрідним з’єднанням. До його складу входять чотири ароматичних кільця, пов’язаних з тетраедричним (sp3-гібридизованим) атомом вуглецю. Однією з ароматичних груп є імідазольне кільце і, як відомо, воно опосередковує реакції переносу електрона в біологічних системах (Eaton and Wilkins, 1978; Eaton and Wilson, 1979). Решта ароматичних кілець утворюють трифенілметильний радикал, який, як відомо, утворює і стабілізує радикальне проміжне з’єднання (Hicks, 2007). Одне із цих кілець є хлорзаміщеним у положенні С2. Хоча клотримазол є ахіральною молекулою, його два фенільних кільця називаються енантіотопними (з точки зору симетрії енантіотопними називаються групи, які переводяться одна в іншу шляхом відображення в дзеркальній площині). Ці енантіотопні групи можна диференціювати шляхом взаємодії з хіральною молекулою (вони містяться тільки в таких молекулах) (Eliel et al., 1994).
Азоли являють собою найбільший клас протигрибкових препаратів, що застосовуються в клінічній практиці, і можуть бути додатково підрозділені на два класи залежно від їх хімічної структури: імідазолу і триазолу. Клотримазол належить до підкласу імідазолоазольних препаратів. Поряд з еконазолом і міконазолом, клотримазол є препаратом вибору для місцевого лікування дерматофітії (стопи спортсмена), пахового дерматомікозу і дерматомікозу, викликаного ізолятами Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis і C. albicans (Gelone et al., 2006). Він також активно призначається при місцевій терапії вульвовагінального і ротоглоткового кандидозу.

Короткий опис антимікробної активності

Клотримазол діє, перш за все пошкоджуючи бар’єр проникності в клітинній мембрані грибів. Клотримазол викликає пригнічення біосинтезу ергостеролу, найважливішого компонента мембран грибкових клітин. Якщо синтез ергостеролу повністю або частково інгібується, клітина більше не здатна створювати інтактну і функціональну клітинну мембрану. Кандід (клотримазол) є протигрибковим засобом широкого спектру дії, що пригнічує ріст патогенів, змінюючи проникність клітинних мембран. Дія клотримазолу є фунгістатичною при концентрації препарату до 20 мкг/мл і може бути фунгіцидною в пробірці проти Candida albicans й інших видів роду Candida при більш високих концентраціях. На жаль, резистентність до клотримазолу, яка була рідкісною в минулому, на даний час поширена серед різних груп пацієнтів.

Аналогічні препарати

Існує цілий ряд антимікотичних препаратів азолу, тісно пов’язаних з клотримазолом, включаючи препарати імідазолу: міконазол, еконазол і кетоконазол, а також препарати тріазолу: флуконазол та ітраконазол. Всі вони є антимікотиками широкого спектру дії і, як правило, погано всмоктуються при пероральному застосуванні, за винятком кетоконазолу й ітраконазолу (огляд Odds et al., 2003; Gelone and O’Donnell, 2006; Lorand and Kocsis, 2007). У клінічних умовах дія міконазолу й еконазолу дуже схожа на дію флуконазолу; при лікуванні місцевих грибкових інфекцій. На відміну від інших азолів, ітраконазол проявляє активність проти аспергіл.

Лікарські форми

У Європейському Союзі клотримазол випускається у формі крему, песарій під різними торговими марками. У США доступні додаткові препарати, а саме лосьйони клотримазолу, порошки, пастилки, розчини для зовнішнього застосування і вагінальні таблетки. Клотримазол іноді комбінується зі стероїдами гідрокортизоном або бетаметазоном. В Україні клотримазол під однією з торгових марок — препарат Кандід — застосовується у вигляді декількох лікарських форм. Це крем, порошок нашкірний, р-н для зовнішнього застосування, розчин для ротової порожнини.

