попередження. За наявності будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику з жінкою слід обговорити обґрунтованість необхідності застосування препарату Регулон.
У разі загострення перебігу або при проявах будь-яких станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутися до свого лікаря й обговорити з ним можливість припинення застосування препарату Регулон.
1. Порушення з боку системи кровообігу. Ризик виникнення ВТЕ. Застосування КГК підвищує ризик розвитку ВТЕ у пацієнтів, які їх приймають, порівняно з тими, хто не приймає ці препарати.
Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, пов’язані з нижчим ризиком виникнення ВТЕ. Інші препарати, такі як Регулон, можуть вдвічі підвищити ризик розвитку ВТЕ. Рішення про застосування препарату, який не належить до засобів із найнижчим ризиком виникнення ВТЕ, слід приймати тільки після бесіди з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик виникнення ВТЕ, пов’язаний із застосуванням препарату Регулон, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику на рівень вищезазначеного ризику і той факт, що ризик виникнення ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування препарату. Крім того, існують дані, що ризик підвищується при поновленні прийому КГК після перерви тривалістю 4 тиж і більше.
За рік ВТЕ розвивається приблизно у 2 із 10 000 невагітних і тих жінок, які не застосовують КГК. Однак індивідуальний ризик жінки може бути набагато вищим з огляду на наявні у неї фактори ризику (див. нижче).
За оцінкою¹, із 10 000 жінок, які застосовують КГК, що містять дезогестрел, у 9–12 протягом року розвивається ВТЕ (порівняно приблизно з 6² випадками серед жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел).
В обох випадках кількість ВТЕ за рік виявляється меншою, ніж кількість, очікувана в період вагітності або в післяпологовий період. ВТЕ може призвести до летального кінця в 1–2% випадків.
¹Такі значення частоти отримали шляхом аналізу сукупності даних епідеміологічних досліджень, використовуючи відносні ризики для різних препаратів порівняно з такими для КГК, що містять левоноргестрел.
²Медіана діапазону 5–7 на 10 000 жінко-років ґрунтується на відносному ризику для КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з тими, які їх не застосовують, і становить близько 2,3–3,6.
Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок на рік

У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток у жінок, які приймають КГК, тромбозу інших судин (наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових або ретинальних вен і артерій).
Фактори ризику розвитку ВТЕ. На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно підвищуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності множинних факторів ризику (табл. 2).
Препарат Регулон протипоказаний жінкам із наявністю множинних факторів ризику, на підставі яких її можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, у такому випадку слід враховувати загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативне (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 2
Фактори ризику розвитку ВТЕ

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги за наявності у жінок інших факторів ризику
Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання, будь-яка операція на нижніх кінцівках або органах малого таза, нейрохірургічні втручання або великі травми. Примітка: тимчасова мобілізація, включаючи повітряний переліт більше 4 год, також може бути фактором ризику ВТЕ, особливо для жінок з іншими факторами ризику	У таких випадках рекомендується припинити застосування пластиру/таблеток/вагінального кільця (у разі планового оперативного втручання — не менше ніж за 4 тиж) і не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тиж після повного відновлення рухової активності. Щоб уникнути небажаної вагітності, необхідно застосовувати інші методи контрацепції. Якщо прийом препарату Регулон не був припинений заздалегідь, розглядають можливість проведення антитромботичної терапії
Сімейний анамнез (випадки ВТЕ у найближчих родичів — братів, сестер або батьків, особливо у відносно молодому віці, тобто у віці до 50 років)	Якщо виникає підозра на спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про використання будь-якого КГК
Інші стани, пов’язані з ВТЕ	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серповидно-клітинна анемія
Вік	Особливо у віці старше 35 років

