Калетра^® містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначення лопінавіру/ритонавіру і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може призвести до збільшених плазмових концентрацій інших лікарських засобів, що може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Калетра^® не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Лопінавір/ритонавір in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з лопінавіром/ритонавіром.

Лікарські засоби, які протипоказані саме у зв’язку із очікуваним ступенем взаємодії та можливістю розвитку серйозних небажаних явищ, перераховано у розділі «Протипоказання».

Відомі і теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами наведено нижче. Цей перелік не є вичерпним, слід брати до уваги інформацію, наведену в інструкціях для медичного застосування кожного окремого препарату.

Якщо інше не вказано, дослідження, зазначені нижче, проводилися із застосуванням рекомендованої дози лопінавіру/ритонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).

Антиретровірусні препарати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ).

Ставудин та ламівудин. Концентрація лопінавіру в плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та ставудину або ламівудину. Корекція дози не потрібна.

Диданозин. Диданозин разом з таблетками лопінавіру/ритонавіру необхідно приймати натще.

Зидовудин та абакавір. Лопінавір/ритонавір індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома.

Тенофовір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру із тенофовіром (300 мг 1 раз на добу) призводить до зростання рівня тенофовіру на 32% без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрації тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Ефавіренз. Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася на 20% при сумісному застосуванні лопінавіру/ритонавіру (500/125 мг 1 раз на добу) з ефавірензом (600 мг 1 рази на добу). Дозу таблеток лопінавіру/ритонавіру потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з ефавірензом.

Невірапін. Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася на 27% при сумісному застосуванні з невірапіном (200 мг 2 рази на добу). Дозу таблеток лопінавіру/ритонавіру потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з невірапіном.

Етравірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та етравірину може зменшувати концентрацію етравірину в плазмі крові на 35%, концентрація лопінавіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Рилпівірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та рилпівірину може збільшувати концентрацію рилпівірину в плазмі крові на 52%, концентрація лопінавіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Делавердин. Делавердин може збільшувати плазмову концентрацію лопінавіру.

ВІЛ антагоніст хемокінового рецептора CCR5.

Маравірок. Одночасне застосування маравіроку та лопінавіру/ритонавіру збільшує рівні маравіроку в плазмі крові на 295%. Дозу маравіроку потрібно зменшити до 150 мг 2 рази на добу у разі одночасного застосування з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг два рази на добу.

Інгібітори інтегрази.

Ралтегравір. Клінічні дослідження показали, що немає клінічно значущої взаємодії між лопінавіром/ритонавіром та ралтегравіром. Корекція дози не потрібна.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази.

Відповідно до чинних протоколів лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази зазвичай не рекомендується.

Ампренавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації ампренавіру (ампренавір 750 мг 2 рази на добу). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з ампренавіром, особливо пацієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) з фосампренавіром/ритонавіром (700/100 мг 2 рази на добу) обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру. Супутнє застосування збільшених доз фосампренавіру (1400 мг SPC 2 рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (533/133 мг SPC 2 рази на добу) у пацієнтів, які мають досвід застосування терапії інгібіторами протеази, призводило до більшої частоти небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту та підвищень рівнів тригліцеридів при комбінованому режимі лікування без підвищення вірусологічної ефективності, якщо порівнювати зі стандартними дозами фосампренавіру/ритонавіру. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру не змінюється площа під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація у 3,5 раза і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру у дозі 800 мг 3 рази на добу. Належні дози для цієї комбінації з точки зору ефективності та безпеки не встановлювалися.

Саквінавір. У разі сумісного застосування саквінавіру у дозі 1000 мг 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром подальшого збільшення концентрацій саквінавіру в плазмі крові не спостерігалося. Корекція дози не потрібна.

Типранавір/ритонавір. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується, оскільки зменшується концентрація лопінавіру в плазмі крові на 55%.

Нелфінавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації нелфінавіру (нелфінавір 1000 мг 2 рази на добу). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та нелфінавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з нелфінавіром, особливо пацієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром AUC і C_min лопінавіру збільшувались на 33% та 64% відповідно.

