Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ірбесартан — це потужний, активний при пероральному прийомі, селективний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ₁). Він може блокувати всі ефекти ангіотензину ІІ, опосередковані рецептором АТ₁, незалежно від джерела або способу синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину ІІ (АТ₁) обумовлює підвищення рівнів реніну і ангіотензину ІІ в плазмі крові, а також зменшення концентрації альдостерону в плазмі крові. На рівні калію в сироватці крові ірбесартан сам по собі у разі його застосування в рекомендованих дозах не виявляє значущого впливу. Ірбесартан не інгібує АПФ (кініназу ІІ) — фермент, який каталізує утворення ангіотензину ІІ і деградацію брадикініну до неактивних метаболітів. Ірбесартан активний без метаболічної активації.

Клінічна ефективність.

Артеріальна гіпертензія. Ірбесартан знижує артеріальний тиск, мінімально змінюючи частоту серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску є дозозалежним з тенденцією до утримання плато на фоні застосування доз понад 300 мг. При застосуванні препарату у дозах 150–300 мг один раз на добу артеріальний тиск в положенні лежачи або сидячи на момент мінімальної ефективності препарату (тобто через 24 години після прийому дози) в середньому на 8–13/5–8 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) нижче, ніж при застосуванні плацебо.

Максимальне зменшення артеріального тиску відбувається протягом 3–6 годин після прийому засобу, і ефект зменшення артеріального тиску зберігається протягом принаймні 24 годин. При застосуванні рекомендованих доз зменшення артеріального тиску через 24 години після прийому препарату становить 60–70% від відповідної максимальної діастолічної і систолічної відповіді. Прийом препарату у дозі 150 мг один раз на добу забезпечує мінімальний ефект і середній добовий результат, подібний до такого, що спостерігається при прийомі препарату два рази на добу у такій самій загальній добовій дозі.

Ефект зменшення артеріального тиску від застосування препарату Апровель^® розвивається протягом 1–2 тижнів, при цьому максимальний ефект настає через 4–6 тижнів від початку терапії. Цей антигіпертензивний ефект підтримується в ході довгострокової терапії. Після відміни препарату артеріальний тиск поступово повертається до початкового рівня. Рикошетна гіпертензія не спостерігалася.

Ефект зменшення артеріального тиску від застосування ірбесартану і тіазидних діуретиків є адитивним. У пацієнтів, у яких монотерапія ірбесартаном не забезпечує належного контролю артеріального тиску, додавання до ірбесартану низької дози гідрохлортіазиду (12,5 мг) один раз на добу призводило до додаткового зменшення (з поправкою на плацебо) артеріального тиску на 7–10/3–6 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) на момент мінімальної ефективності препарату.

Ефективність препарату Апровель^® не залежить від віку або статі. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією виявляють помітно меншу відповідь на монотерапію ірбесартаном. Якщо ірбесартан застосовується одночасно з низькою дозою гідрохлортіазиду (наприклад, 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь чорношкірих пацієнтів наближається до відповіді пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічно значущий вплив препарату на рівні сечової кислоти в сироватці крові або секрецію сечової кислоти з сечею відсутній.

Педіатрична популяція. У 318 дітей та підлітків віком від 6 до 16 років з артеріальною гіпертензією або ризиком її розвитку (пацієнти з цукровим діабетом, пацієнти з артеріальною гіпертензією у сімейному анамнезі) вивчалося зниження артеріального тиску на фоні прийому ірбесартану протягом 3-тижневого періоду у дозах 0,5 мг/кг (низька доза), 1,5 мг/кг (середня доза) і 4,5 мг/кг (висока доза) з титруванням до цільових рівнів. По закінченню трьох тижнів лікування середнє зниження первинного показника ефективності (мінімального рівня систолічного артеріального тиску у положенні сидячи, сСАТ) від вихідного рівня становило 11,7 мм рт. ст. (в групі прийому низької дози), 9,3 мм рт. ст. (в групі прийому середньої дози), 13,2 мм рт. ст. (в групі прийому високої дози). Статистично значущих відмінностей між цими дозами не спостерігалося. Середня зміна мінімального рівня діастолічного артеріального тиску у положенні сидячи (сДАТ) з поправками становила: 3,8 мм рт. ст. (в групі прийому низької дози), 3,2 мм рт. ст. (в групі прийому середньої дози), 5,6 мм рт. ст. (в групі прийому високої дози). Протягом наступного двотижневого періоду, для якого пацієнти були повторно рандомізовані для отримання або активного лікарського засобу, або плацебо, у пацієнтів, які отримували плацебо, рівні сСАТ і сДАТ збільшилися на 2,4 і 2,0 мм рт. ст., у порівнянні з +0,1 і -0,3 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували усі дози ірбесартану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет 2-го типу з хронічним захворюванням нирок. Результати дослідження з вивчення ірбесартану при діабетичній нефропатії (IDTN [Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial]) продемонстрували, що ірбесартан сповільнює прогресування хронічного захворювання нирок у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією.

