ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Вальпроат Оріон таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 300 мг,таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою 500 мг, Orion (Фінляндія)

ВАЛЬПРОАТ ОРІОН (VALPROATE ORION)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 300 мг або 500 мг натрію вальпроату;

допоміжні речовини: коповідон, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття Опадрай В-28920 (спирт полівініловий, титану діоксид E 171, тальк, лецитин, камедь ксантанова).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби.
Код АТС N03A G01.

Клінічні характеристики

Показання

У дорослих: як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

У дітей як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без неї).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти з масою тіла менше 17 кг.

Діти віком до 6 років (у зв`язку з ризиком потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Спосіб застосування та дози

Вальпроат Оріон, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії — це лікарська форма з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дає змогу знизити максимальну концентрацію діючої речовини у плазмі крові та забезпечує більш рівномірні концентрації препарату у плазмі крові впродовж доби.

Обираючи дозу, слід враховувати, що цей лікарський засіб призначають дорослим і дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не застосовують дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Дозування.

Лікування епілепсії.

Початкова добова доза препарату зазвичай становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози (див. підрозділ «Початок лікування»).

Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Однак, якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретельному спостереженні за станом пацієнта.

Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.

Для дорослих звичайна доза становить 20–30 мг/кг на добу.

Для осіб літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

Добову дозу визначають залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією препарату у сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу рекомендовано встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові може стати доповненням до клінічного нагляду у випадках, коли епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату у плазмі крові зазвичай становить
40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Рекомендована початкова доза — 20 мг/кг/добу. Дозу можна коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не має перевищувати 3000 мг на добу. Рекомендована підтримуюча доза для лікування біполярних розладів — 1000–2000 мг на добу. Дози необхідно коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Профілактичне лікування необхідно встановлювати індивідуально, розпочинати лікування з мінімально ефективної дози.

Спосіб застосування.

Приймати внутрішньо.

Добову дозу слід приймати за 1 або 2 рази, бажано під час прийому їжі.

Одноразовий прийом можливий у випадку добре контрольованої епілепсії.

Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

Початок лікування.

При переході з препарату, що містить натрію вальпроат у лікарській формі негайного вивільнення, на Вальпроат Оріон, таблетки пролонгованої дії, необхідно упевнитися, що у сироватці підтримується рівень діючої речовини, який забезпечує належний контроль над захворюванням.

Якщо пацієнт уже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Вальпроат Оріон слід розпочинати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшують дози препаратів, що приймаються одночасно.

Якщо пацієнт не приймає будь-яких інших протиепілептичних препаратів, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2–3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно
через 1 тиждень.

Якщо необхідно, то комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід розпочинати поступово (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Побічні реакції

Побічні реакції часто дозозалежні та швидкоминучі.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади.

Ризик тератогенних ефектів.

Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи.

Легка, повністю оборотна мієлосупресія, тромбоцитопенія, геморагія, знижений рівень фібриногену; зазвичай без клінічних симптомів, особливо при прийомі високих доз (натрію вальпроат виявляє інгібуючу дію на другу фазу реакції агрегації тромбоцитів). Мієлосупресія іноді приймає важкі форми, що переходить в агранулоцитоз, анемія та панцитопенія, лімфопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфоцитоз, подовжений час кровотечі у результаті пригнічення агрегації тромбоцитів та/або тромбоцитопатія, зумовлена дефіцитом фактора VIII/фон Віллебранда, аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією, по можливості, показане просте зменшення дози препарату з урахуванням рівнів тромбоцитів і ступеню контролю захворювання, що, як правило, призводить до зникнення тромбоцитопенії.

Порушення з боку імунної системи.

Системний червоний вовчак, реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк, синром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами) або синдром підвищеної чутливості до лікарського засобу.

Порушення метаболізму та аліментарні розлади.

Ізольована гіперамоніємія без симптомів дисфункції печінки. Немає необхідності у відміні препарату. Синдром Фанконі (механізм виникнення досі невідомий), підвищений рівень тестостерону. Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії (з або без синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ)), гіперамоніємії, що супроводжувалася клінічними симптомами (енфефалопатія, блювання, атаксія).

Психічні розлади.

Дезорієнтація, гіперактивність, агресія, дратівливість, збентеження, психічні розлади, включаючи психози, розлади поведінки, депресії та неспокій.

Порушення з боку нервової системи.