Засоби, що знижують кислотність шлунка.

Омепразол, ранітидин. Зміна дози лопінавіру/ритонавіру не потрібна.

Антагоністи альфа₁-адренорецепторів.

Альфузозин. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується збільшення концентрацій альфузозину. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та альфузозину протипоказане з огляду на можливе збільшення пов’язаної із альфузозином токсичності, включаючи артеріальну гіпотензію.

Анальгетики.

Фентаніл. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання та седацію.

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. У зв’язку з пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення лопінавіру/ритонавіру з ранолазином протипоказано.

Антиаритмічні препарати.

Аміодарон, дронедарон.

Концентрації аміодарону та дронедарону можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та аміодарону чи дронедарону протипоказане, оскільки в таких випадках може збільшуватися ризик аритмій або інших серйозних небажаних реакцій.

Дигоксин. Плазмові концентрації можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Підвищений рівень дигоксину може з часом зменшуватися зі зростанням індукції P-глікопротеїну. У разі спільного застосування лопінавіру/ритонавіру та дигоксину слід бути обережними і, якщо це можливо, здійснювати моніторинг концентрацій дигоксину в крові. Слід бути уважним, призначаючи лопінавір/ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки передбачається, що гостра інгібуюча дія ритонавіру на P-глікопротеїн суттєво підвищуватиме рівні дигоксину. Призначення дигоксину пацієнтам, які вже приймають лопінавір/ритонавір, імовірно, призведе до меншого, ніж очікується, підвищення концентрацій дигоксину.

Бепридил, лідокаїн системної дії та хінідин. Концентрації цих препаратів збільшуються при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними і, якщо це можливо, здійснювати терапевтичний моніторинг концентрацій лікарських засобів.

Антибіотики.

Кларитроміцин. Очікується збільшення AUC кларитроміцину у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) слід розглянути можливість зменшення дози кларитроміцину. Слід бути обережними при призначенні кларитроміцину одночасно з лопінавіром/ритонавіром пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок.

Антинеобластичні засоби.

Абемацикліб. Концентрація абемациклібу в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та лопінавіру/ритонавіру. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, пов'язаних з абемациклібом.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритонавіром, що може викликати серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та апалутаміду протипоказано.

Афатиніб. Очікується помірне збільшення AUC та C_max в плазмі крові. Ступінь збільшення залежить від часу прийому ритонавіру. Таке збільшення пов’язане із пригніченням BCRP (білка резистентності раку молочної залози/ABCG2) та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування афатинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на афатиніб.

Церитиніб. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування церитинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на церитиніб.

Більшість інгібіторів тирозинкінази, такі як дасатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин. При одночасному призначенні підвищуються їхні сироваткові концентрації у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Слід здійснювати ретельне спостереження щодо переносимості цих протиракових засобів.

Енкорафеніб та івосиденіб. Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування потенційно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу, тому його слід уникати. Якщо користь перевищує ризик і застосування лікарського засобу Калетра^®є необхідним, безпеку пацієнтів слід ретельно контролювати.

Ібрутиніб. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію ібрутинібу, що потенційно може підвищити ризик виникнення токсичності, включаючи ризик виникнення синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру.

Якщо користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик, дозу ібрутинібу необхідно зменшити до 140 мг і уважно стежити за станом пацієнта щодо появи ознак токсичності.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та лопінавіру/ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включаючи гепатотоксичність.

Венетоклакс. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення венетоклаксу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо проявів будь-якої токсичності, пов’язаної з венетоклаксом.

Для отримання рекомендацій щодо дозування венетоклаксу, нілотинібу и дасатинібу зверніться до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Антикоагулянти.

Варфарин. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром може змінювати концентрації у зв’язку із індукуванням CYP2C9. Рекомендується спостерігати за показником МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення).

Ривароксабан. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та ривароксабану може збільшувати експозицію ривароксабану, що призводить до збільшення ризику кровотечі. Застосування ривароксабану не рекомендується пацієнтам, які отримують супутню терапію лопінавіром/ритонавіром.

