Фармакодинаміка.

Телмісартан є пероральним специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (тип АТ₁). З високою спорідненістю телмісартан заміщує ангіотензин ІІ у місцях його зв'язування з різновидом АТ₁-рецепторів, через які опосередковується дія ангіотензину ІІ. Телмісартан селективно зв'язується з АТ₁-рецептором на тривалий час, не маючи навіть часткового агоністичного впливу на нього.

Телмісартан не має спорідненості з іншими рецепторами, включаючи АТ₂-рецептори та інші АТ-рецептори. Функціональна роль цих рецепторів не з'ясована, як і ефект їх можливої стимуляції ангіотензином ІІ, рівні якого підвищуються телмісартаном. Телмісартан зменшує рівень альдостерону у плазмі крові, не блокує іонні канали та не знижує рівень реніну у плазмі крові. Він не призводить до інгібування ангіотензин-конвертуючого ферменту (кінінази ІІ), ферменту, який також розкладає брадикінін. Через це зрозуміло, не очікується побічної дії, опосередкованої брадикініном.

У людини доза у 80 мг телмісартану майже повністю гальмує спричинене ангіотензином ІІ підвищення артеріального тиску. Інгібіторний ефект триває більше доби і відзначається до 48 годин.

Після першого застосування гіпотензивна дія препарату проявляється поступово упродовж 3 годин. Максимальне зниження артеріального тиску зазвичай досягається через 4–8 тижнів після початку лікування телмісартаном і зберігається при довготривалій терапії.

Антигіпертензивний ефект постійно зберігається протягом 24 годин після прийому однієї дози, включаючи останні 4 години перед наступним прийомом, як було показано при амбулаторниму вимірюванні артеріального тиску. Це було підтверджено у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Відзначений дозозалежний ефект щодо систолічного артеріального тиску, проте дані щодо діастолічного тиску суперечливі.

У пацієнтів із гіпертензією телмісартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск, не впливаючи на частоту пульсу.

У порівняльних клінічних дослідженнях з іншими класами антигіпертензивних препаратів (амлодипіном, атенололом, еналоприлом, гідрохлоротіазидом та лізиноприлом) було продемонстровано рівноцінну антигіпертензивну ефективність телмісартану.

При раптовій перерві у лікуванні телмісартаном артеріальний тиск протягом кількох днів поступово повертається до показників, які були до лікування, без розвитку зворотної гіпертензії.

За даними клінічних досліджень, випадки сухого кашлю спостерігалися значно рідше при лікуванні телмісартаном, ніж при лікуванні інгібіторами ангіотензин-перетворювального ферменту.

Профілактика серцево-судинних захворювань

У дослідженні ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) порівнювались ефекти телмісартану, раміприлу та комбінації телмісартан-раміприл на результати лікування серцево-судинних захворювань у 25620 пацієнтів віком 55 років і старше, з ішемічною хворобою серця, інсультом, транзиторною ішемічною атакою, захворюванням периферичних артерій в анамнезі або діабетом ІІ типу, що супроводжується ураженнями органів-мішеней (наприклад ретинопатією, гіпертрофією лівого шлуночка, макро- чи мікроальбумінурією). Ці пацієнти належали до групи ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Пацієнтів рандомізували в одну з таких трьох груп лікування: телмісартан 80 мг (n = 8542), раміприл 10 мг (n = 8576), або комбінація телмісартану 80 мг та раміприлу 10 мг (n =8502). Середня тривалість спостереження становила 4,5 року.

Ефект телмісартану був аналогічний до ефекту раміприлу щодо зниження первинної комбінованої кінцевої точки відносно летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку або госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності. Частота первинної кінцевої точки була подібною у групі телмісартану (16,7%) та раміприлу (16,5%). Співвідношення ризиків для телмісартану порівняно з раміприлом становило 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (відсутність переваг) = 0,0019 при граничному значенні 1,13). Показник летальності з усіх причин становив 11,6% та 11,8% відповідно для пацієнтів, які отримували телмісартан та раміприл.

Телмісартан показав однакову з раміприлом ефективність по відношенню до попередньо визначеної вторинної кінцевої точки (летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, та інсульту без летального наслідку) [0,99 (97,5% CI 0,90 — 1,08), p (відсутність переваг) = 0,0004], первинної кінцевої точки у референтному дослідженні HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), яке вивчало ефект раміприлу порівняно з плацебо.

У ході дослідження TRANSCEND пацієнти з непереносимістю АПФ-I були рандомізовані у групу телмісартану 80 мг (n=2954) або плацебо (n=2972), причому інші критерії включення були такими ж, як і в дослідженні ONTARGET. Обидва препарати застосовували додатково до стандартного лікування.

Середня тривалість спостереження становила 4 роки і 8 місяців. Не було виявлено жодної значимої різниці у частоті первинної комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок, спричинений серцево-судинним захворюванням, інфаркт міокарда без летального наслідку, інсульт без летального наслідку або госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності) [15,7% для телмісартану та 17% у групі плацебо, з відносним ризиком 0,92 (95% CI 0,81 — 1,05, p = 0,22)]. Існують докази переваги телмісартану порівняно з плацебо для попередньо визначеної вторинної комбінованої кінцевої точки летального наслідку, спричиненої серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, та інсульту без летального наслідку [0,87 (95% CI 0,76 — 1,00, p = 0,048)]. Були відсутні докази переваги відносно летальності від серцево-судинного захворювання (відносний ризик 1,03, 95% CI 0,85 — 1,24).