Тремор, парестезія, головний біль. При комбінованій терапії з іншими протиепілептичними засобами спостерігалися втомлюваність, сонливість, апатія та атаксія. Гіперактивність, дратівливість. Сплутаність свідомості, кілька випадків ступору та летаргії, що прогресують до тимчасової коми (енцефалопатії), були описані при лікуванні натрію вальпроатом. Це були поодинокі окремі випадки або асоційовані з виникненням судом під час лікування. Симптоми зникали після зниження дози або відміни терапії. Більшість із цих випадків були зареєстровані при комбінованій терапії (особливо з фенобарбіталом) або після різкого збільшення дози.

Ністагм і вертиго. Описані також випадки гіпераммоніємії з неврологічними симптомами. У таких випадках необхідне подальше дослідження.

Енурез, галюцинації. Повідомлялося про оборотну деменцію, пов'язану з оборотною мозковою атрофією, та ізольований оборотний паркінсонізм.

Повідомлялося про випадки екстрапірамідних розладів, включаючи оборотний паркінсонізм.

Порушення з боку органів слуху і рівноваги.

Втрата слуху (оборотна і необоротна, причинно-наслідковий зв'язок не встановлений), шум у вухах.

Порушення з боку травного тракту.

Нудота, блювання, гіперсалівація та шлунково-кишкові розлади, що виникають, як правило, на початку лікування і носять тимчасовий характер, панкреатит (іноді з летальними наслідками), біль у ділянці шлунку, діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Дисфункція печінки, що іноді супроводжується гіперамоніємією і сонливістю. Особливо у дітей, вони можуть бути дуже важкими, навіть з летальними наслідками. Це може статися протягом перших шести місяців лікування. Захворювання печінки.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Короткочасне випадання волосся, стоншення волосся, шкірні реакції, такі як екзантематозний висип, шкірний васкуліт, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, зміни кольору волосся.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини.

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Нерегулярні менструації, аменорея, полікістоз яєчників, безпліддя у чоловіків, гірсутизм.

Загальні порушення і реакції у місці введення.

Збільшення ваги або втрата ваги, підвищення або втрата апетиту, випадки периферичних набряків (несерйозних), стоматит, порфірія, гіпотермія.

Передозування

При оцінці кожного випадку інтоксикації необхідно враховувати можливість множинної інтоксикації (внаслідок прийому кількох лікарських засобів, наприклад із суїцидальним наміром). Час досягнення пікової концентрації у сироватці крові може складати більше
10 годин після прийому, особливо при прийомі лікарської форми пролонгованої дії .

Симптоми. При незначному передозуванні (концентрація у сироватці крові перевищує максимальний терапевтичний рівень у 5 разів) найпоширеніші симптоми включають сонливість, летаргію, нудоту, блювання, запаморочення та тахікардію. При сильному передозуванні симптоми можуть включати кому, пригнічення дихання, метаболічний ацидоз, тромбоцитопенію та лейкопенію, артеріальну гіпотензію, судоми, гіпоглікемію, підвищений внутрішньочерепний тиск та порушення електролітного балансу, м'язову слабкість, гіпорефлексію, арефлексію, дисфункцію серцево-судинної системи. Мали місце летальні наслідки.

Терапія. Специфічного антидоту не існує. Клінічні заходи мають бути націлені на лікування симптомів, що спостерігаються. Слід вдатися до багаторазового застосування активованого вугілля та інших заходів, що знижують абсорбцію. Слід стежити за життєвими показниками та, у разі потреби, вдатися до підтримуючих заходів. При незначному передозуванні цих заходів, як правило, достатньо. При сильному передозуванні успішно застосовували гемодіаліз. Іноді також застосовували налоксон внутрішньовенно. Примусовий діурез також ефективний. Після передозування абсорбція, як правило, повільна, тому застосування активованого вугілля для зниження абсорбції або промивання шлунка ефективне навіть через 6–12 годин після прийому препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За наявними даними не рекомендується застосовувати вальпроат натрію під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3–4 рази вище, ніж серед загальної популяції, в якій він становить 3%. Найчастіше спостерігаються вади, пов'язані із порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2–3%), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є прийом препарату у дозах, що перевищують 1000 мг на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

Наявні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку у дітей, матері яких приймали вальпроат натрію у період вагітності. Однак у цих дітей зафіксовано незначне уповільнення розвитку мови та/або значно частіше виникає необхідність у відвіданні логопеда чи застосуванні коригувальних заходів. Крім цього, описано кілька випадків аутизму та пов'язаних з цим розладів у дітей, матері яких у період вагітності приймали вальпроат натрію. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.