Дослідження IDNT було подвійним сліпим, контрольованим дослідженням з вивчення захворюваності та смертності, в якому порівнювалися Апровель, амлодипін і плацебо. У 1715 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2-го типу, протеїнурією ≥ 900 мг/добу та сироватковим рівнем креатиніну в діапазоні 1,0–3,0 мг/дл оцінювалися довгострокові ефекти (середній термін спостереження становив 2,6 року) препарату Апровель стосовно прогресування захворювання нирок та смертності з усіх причин. Проводилося титрування дози препарату Апровель з 75 мг до 300 мг (підтримуюча доза), амлодипіну — з 2,5 мг до 10 мг або плацебо, залежно від переносимості. Пацієнти в усіх групах лікування, як правило, отримували від 2 до 4 антигіпертензивних препаратів (наприклад, діуретики, бета-блокатори, альфа-блокатори) для досягнення попередньо визначених цільових рівнів артеріального тиску, які становили ≤ 135/85 мм рт. ст., або зниження систолічного артеріального тиску на 10 мм рт. ст., якщо його вихідний рівень становив > 160 мм рт. ст. В групі плацебо 60% пацієнтів досягли цього цільового артеріального тиску, у той час як в групах прийому ірбесартану і амлодипіну цей показник становив відповідно 76% і 78%. Ірбесартан статистично значущо знижував відносний ризик комбінованої первинної кінцевої точки, яка включала подвоєння сироваткового рівня креатиніну, розвиток термінальної стадії захворювання нирок та випадки смерті з усіх причин. В групі прийому ірбесартану приблизно 33% пацієнтів досягли комбінованої ниркової первинної кінцевої точки у порівнянні з 39% і 41% в групах прийому плацебо і амлодипіну [відносне зниження ризику на 20% у порівнянні з плацебо (p = 0,024) і відносне зниження ризику на 23% у порівнянні з амлодипіном (p = 0,006)]. За результатами аналізу індивідуальних складових первинної кінцевої точки не було виявлено ніякого впливу лікування досліджуваним препаратом на смертність з усіх причин, проте спостерігалися позитивна тенденція до зниження ризику розвитку термінальної стадії захворювання нирок і статистично значуще зниження ризику подвоєння сироваткового рівня креатиніну.

Ефект лікування оцінювався у підгрупах пацієнтів за статтю, расовою приналежністю, віком, тривалістю діабету, вихідним артеріальним тиском, сироватковим рівнем креатиніну та швидкістю екскреції альбуміну. В підгрупах жінок та чорношкірих пацієнтів, які становили відповідно 32% і 26% від загальної популяції учасників дослідження, переваги лікування досліджуваним препаратом для ниркової функції не були виявлені, хоча довірчі інтервали їх не виключають. За вторинною кінцевою точкою, яка включала летальні і нелетальні серцево-судинні події, між трьома групами лікування у загальній популяції учасників дослідження відмінностей не спостерігалося, хоча на фоні прийому ірбесартану у порівнянні з плацебо у жінок було відмічено збільшення частоти нелетальних інфарктів міокарду (ІМ), а у чоловіків — зниження частоти нелетальних ІМ. На фоні прийому ірбесартану у порівнянні з амлодипіном у жінок було відмічено збільшення частоти нелетальних ІМ та інсульту, у той час як у загальній популяції учасників дослідження спостерігалося зниження частоти госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Проте не було визначено жодних належних пояснень таких результатів у жінок.