Дабігатрана етаксілат, Едоксабан. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку з пригніченням P-глікопротеїну лопінавір/ритонавіром. При одночасному застосуванні лікарського засобу Калетра^® та прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), які транспортуються Р-глікопротеїном, але не метаболізуються CYP3A4, включаючи дабігатрана етаксилат та едоксабан, слід розглянути необхідність клінічного моніторингу та/або зменшення дози.

Ворапаксар. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з лопінавіром/ритонавіром не рекомендується.

Протиепілептичні препарати.

Фенітоїн. Концентрація фенітоїну в рівноважному стані помірно знижується у зв’язку з індукуванням CYP2C9 та CYP2C19 лопінавіром/ритонавіром. Концентрація лопінавіру знижується у зв’язку із індукуванням CYP3A фенітоїном. Слід бути обережними при призначенні фенітоїну у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром потрібно слідкувати за рівнями фенітоїну. При одночасному застосуванні з препаратом фенітоїн можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося.

Карбамазепін та фенобарбітал. Концентрація карбамазепіну в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку з індукуванням CYP3A карбамазепіном та фенобарбіталом. Слід бути обережними при призначенні карбамазепіну або фенобарбіталу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Рівні карбамазепіну та фенобарбіталу потрібно моніторити при одночасному прийомі препарату з лопінавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні з карбамазепіном або фенобарбіталом можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося.

Ламотриджин і вальпроат. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та ламотриджину було пов’язано зі скороченням AUC ламотриджину на 50% у зв’язку з індукуванням глюкуронізації ламотриджину. За пацієнтами потрібно вести пильне спостереження щодо зниження дії вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та вальпроєвої кислоти. Для пацієнтів, які починають або припиняють прийом лопінавіру/ритонавіру, під час прийому підтримуючої дози ламотриджину може бути потрібне підвищення дози ламотриджину у разі одночасного застосування з лопінавір/ритонавіром або зниження дози лопінавіру/ритонавіру. Отже, слід проводити моніторинг концентрації ламотриджину в плазмі крові, особливо до початку спільного застосування з лопінавіром/ритонавіром і впродовж перших 2 тижнів після початку або відміни лопінавіру/ритонавіру, для визначення необхідності зміни дози ламотриджину. Для пацієнтів, які вже приймають лопінавір/ритонавір і починають приймати ламотриджин коригування дози до рекомендованого збільшення дози ламотриджину не потрібне.

Антидепресанти та анксіолітики.

Тразодон. Сумісне застосування малих доз ритонавіру (200 мг двічі на день) разом із разовою дозою тразодону призводить до збільшення концентрації тразодону у плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). Після одночасного застосування тразодону та ритонавіру спостерігалися такі небажані явища, як нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія та синкопе. Невідомо, чи спричиняє комбінація лопінавіру/ритонавіру аналогічне збільшення експозиції тразодону. Таку комбінацію слід використовувати з обережністю і потрібно розглянути можливість зниження дози тразодону.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір може підвищувати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Вориконазол. Концентрація вориконазолу може зменшуватися. Одночасного застосування вориконазолу та низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), що міститься у лікарському засобі Калетра^®, слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику не свідчить на користь застосування вориконазолу.

Засоби для лікування подагри.

Колхіцин. Очікується збільшення концентрації колхіцину в 3 рази при застосуванні разом з лопінавіром/ритонавіром у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну та/або CYP3A4 ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з колхіцином пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки протипоказане у зв’язку із можливим розвитком серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як нейромускулярна токсичність (включаючи рабдоміоліз). Якщо пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендована терапія лопінавіром/ритонавіром, рекомендується зниження дози колхіцину або припинення його застосування. Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування колхіцину.

Антигістамінні лікарські засоби.

Астемізол, терфенадин. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій астемізолу та терфенадину. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки існує ризик появи серйозної аритмії.

Антибактеріальні засоби.

Фусидова кислота. Концентрація фусидової кислоти може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фусидовою кислотою протипоказане для застосування в дерматології у зв’язку із підвищеним ризиком небажаних явищ, пов’язаних із фусидовою кислотою, особливо рабдоміолізу. При застосуванні для лікування інфекцій кісток та суглобів, коли спільного застосування цих препаратів не уникнути, настійно рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом щодо можливих небажаних явищ з боку м’язів.