Якщо жінка планує вагітність

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Незважаючи на потенційні ризики, натрію вальпроат не слід відміняти без консультації спеціаліста, оскільки раптове припинення лікування або зниження дози можуть викликати тяжкі напади, які можуть бути небезпечними і для матері, і для плода.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на кілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

До цього часу не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінками, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях фолієву кислоту можна призначати у дозі 5 мг/на добу за 1 місяць до та протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

У період вагітності

Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, за можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Перед пологами

У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених

У новонароджених, матері яких приймали натрію вальпроат у період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов'язаний із дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Годування груддю

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко є досить низькою. Однак з урахуванням питань, які постають у зв'язку із наявними даними про уповільнення розвитку мови у дітей, матері яких у період вагітності приймали цей препарат (дивіться вище), пацієнткам краще припинити годування груддю.

Діти.

Препарат призначають дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Особливості застосування

Застереження.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування дивальпроату це насамперед стосується внесення змін у схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії — див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Порушення функції печінки.

Умови виникнення.

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших
6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше при комплексній протиепілептичній терапії.

Можливі ознаки.

Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. розділ «Умови виникнення»):

по-перше, загальні неспецифічні симптоми, такі як астенія, анорексія, підвищена втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі,
по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується проінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків), про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Виявлення.

Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, зокрема рівень протромбіну. При виявленні занадто низького рівня протромбіну, особливо якщо це супроводжується змінами в інших лабораторних показниках (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ — див. розділ «Особливості застосування») лікування вальпроатом слід припинити. Як застережний захід слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

Панкреатит.

Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді мали летальний наслідок. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку.

Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летальних випадків значно зростає.

У випадку появи гострого болю в животі або таких ознак з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота, блювання і/або втрата апетиту, слід зважити можливість розвитку панкреатиту, і у пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози показана відміна препарату, а також повинні вживатися належні альтернативні терапевтичні заходи.

Жінки репродуктивного віку.

Цей лікарський засіб не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо у цьому немає нагальної потреби (тобто у ситуаціях, коли інші засоби неефективні або не переносяться). Цю оцінку слід проводити до першого призначення натрію вальпроату або тоді, коли жінка репродуктивного віку, яка проходить лікування із застосуванням натрію вальпроату, планує завагітніти. Під час лікування жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні заходи контрацепції.

Вальпроат збільшує ризик виникнення вроджених вад розвитку плода. Жінки і особливо дівчата, які отримують натрію вальпроат протягом періоду статевого дозрівання, повинні ретельно слідкувати за будь-якими змінами характеристик менструального циклу і збільшенням маси тіла у зв'язку з тим, що натрію вальпроат може підвищити ризик виникнення синдрому полікістозу яєчників (СПЯ). Синдром проявляється гіперандрогенізмом і порушенням менструального циклу за відсутності ідентифікованих патологій надниркових залоз чи гіпофізу. Ожиріння є фактором ризику виникнення СПЯ.

Ризик суїциду.

Повідомлялося про схильність до суїциду і суїцидальну поведінку у пацієнтів, які проходили лікування із застосуванням протиепілептичних засобів за кількома показаннями. Мета-аналіз даних, отриманих у результаті рандомізованих контрольованих із застосуванням плацебо випробувань протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику схильності до суїциду і суїцидальної поведінки. Причини цього ризику не відомі, а доступні дані не дають можливості виключити підвищення ризику через присутність натрію вальпроату.

Таким чином, пацієнти мають проходити ретельний моніторинг щодо будь-яких ознак схильності до суїциду і суїцидальної поведінки, а також слід враховувати можливість належного лікування. Пацієнтам (і їхнім медичним кураторам) слід рекомендувати консультуватися з медичними працівниками у випадках виявлення ознак схильності до суїциду або суїцидальної поведінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб спільно з ламотриджином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Одночасно застосовувати вальпроат та карбапенемові засоби не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Запобіжні заходи при застосуванні.

Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування
(див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів.