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток або прогресування венозного тромбозу.
Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень підвищується в період вагітності та в перші 6 тиж після пологів (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Симптоми ВТЕ. Жінки повинні бути поінформовані про те, що в разі виникнення симптомів ВТЕ їм слід звернутися за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про застосування КГК.
Симптомами тромбозу глибоких вен можуть бути:
– однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;
– біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
– відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.
Симптомами емболії легеневої артерії можуть бути:
– раптова задишка з невідомої причини або прискорене дихання;
– раптовий кашель без очевидної причини, можливо з кров’ю;
– гострий біль у грудній клітці;
– переднепритомний стан або запаморочення;
– часте або неритмічне серцебиття.
Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийняті за більш поширені або менш тяжкі захворювання (наприклад інфекції дихальних шляхів).
Інші ознаки емболії судин можуть включати раптовий біль, набряк та незначне посиніння кінцівки.
У разі емболії судин ока симптоми можуть варіювати від нечіткості зору (без больових відчуттів), яка може прогресувати, до втрати зору. Іноді повна втрата зору розвивається майже миттєво.
Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ). Результати епідеміологічних досліджень дозволили асоціювати застосування КГК з підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда) або порушенням мозкового кровообігу (наприклад транзиторне порушення мозкового кровообігу, інсульт). Випадки АТЕ можуть призводити до летальних наслідків.
Фактори ризику розвитку АТЕ. Ризик розвитку АТЕ або порушень мозкового кровообігу при застосуванні КГК зростає у жінок із факторами ризику (табл. 3). Препарат Регулон протипоказаний жінкам з одним серйозним фактором ризику або множинними факторами ризику розвитку АТЕ, на основі яких її можна віднести до групи високого ризику розвитку АТЕ (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих з кожним окремим фактором, тому слід враховувати загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативне (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 3
Фактори ризику розвитку АТЕ

Фактор ризику	Примітка
Вік	Особливо віком старше 35 років
Паління	Жінкам слід наполегливо рекомендувати відмовитися від паління, якщо вони бажають застосовувати КГК. Жінкам віком від 35 років, які не відмовилися від паління, слід наполегливо рекомендувати інший метод контрацепції
АГ
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги за наявності у жінок додаткових факторів ризику
Сімейний анамнез (випадки АТЕ у найближчих родичів — братів, сестер або батьків, особливо у відносно ранньому віці, тобто у віці до 50 років)	При підозрі на спадкову схильність жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення щодо застосування будь-якого КГК
Мігрень	Підвищення частоти або тяжкості перебігу мігрені під час застосування КГК (що може бути провісником порушення мозкового кровообігу) може стати обґрунтуванням для негайного припинення застосування препарату
Інші стани, асоційовані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак

Симптоми ATE. Жінки повинні бути поінформовані про те, що в разі виникнення нижчезазначених симптомів їм слід терміново звернутися за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про застосування КГК.
Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути:
– раптове оніміння обличчя, слабкість або оніміння кінцівок, особливо однобічне;
– раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
– раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
– раптове погіршення зору на одне або обидва ока;
– раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
– втрата свідомості або непритомність із судомами або без.
Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку.
Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:
– біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискання або розпирання у грудях, руці або за грудниною;
– дискомфорт з іррадіацією у спину, нижню щелепу, горло, руку, шлунок;
– відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха;
– посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
– сильна слабкість, неспокій або задишка;
– швидке або неритмічне серцебиття.
2. Пухлини. Відомо, що тривале застосування пероральних контрацептивів є фактором ризику розвитку раку шийки матки у жінок, інфікованих вірусом папіломи людини. Проте це твердження все ще залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують вплив супутніх факторів ризику (наприклад відмінності в кількості статевих партнерів або використання методів бар’єрної контрацепції).
Метааналіз 54 міжнародних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР=1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КГК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення застосування КГК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років відмічають рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КГК, незначне щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинно-наслідкового зв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Помічено тенденцію, що злоякісні пухлини молочної залози, виявлені у жінок, які коли-небудь приймали КПК, зазвичай клінічно менш виражені, ніж у жінок, які ніколи не застосовували КПК.
У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КПК, відмічали доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу із загрозою для життя. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, при збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.
3. Інші стани. Депресивний настрій і депресія є частими побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід інформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі перепадів настрою і симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.
У жінок із гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом гіпертригліцеридемії при застосуванні КГК слід враховувати можливий підвищений ризик розвитку панкреатиту.
Хоча у багатьох жінок, які застосовують КПК, було виявлено незначне підвищення АТ, клінічно значиме підвищення відзначається рідко. Взаємозв’язку між застосуванням КПК та клінічно значущою АГ не виявлено. Однак у разі клінічно значущої АГ, що продовжується на тлі застосування КПК, доцільно відмінити застосування КПК і розпочати лікування АГ. При необхідності прийом КПК може бути поновлений, якщо за допомогою гіпотензивної терапії вдалося досягти нормальних значень АТ.
Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням КПК не є остаточно доведеним: жовтяниця та/або свербіж, пов’язані з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом; (спадковий) ангіоневротичний набряк.
Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть потребувати відміни КПК, поки показники функції печінки не повернуться до норми. Рецидив холестатичної жовтяниці, що вперше виник у період вагітності або при попередньому застосуванні статевих стероїдних гормонів, потребує припинення застосування КПК.
Незважаючи на те що КПК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим у жінок, хворих на цукровий діабет, які приймають КГК. Проте пацієнтки з цукровим діабетом, які приймають КГК, повинні бути під пильним медичним наглядом.
Із застосуванням КГК була пов’язана підвищена ймовірність розвитку неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона.
Іноді може розвиватися хлоазма (особливо у жінок із хлоазмою під час вагітності в анамнезі). Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати впливу сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання під час застосування КГК.
При виборі методу(-ів) контрацепції слід враховувати всю наведену вище інформацію.
Медичне обстеження/консультація. До початку застосування або повторного призначення препарату Регулон слід провести ретельний збір анамнезу (включаючи сімейний анамнез) і виключити вагітність. Необхідно виміряти АТ, провести фізикальне обстеження, керуючись інформацією про протипоказання (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та особливими вказівками і запобіжними заходами (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного та артеріального тромбозу, включаючи ризик застосування препарату Регулон порівняно з іншими КГК, на симптоми ВТЕ та АТЕ, а також на встановлені фактори ризику та необхідні дії в разі підозри на розвиток тромбозу. Необхідно, щоб жінка уважно прочитала інструкцію для медичного застосування і дотримувалася зазначених у ній рекомендацій. Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.
Слід попередити жінку, що гормональні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІДу) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.
Зниження ефективності контрацепції. Ефективність КГК може знижуватися в разі пропуску прийому таблеток, розладів ШКТ (див. ЗАСТОСУВАННЯ) або при одночасному застосуванні інших лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У зв’язку з ризиком зниження концентрації препарату Регулон у плазмі крові, а також зниження клінічних ефектів, слід уникати його одночасного застосування з рослинними препаратами, що містять у своєму складі звіробій (Hypericum perforatum) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Контроль менструального циклу. На тлі застосування будь-яких КГК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (мажучі кров’янисті виділення або проривна кровотеча), особливо протягом перших місяців застосування. Тому оцінка будь-яких нерегулярних кровотеч є значущою тільки після періоду адаптації, що становить приблизно 3 цикли.
У разі якщо нерегулярні кровотечі повторюються або розвиваються після попередніх регулярних циклів, слід звернути увагу на негормональні причини цих станів і виключити злоякісні новоутворення або вагітність. Може бути проведено діагностичний кюретаж.
У деяких жінок може не настати менструальна кровотеча під час перерви у прийомі пероральних контрацептивів. Якщо жінка застосовувала КГК згідно із вказівками, описаними в розділі ЗАСТОСУВАННЯ), то малоймовірно, що в неї настане вагітність. Проте якщо застосування КГК здійснювалося нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо менструальна кровотеча відсутня протягом двох циклів, перед продовженням застосування КГК необхідно виключити вагітність.
Регулон містить лактозу. Жінкам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, повна лактазна недостатність або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не слід приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Препарат Регулон не застосовується в період вагітності. До початку застосування препарату Регулон слід виключити наявність вагітності. Якщо вагітність настала на тлі застосування препарату Регулон, його застосування слід негайно припинити.
Відповідно до результатів епідеміологічних досліджень частота розвитку вроджених аномалій у новонароджених, матері яких приймали пероральні контрацептиви до вагітності, не перевищує нормального рівня, крім того, у разі застосування пероральних контрацептивів на ранніх термінах вагітності тератогенного ефекту від їх прийому не виявлено.
При повторному призначенні препарату Регулон слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовий період (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Період годування грудьми. Прийом пероральних контрацептивів може зменшувати кількість грудного молока та змінювати його склад, більше того, ця група препаратів проникає у грудне молоко (проте немає доказів небажаного впливу на здоров’я дитини), у зв’язку з цим застосування препарату Регулон жінкам, які годують грудьми, не рекомендується.
Мала кількість стероїдних гормонів та/або їх метаболітів може проникати у грудне молоко, однак доказів небажаного впливу на здоров’я дитини немає.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Впливу КПК на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не виявлено.