Протитуберкульозні препарати.

Бедаквілін. При одночасному застосуванні бедаквіліну 400 мг одноразово та лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу протягом 24 діб концентрація бедаквіліну в плазмі крові (AUC) збільшується на 22% за рахунок пригнічення CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Необхідно обережно застосовувати бедаквілін одночасно з ритонавіром і лише тоді, коли користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик. Рекомендується більш частий моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ.

Деламанід. При одночасному застосуванні деламаніду (100 мг два рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (400/100 два рази на добу) концентрація деламаніду та його активного метаболіту DM-6705 підвищувалася на 22 та 30% відповідно. З огляду на ризик пролонгації QTc, асоційованої з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з лопінавіром/ритонавіром є необхідним, рекомендовано проводи моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Рифабутин. При одночасному застосуванні рифабутину (150 мг 1 раз на добу) з лопінавіром/ритонавіром протягом 10 днів C_maxі AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза відповідно. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром рекомендована доза рифабутину становить 150 мг 3 рази на тиждень (наприклад у понеділок, середу та п’ятницю). Необхідний посилений моніторинг щодо пов’язаних із рифабутином небажаних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт, у зв’язку із очікуваним підвищенням AUC рифабутину. Пацієнтам, які не переносять дозу 150 мг три рази на тиждень, рекомендується подальше зниження дози рифабутину до 150 мг два рази на тиждень. Слід пам’ятати, що доза 150 мг два рази на тиждень може не забезпечувати оптимальної AUC рифабутину, призводячи, таким чином, до ризику виникнення резистентності до рифабутину і, як наслідок, неефективного лікування. Коригувати дозу лопінавіру/ритонавіру не потрібно.

Рифампіцин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з рифампіцином не рекомендується, оскільки спостерігатися суттєве зниження концентрацій лопінавіру у зв’язку із індукуванням CYP3A рифампіцином. Коригування дози лопінавіру/ритонавіру до 400 мг/400 мг (тобто лопінавір/ритонавір 400/100 мг + ритонавір 300 мг) двічі на добу дало змогу усунути індукуючу дію рифампіцину на CYP 3A4. Однак таке коригування дози може бути пов’язане із підвищенням рівнів АЛТ/АСТ та зі збільшенням частоти розладів з боку шлунково-кишкового тракту. Відтак, такої комбінації слід уникати, якщо тільки у ній немає чіткої необхідності. Якщо такого одночасного застосування препаратів уникнути не можна, збільшені до 400 мг/400 мг двічі на добу дози лопінавіру/ритонавіру можуть призначатися у комбінації з рифампіцином за умови ретельного спостереження за безпекою та концентрацією препарату в крові. Дозу лопінавіру/ритонавіру потрібно підвищувати поступово лише після початку прийому рифампіцину.

Антипсихотичні засоби.

Луразидон. Очікується підвищення концентрацій луразидону внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Пімозид. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого очікується підвищення концентрації пімозиду в крові. Одночасне застосування цих препаратів може підвищити ризик виникнення серйозних гематологічних порушень і інших серйозних побічних реакцій.

Кветіапін. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується збільшення концентрацій кветіапіну. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та кветіапіну протипоказане, оскільки може призвести до підвищення токсичності, пов’язаної із кветіапіном.

Бензодіазепіни.

Мідазолам. Лопінавір/ритонавір не слід призначати у комбінації з мідазоламом, що приймається перорально, або призначати з обережністю з мідазоламом для парентерального введення у зв’язку з підвищенням AUC мідазоламу у 13 разів при його пероральному прийомі та у 4 рази при парентеральному введенні. У разі призначення лопінавіру/ритонавіру в комбінації з мідазоламом для парентерального введення застосування такої комбінації має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, що забезпечує можливість ретельного клінічного моніторингу та лікування у разі пригнічення дихання та/або тривалого седативного ефекту. Потрібно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо у разі введення більш ніж однієї дози мідазоламу.

Сальметерол. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів.