У цьому випадку рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема, визначити рівень протромбіну) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

У дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат винятково у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також у випадку появи спонтанних гематом чи кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю та відповідно зменшити дозу препарату.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із дефіцитом ензимів сечовинного циклу. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, з випадками смерті немовляти або дитини у сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Розпочинаючи лікування, необхідно переконатися у відсутності вагітності у жінок репродуктивного віку, а також у тому, що вони користувалися ефективними засобами контрацепції перед початком лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Згідно з деякими дослідженнями in vitro, натрію вальпроат може стимулювати реплікацію ВІЛ, проте при дослідженні мононуклеарів периферичної крові ВІЛ-інфікованих пацієнтів не відзначено будь-якого мітогеноподібного вливу натрію вальпроату відносно індукції реплікації ВІЛ. Цей ефект не підтверджений у людини in vivo, проте ці дані слід брати до уваги при визначенні вірусного навантаження у ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Під час лікування вальпроатом вживати алкогольні напої не рекомендується.

Пацієнтам слід звернути увагу на те, що скляний флакон містить водопоглинаючу капсулу, яку не потрібно ковтати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Натрію вальпроат діє на центральну нервову систему і може спричинити запаморочення, сонливість і сплутаність свідомості, що негативно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Ці ефекти проявляються вірогідніше при високих дозах або при застосуванні одночасно з іншими препаратами, які впливають на центральну нервову систему (інші протиепілептичні засоби, бензодіазепіни та алкоголь).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування з препаратами, що можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, слід враховувати або не рекомендувати чи взагалі таке застосування має бути протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін (дивіться нижче), хлорохін, бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»).

З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну.

Звіробій звичайний: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються (див. розділ «Особливості застосування»).

З ламотриджином: натрію вальпроат послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій.

Таким чином, рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, а також, за потреби, повинні коригуватися дози (зменшуватися доза ламотриджину).

З карбапенемовими засобами (паніпенем, меропенем, іміпенем): повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові, коли вона одночасно застосовується з карбапенемовими засобами, в результаті чого рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на
60–100%, що іноді супроводжується судомами. В зв'язку зі швидким виникненням і обсягом зменшення одночасне застосування карбапенемових засобів у стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, повинно уникатися (див. розділ “Особливості застосування”). Якщо лікування цими антибіотиками уникнути не можливо, то повинен здійснюватися ретельний моніторинг рівня натрію вальпроату в крові.

Комбінації, що потребують особливих застережень при застосуванні.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З карбамазепіном: збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну у плазмі крові, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму у печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З фелбаматом: поєднання фелбамату і вальпроату зменшує показник виведення вальпроєвої кислоти на 22%-50%, і тому збільшує концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Вальпроєва кислота може зменшувати середній показник виведення фелбамату майже на 16%.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації фелбамату у плазмі крові та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни.

З фенобарбіталом (та як екстраполяція з примідоном): підвищення концентрації фенобарбіталу в плазмі крові з ознаками передозування в зв'язку з пригніченням печінкового метаболізму, яке найчастіше спостерігається в дітей. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через прискорення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; зокрема визначення рівнів обох протиепілептичних препаратів у крові.

З фенітоїном (та як екстраполяція фосфентоїн): зміна концентрації фенітоїну у плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у випадку появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

З рифампіцином: ризик судом у зв'язку з прискоренням печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. Клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, коригування дози протисудомного засобу протягом лікування рифампіцином і після його припинення.

З зідовудином: ризик посилення побічних дій зідовудину, зокрема гематологічних ефектів, у зв'язку зі сповільненням його метаболізму вальпроєвою кислотою. Регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки на предмет анемії протягом перших двох місяців застосування цієї комбінації повинен виконуватися аналіз крові.

Комбінації, які слід брати до уваги

З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

Інші види взаємодії

Протиепілептичні препарати з пригнічувальними ферментативними ефектами (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) знижують сироваткову концентрацію вальпроєвої кислоти. Дози повинні бути відкореговані на основі клінічного ефекту та рівнів у крові у випадку комбінованої терапії.

З циметидином, еритроміцином та ізоніазідом: підвищення сироваткових рівнів вальпроату, як результат сповільнення печінкового метаболізму при одночасному застосуванні з циметидином, еритроміцином та ізоніазідом.

З ацетилсаліциловою кислотою: у випадку супутнього застосування вальпроату та агентів з високим рівнем зв'язування з протеїнами плазми крові (ацетилсаліцилова кислота) може виникнути підвищення вільного сироваткового рівня вальпроєвої кислоти.

З літієм: натрію вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці крові.

З пероральними контрацептивами: вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції

Етуксимід може помірно знижувати рівень натрію вальпроату в сироватці крові.

Флуоксетин може підвищувати рівень натрію вальпроату в сироватці крові.