Побічні реакції. Види взаємодій

Усі лікарські форми препарату Кандід (клотримазол) відпускаються без рецепта. Були зареєстровані кілька випадків контактного алергічного дерматиту під час застосування крему з клотримазолом. Було виявлено, що дана реакція пов’язана не з допоміжними компонентами препарату, а саме з діючою речовиною — клотримазолом (Kalb and Grossman, 1985). Інтравагінально клотримазол, що застосовується в якості песаріїв, може пошкодити презерватив (необхідно застосувати додаткові засоби контрацепції).
Найбільш значущі побічні реакції для препаратів клотримазолу в даний час відмічалися щодо тих, які застосовуються у формі оральних пастилок для лікування кандидозу, що виник у порожнині рота. До них належать нудота, блювання, неприємні відчуття в роті, свербіж і підвищення рівня печінкових ферментів (rev. Ellepola and Samaranayake, 2000). Льодяники клотримазолу не продаються в Європейському Союзі, але широко доступні в США та інших країнах. Таблетки або капсули клотримазолу, призначені для ковтання, більше не призначаються, оскільки на тлі їх застосування виникають порушення з боку шлунково-кишкового тракту, можуть виникати дизурія і розвиток депресії. Зокрема, через дуже обмежену розчинність клотримазолу в воді і токсичність по відношенню до шлунково-кишкового тракту, інші протигрибкові препарати — похідні імідазолу замінили клотримазол для прийому всередину у формі капсул.
Препарат не впливає на здатність людини керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Песарії не рекомендуються для застосування у дітей. Кандід (клотримазол) призначають для терапії особами літнього віку, жінкам, які годують груддю.

Висновки

За іронією долі, ця тенденція, а саме підвищення поширення грибкових інфекцій, частково відображає клінічний успіх в інших напрямках, таких як лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), раку і збільшення числа реципієнтів трансплантата. Резистентність до клотримазолу, яка була рідкісним явищем, в даний час досить часто відмічається у деяких груп пацієнтів з кандидозом (Pelletier et al., 2000). Хоча ці епідеміологічні тенденції навряд чи вплинуть на широке застосування клотримазолу та пов’язаних з ним ліків у загальній популяції. Триває раціональна розробка нових лікарських препаратів з поліпшеними спектрами активності. І передбачається, що ці нові ліки замінять клотримазол для лікування інвазивних грибкових інфекцій в окремих групах пацієнтів високого ризику.
Проте в даний час подальше застосування клотримазолу в якості лікарського засобу є сферою інтенсивних досліджень. Існують перспективи як для його використання при нових показаннях, так і для розробки нових складів. Клотримазол використовується як основа при розробці і синтезі нових протималярійних препаратів, які дешеві і прості в синтезі (Gemma et al., 2007, 2008). Комплекси паладій-клотримазолу, які виявляють підвищену цитотоксичність щодо пухлинних клітинних ліній, у порівнянні з одним клотримазолом, досліджуються як нові протипухлинні засоби (Navarro et al., 2006). Деякі інші комплекси метал-клотримазол, такі як рутеній-клотримазол і платина-клотримазол, також демонструють багатообіцяючі протипухлинні властивості (Navarro et al., 2009; Robles-Escajeda et al., 2013). Існує також великий інтерес до застосування клотримазолу та його метаболітів у якості з’єднань зі свинцем у стратегічній розробці нових методів лікування серповидноклітинної анемії, оскільки вони можуть зменшити дегідратацію еритроцитів in vivo шляхом пригнічення так званого Gardos, кальційзалежних калієвих каналів (Brugnara et al., 1996; Brugnara і De Franceschi, 2006; Gbotosho et al., 2013).
Нові підходи до виду лікарської форми клотримазолу включають трансбукальну біоадгезивну плівку, яка містить клотримазол, яка, як було встановлено, пригнічує кандидоз порожнини рота на термін до 6 год (Singh et al., 2008). А також вагінальний гель з повільним вивільненням клотримазолу. Цей тип препаратів з повільним вивільненням може проявляти підвищену ефективність у порівнянні з іншими системами вагінальної доставки, оскільки традиційні вагінальні креми, песарії і таблетки, як правило, мають короткий час знаходження в піхві через природний процес очищення, який там відбувається. На закінчення слід зазначити, що препарат Кандід (клотримазол) є ефективним, безпечним і добре переносимим. Він продається в більшості розвинених країн по всьому світу під різними торговими марками, і є велика кількість лікарських засобів, до складу яких входить клотримазол. Хоча виникає резистентність до клотримазолу, що може обмежити майбутнє застосування цього препарату в певних групах пацієнтів, у загальній популяції його широке застосування, ймовірно, продовжиться. Поточна розробка клотримазолу як лікарського засобу спрямована на пошук нових клінічних показань до застосування препарату, його використання в якості основної речовини в дослідженнях з розробки лікарських засобів на його основі й оптимізації лікарських форм для поліпшення доставки ліків (Crowley P.D., 2014).