Фелодипін, ніфедипін, нікардипін. Лопінавір/ритонавір може підвищувати їхні концентрації у плазмі крові у зв’язку із пригніченням CYP3A. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром рекомендується клінічний моніторинг терапевтичного ефекту та небажаних явищ.

Кортикостероїди.

Дексаметазон. Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A дексаметазоном. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з дексаметазоном рекомендується проводити клінічний моніторинг антивірусного ефекту.

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. При одночасному застосуванні флутиказону пропіонату інтраназально в дозі 50 мкг 4 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром спостерігалось збільшення концентрації флутиказону пропіонату в плазмі крові та зниження рівня кортизолу на 86%. Більший вплив очікується при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. Повідомлялося про явища, пов’язані з системною дією кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію, у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це також може бути характерним і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом СYP3A4, наприклад будесоніду та триамцинолону. Отже, одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та глюкокортикоїдів не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не переважує ризики виникнення явищ, пов’язаних з системною дією кортикостероїдів. Потрібно розглянути можливість зниження дози глюкокортикоїдів з ретельним моніторингом місцевих та системних явищ або перехід на глюкокортикоїди, що не є субстратами CYP3A4 (наприклад, беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїдів може бути потрібне більш тривале, ніж звичайно, поступове зниження дози.

Інгібітори фосфодіестерази.

Аванафіл. Одночасне застосування ритонавіру 600 мг 2 рази на добу з аванафілом призводило до підвищення концентрації аванафілу в плазмі крові (AUC) в 13 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє застосування аванафілу з лопінавіром/ритонавіром протипоказане.

Тадалафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з тадалафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується, оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшується у 2 рази у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Силденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане, оскільки концентрація силденафілу в крові збільшується у 11 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір, з ретельним моніторингом щодо виникнення побічних явищ, включаючи такі, як артеріальна гіпотензія, синкопе, зміни зору та пролонгована ерекція. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром дози силденафілу не повинні перевищувати 25 мг протягом 48 годин, а дози тадалафілу не повинні перевищувати 10 мг кожні 72 години.

Варденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з варденафілом протипоказане, оскільки концентрація варденафілу в крові збільшується у 49 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P-gp. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування елаголіксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може спричинити зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру. Слід звернутися до інструкції для медичного застосування елаголіксу щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4-інгібіторами.

Інгібітори кінази (також див. «Антинеобластичні засоби» вище).

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність, нейтропенія, гіпертонія або діарея. Якщо виникають побічні ефекти, слід звернутися до інструкції для медичного застосування фостаматинібу для отримання рекомендацій щодо зменшення дози.

Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Плазмові концентрації можуть збільшуватися через пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки це може призвести до гострої ерготоксичності, в тому числі вазоспазму та ішемії.

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. Плазмова концентрація цизаприду може збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки може підвищитися ризик виникнення серйозної аритмії.

Антивірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B лопінавіром/ритонавіром. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та лопінавіру/ритонавіру через ризик підвищення АЛТ, пов’язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, C_max у 2,04 раза, C_minу 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування протипоказано.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B1/3 лопінавіром/ритонавіром. Однак лише збільшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

Боцепревір. Одночасне застосування боцепревіру (800 мг 3 рази на добу) і лопінавіру/ритонавіру призвело до зниження AUC боцепревіру на 45% і AUC лопінавіру на 34%. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та боцепревіру.

Симепревір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру може збільшувати концентрацію симепревіру в плазмі крові у 7,2 раза. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру.

Телапревір. Одночасне застосування телапревіру 750 мг 3 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру приводить до зниження AUC телапревіру на 54%, максимальна та мінімальна концентрації в плазмі крові знижуються на 53% та 52% відповідно, тоді як показники лопінавіру не змінюються. Не рекомендується одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір та телапревір.