У дослідженні з вивчення ефектів ірбесартану на мікроальбумінурію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу (IRMA 2) було показано, що застосування ірбесартану в дозі 300 мг у пацієнтів з мікроальбумінурією сповільнює прогресування дисфункції нирок до явної протеїнурії. Дослідження IRMA 2 було плацебо-контрольованим, подвійним сліпим дослідженням з вивчення захворюваності, в якому взяли участь 590 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, мікроальбумінурією (30–300 мг/добу) та нормальною функцією нирок (сироватковий рівень креатиніну ≤ 1,5 мг/дл у чоловіків та < 1,1 мг/дл у жінок). У дослідженні вивчалися довгострокові ефекти (тривалість спостереження становила 2 роки) препарату Апровель щодо прогресування дисфункції нирок до клінічної (явної) протеїнурії (швидкість екскреції альбуміну з сечею (ШЕАС) > 300 мг/добу, і збільшення ШЕАС принаймні на 30% від вихідного рівня). Попередньо визначеним цільовим рівнем артеріального тиску був ≤ 135/85 мм рт. ст. За потреби до схеми лікування додавалися інші антигіпертензивні препарати (крім інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів), щоб допомогти досягти цільових рівнів артеріального тиску. Хоча в усіх групах лікування були досягнуті подібні рівні артеріального тиску, в групі прийому ірбесартану в дозі 300 мг кінцевої точки, яку було визначено як розвиток явної протеїнурії, досягли менше пацієнтів (5,2%), ніж в групі прийому плацебо (14,9%) чи в групі прийому ірбесартану в дозі 150 мг (9,7%), продемонструвавши відносне зниження ризику на 70% у порівнянні з плацебо (p = 0,0004) на фоні прийому більшої дози ірбесартану. Супутнє покращення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не спостерігалося протягом перших трьох місяців лікування. Сповільнення прогресування дисфункції нирок до клінічної протеїнурії було помітним вже через 3 місяці лікування та утримувалося протягом 2-річного періоду дослідження. Випадки регресування до нормоальбумінурії (< 30 мг/добу) в групі прийому препарату Апровель 300 мг зустрічалися частіше (34%), ніж в групі прийому плацебо (21%).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (дослідження з вивчення впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на глобальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження з вивчення діабетичної нефропатії у ветеранів)) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II. Дослідження ONTARGET було дослідженням, яке проводилося у пацієнтів зі серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D брали участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження продемонстрували відсутність яких-небудь статистично значущих переваг комбінованої терапії цими препаратами щодо ниркових та/або серцево-судинних клінічних наслідків і смертності, у той час як було виявлено підвищення ризику розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. Враховуючи подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв'язку з цим інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (вивчення впливу аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) було дослідженням, спланованим для оцінки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. В групі прийому аліскірену у порівнянні із групою прийому плацебо була відмічена кількісно більша частота випадків смерті через серцево-судинні події та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому ірбесартан добре всмоктується: дослідження з вивчення абсолютної біодоступності показали, що вона становить приблизно 60–80%. На біодоступність ірбесартану одночасний прийом їжі не виявляє якого-небудь значущого впливу. Зв'язування ірбесартану з білками плазми становить приблизно 96%, а зв'язування з клітинними складовими крові несуттєве. Об'єм розподілу ірбесартану становить 53–93 літри. Після перорального або внутрішньовенного застосування ¹⁴С-ірбесартану 80–85% циркулюючої в плазмі крові радіоактивності відноситься до незміненого ірбесартану. Ірбесартан метаболізується у печінці завдяки кон'югації з глюкуронідами і окисленню. Основним циркулюючим метаболітом ірбесартану є глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окислюється переважно ферментом CYP2C9 цитохрому Р450; ізофермент CYP3А4 бере у його метаболізмі несуттєву участь.

Ірбесартан має лінійні і дозопропорційні фармакокінетичні характеристики в рамках діапазону доз від 10 до 600 мг. Спостерігалося менш ніж дозопропорційне збільшення всмоктування препарату після перорального прийому при застосуванні доз понад 600 мг (що удвічі більше за максимальну рекомендовану дозу); механізм цього не з'ясований. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 1,5–2 години після перорального прийому препарату. Загальний та нирковий кліренс препарату становлять відповідно 157–176 і 3–3,5 мл/хв. Термінальний період напіввиведення ірбесартану становить 11–15 годин. Рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 3 днів після початку прийому препарату в режимі один раз на добу. При багатократному прийомі ірбесартану один раз на добу спостерігається обмежена кумуляція препарату в плазмі крові (< 20%). В рамках одного дослідження у пацієнтів жіночої статі з артеріальною гіпертензією спостерігалися дещо вищі рівні концентрації ірбесартану в плазмі крові у порівнянні із чоловіками. Однак відмінностей за періодом напіввиведення і кумуляцією ірбесартану у чоловіків та жінок виявлено не було. У пацієнтів жіночої статі коригування дози препарату не потребується. Значення AUC і С_max ірбесартану також були дещо вищими у літніх пацієнтів (≥ 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18–40 років). Однак термінальний період напіввиведення значущо не відрізнявся. У пацієнтів літнього віку коригування дози препарату не потребується.

Ірбесартан і його метаболіти виводяться як з жовчю, так і з сечею. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування ¹⁴С-ірбесартану близько 20% радіоактивності виводилося з сечею, а решта — з калом. Менше 2% дози виводилося з сечею у формі незміненого ірбесартану.

Педіатрична популяція. Фармакокінетика ірбесартану оцінювалася у 23 дітей з артеріальною гіпертензією після однократного і багатократного (один раз на добу) прийому ірбесартану (2 мг/кг) у добовій дозі максимум до 150 мг протягом 4 тижнів. З цих 23 дітей 21 дитина могла бути оцінена для порівняння фармакокінетики з такою у дорослих пацієнтів (12 дітей віком від 12 років, 9 дітей віком від 6 до 12 років). Результати показали, що C_max, AUC і рівень кліренсу препарату були порівнянними із тими, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували 150 мг ірбесартану на добу. При багатократному прийомі препарату один раз на добу спостерігалася обмежена кумуляція ірбесартану (18%) в плазмі крові.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Ірбесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки. В пацієнтів з легким або середнім ступенем тяжкості цирозу печінки параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються.

Дослідження за участю пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не проводилися.

АПРОВЕЛЬ® (APROVEL®)

АПРОВЕЛЬ^® (APROVEL^®)