Кашель та ангіоневротичний набряк відзначали рідше у пацієнтів, які отримували телмісартан, порівняно з пацієнтами, які приймали раміприл. Тоді як артеріальну гіпотензію частіше відзначали у пацієнтів, які приймали телмісартан.

Комбінація телмісартану з раміприлом не була ефективнішою порівняно з застосуванням одного телмісартану або раміприлу. При комбінації препаратів летальність від серцево-судинних захворювань та летальність з усіх причин були вищими у кількісному відображенні. У групі комбінації препаратів частота гіперкаліємії, ниркової недостатності та непритомності була значно вищою. Зважаючи на це, для цієї популяції застосування комбінації телмісартану та раміприлу не рекомендується.

У дослідженні PRoFESS («Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes») у пацієнтів віком 50 років і старше, які нещодавно перенесли інсульт, для телмісартану порівняно з плацебо відзначали вищу частоту сепсису - 0,7% проти 0,49% [відносний ризик 1,43 (95% довірчий інтервал 1,00–2,06)]. Частота летальних випадків сепсису була вищою у пацієнтів, які приймали телмісартан (0,33%), порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (0,16%) [відносний ризик 2,07 (95% довірчий інтервал 1,14 — 3,76)]. Зазначене підвищення частоти сепсису, асоційоване із прийомом телмісартану, може бути або випадковим, або пов'язане з механізмом, дія якого ще не встановлена.

Доклінічні дані про безпеку

У доклінічних дослідженнях безпеки експозиційні дози, які відповідають клінічному терапевтичному діапазону, викликали зниження еритроцитарних параметрів (кількості еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту), зміни ниркової гемодинаміки (підвищення азоту крові, сечі, та креатиніну), а також підвищення сироваткового калію у тварин з нормальним артеріальним тиском. У собак спостерігали дилатацію ниркових каналів та їх атрофію. Також у щурів та собак відзначали ураження слизової шлунку (ерозії, виразки або запалення). Такі фармакологічно опосередковані небажані ефекти, відомі з доклінічних досліджень як інгібітори ферментів, що перетворюють ангіотензин, так і антагоністи ангіотензинових рецепторів ІІ, можна було попередити лише шляхом орального введення фізіологічного розчину.

В обох видах спостерігали підвищену активність плазматичного реніну та гіпертрофію/гіперплазію ниркових юкстагломерулярних клітин. Такі зміни, а також класовий ефект інгібіторів ферментів, що перетворюють ангіотензин та інші антагоністи ангіотензинових рецепторів ІІ, не мають клінічної значимості.

Свідоцтва тератогенного ефекту відсутні. Проте дослідження у тварин вказують на небезпечний потенціал телмісартану у відношенні постнатального розвитку потомства, такий як зниження ваги тіла, більш пізнє розкриття очей, та вищу смертність.

У дослідженнях in vitro були відсутні ознаки мутагенності та значимої кластогенної активності. У щурів та мишей не відмічали ознак канцерогенності.

Фармакокінетика.

Телмісартан швидко абсорбується, але кількість препарату, що абсорбується, неоднакова. Середня абсолютна біодоступність телмісартану становить приблизно 50%.

При застосуванні телмісартану з їжею зменшується площа під кривою концентрація/час (AUC) для телмісартану від приблизно 6% (доза 40 мг) до приблизно 19% (доза 160 мг). Через 3 години після прийому концентрація у плазмі стає такою ж, як і при застосуванні телмісартану без їжі.

Вважається, що незначне зниження AUC не знижує терапевтичну ефективність препарату.

Телмісартан значною мірою зв'язується з білками плазми (понад 99,5%), головним чином з альбумінами та альфа-1-кислим глікопротеїном. Середній об'єм розподілу (V_ss) у стані рівноваги становить приблизно 500 л.

Телмісартан метаболізується шляхом кон'югації у глюкуронід, який не має фармакологічної активності.

Телмісартан характеризується біекспоненціональною фармакокінетичною кривою з термінальним періодом напіввиведення понад 20 годин. Максимальна концентрація у плазмі (С_макс) та меншою мірою площа під кривою «концентрація/час» (АUС), зростає непропорційно до дози. При застосуванні телмісартану у рекомендованих дозах клінічно вагомої акумуляції не виявлено.

Після перорального (та внутрішньовенного) введення телмісартан майже повністю виділяється з калом, головним чином у незміненому вигляді.

Кумулятивна екскреція з сечею становить менше 1% прийнятої дози. Загальний кліренс із плазми (CL_tot) високий (приблизно 1000 мл/хв) порівняно з потоком крові через печінку (приблизно 1500 мл/хв).

Стать

Спостерігалася різниця у плазмових концентраціях залежно від статі, причому Смах і AUC у 3 і 2 рази вищі, відповідно, у жінок порівняно з чоловіками.

Хворі літнього віку

Фармакокінетичних особливостей немає.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатність на діалізі спостерігалися нижчі плазмові концентрації. Телмісартан значною мірою зв'язується з білками плазми у хворих із нирковою недостатністю, тому не може бути видалений при діалізі. Період напіввиведення у цієї групи пацієнтів не змінюється.

Печінкова недостатність

У цієї групи пацієнтів абсолютна біодоступність збільшується майже до 100%, період напіввиведення не змінюється.