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Пацієнтам, які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром, не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеаз, що у свою чергу може призвести до зменшення клінічної ефективності та розвитку резистентності до лопінавіру або інгібіторів протеаз. Якщо пацієнт вже приймає звіробій продірявлений, потрібно його відмінити і, якщо можна, перевірити рівні вірусного навантаження. Після відміни препарату звіробою продірявленого рівні лопінавіру та ритонавіру можуть підвищитися. Може бути потрібне коригування дози лопінавіру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом як мінімум 2 тижнів після припинення лікування з використанням звіробою продірявленого Отже, можна безпечно розпочинати прийом лопінавіру/ритонавіру через 2 тижні після відміни препарату звіробою продірявленого.

Імуносупресанти.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус. Одночасний прийом з лопінавіром/ритонавіром може підвищити їхні концентрації в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до стабілізації плазмових рівнів цих лікарських засобів.

Гіполіпідемічні засоби.

Ловастатин та симвастатин. Комбінація цих речовин з лопінавіром/ритонавіром протипоказана, оскільки при одночасному застосуванні значно підвищуються концентрації ловастатину та симвастатину в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром, що може викликати міопатію, у тому числі рабдоміоліз.

Ліпідомодифікуючі препарати.

Ломітапід. Сильні інгібітори CYP3A4 підвищують експозицію ломітапіду приблизно в 27 разів. Очікується, що інгібування CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром буде підвищувати концентрацію ломітапіду. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з ломітапідом протипоказане.

Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному застосуванні з аторвастатином відзначалося збільшення С_max і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і 5,9 раза відповідно. Комбінація лопінавіру/ритонавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо існує беззаперечна потреба у застосуванні аторвастатину, слід приймати найменшу можливу дозу аторвастатину на фоні ретельного моніторингу безпеки.

Розувастатин. При одночасному застосуванні з розувастатином в дозі 20 мг один раз на добу відзначалося збільшення С_max і AUC розувастатину в середньому в 5 і 2 рази відповідно. Хоча розувастатин слабко метаболізується CYP3A4, спостерігалося збільшення його плазмових концентрацій. Механізм цієї взаємодії може пояснюватися пригніченням транспортних білків. При супутньому застосуванні лопінавіру/ритонавіру та розувастатину потрібно бути обережними та розглянути можливість застосування знижених доз.

Флувастатин або правастатин. Клінічно значущої взаємодії не очікується. Правастатин не метаболізується ізоферментом CYP450. Флувастатин частково метаболізується CYP2C9. У разі коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

Опіоїди.

Бупренорфін. Корекція дози не потрібна.

Метадон. Лопінавір/ритонавір знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг концентрації метадону в плазмі крові.

Пероральні контрацептиви.

Етинілестрадіол. У разі одночасного застосування лопінавіру/ритонавіру з контрацептивами, які містять етинілестрадіол (незалежно від лікарської форми контрацептиву, наприклад, пероральний контрацептив чи пластир), може виникнути потреба в додаткових протизаплідних заходах, оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися.

Засоби, що допомагають позбутися паління.

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і C_max бупропіону та його активного метаболіту гідроксибупропіону зменшувались приблизно на 50% при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру з бупропіоном необхідне, його слід проводити під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози.

Левотироксин. Повідомлялося про взаємодію між ритонавірвмісними лікарськими засобами та левотироксином. Пацієнтам, що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Судинорозширювальні засоби.

Босентан. При одночасному застосуванні босентану та лопінавіру/ритонавіру C_max і AUC босентану збільшувалися у 6 і 5 разів відповідно, а С_min збільшувалась у 48 разів на початку сумісного застосування у зв’язку з інгібуванням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Плазмові концентрації лопінавіру/ритонавіру можуть зменшуватися у зв’язку з індукуванням CYP3A4 босентаном. Слід бути обережними при призначенні лопінавіру/ритонавіру з босентаном. При одночасному застосуванні цих препаратів потрібно вести моніторинг ефективності терапії проти ВІЛ, а також слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо проявів токсичності босентану, особливо упродовж першого тижня супутнього застосування лікарських засобів.

Ріоцигуат. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих препаратів не рекомендується.

Протипаразитарні засоби.

Атоваквон. При одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентрації, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

Інші лікарські засоби.

З огляду на відомі метаболічні профілі, клінічно значущі взаємодії між лопінавіром/ритонавіром і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом (у пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки) не очікуються.