Бензодіазепіни. У здорових добровольців вальпроат витісняє діазепам з місць його зв'язування з білками плазми крові та інгібує його метаболізм. У комбінованій терапії концентрація незв'язаного діазепаму може бути збільшена, а плазмовий кліренс і об'єм розподілу вільної фракції діазепаму може бути скорочений (на 25% і 20% відповідно). Період напіввиведення, проте, залишається незмінним.

У здорових суб'єктів одночасне застосування вальпроату і лоразепаму спричиняє зниження плазмового кліренсу лоразепаму до 40%.

У дітей рівень фенітоїну у сироватці крові може підвищитись після одночасного застосування клоназепаму і вальпроєвої кислоти.

Випадки відсутності взаємодії були описані при одночасному застосуванні клоназепаму і вальпроату натрію.

Рекомендується з обережністю застосовувати натрію вальпроат у комбінації з новими протиепілептичними засобами, чиї фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості можуть бути недостатньо визначеними. При супутньому застосуванні топірамату та натрію вальпроату може бути підвищеним ризик гіперамоніємії. Рекомендуються клінічне спостереження та вимірювання рівнів амонію в сироватці, особливо на початку комбінованої терапії та при виникненні евокативних симптомів.

Натрію вальпроат може спричиняти тромбоцитопенію, недостатність функції тромбоцитів або знижені рівні фактора коагуляції. Це може підвищувати ризик геморагії, асоційованої з антикоагулянтами (такими як варфарин) та препаратами, що інгібують агрегацію тромбоцитів (такими як ацетилсаліцилова кислота). Натрію вальпроат може також інгібувати метаболізм варфарину. При супутньому застосуванні з антикоагулянтами рекомендується регулярний моніторинг коагуляції крові.

Одночасне застосування вальпроату з оланзапіном може збільшити ризик розвитку нейтропенії.

Натрію вальпроат може потенціювати седативні ефекти інших лікарських засобів (таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни).

Потенційно гепатотоксичні лікарські і рослинні засоби та алкоголь можуть підвищити гепатотоксичність натрію вальпроату.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Натрію вальпроат є протиепілептичним засобом. Це жирна кислота з розгалуженим ланцюгом, вона не виявляє структурну схожість з іншими протисудомними лікарськими засобами.

Механізм дії натрію вальпроату до кінця не з'ясований. Вважається, що механізм дії препарату пов'язаний насамперед зі збільшенням концентрації гальмівного нейромедіатора
гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) у синаптичних щілинах. Крім того, натрію вальпроат впливає на збуджуючі медіатори і може безпосередньо впливати на натрієві та калієві канали нейрональних мембран.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування натрію вальпроат перетворюється у шлунку та тонкому кишечнику на вальпроєву кислоту, яка швидко та майже повністю абсорбується. Абсолютна біодоступність становить 90–100%. Час досягнення пікової концентрації у плазмі крові (T_max) залежить від лікарської форми, яка застосовувалась. Після одноразового прийому таблеток Вальпроату Оріон пролонгованої дії T_max становить 8,6±2 години (середнє значення ± стандартне відхилення). Вживання їжі може збільшити швидкість, але не ступінь абсорбції.

Розподіл. Приблизно 90–95% натрію вальпроату зв'язується з білками сироватки крові
(в основному альбуміном). Частка незв'язаної речовини зростає в осіб літнього віку, пацієнтів з гіпоальбумінемією, нирковою або печінковою недостатністю та при високих концентраціях натрію вальпроату в сироватці крові (вище ніж 80- 85 мг/л). Об'єм розподілу (V_d) залежить від віку і зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг, у молодших пацієнтів V_d становить 0,13–0,19 л/кг. Концентрація натрію вальпроату у спинномозковій рідині становить у середньому 10% від рівня в сироватці крові, проте можуть відзначатися помітні індивідуальні відмінності.

Метаболізм та виведення. Натрію вальпроат головним чином метаболізується у печінці перед виведенням із сечею. Основна частина метаболізується шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Решта метаболізується шляхом β, ω та ω-1 окиснення. Свідчення про аутоіндукцію відсутні, проте інші засоби можуть підсилювати метаболізм шляхом індукції мікросомальних ферментів печінки. Плазмовий кліренс у здорових добровольців становить приблизно
6–8 мл/кг/год.; у пацієнтів, які приймають засоби, які індукують ферменти, він є вищим (приблизно15- 20 мл/кг/год.). Період напіввиведення (T_½) у здорових добровольців в основному 12–16 годин; у пацієнтів, які приймають препарати, які індукують ферменти, T_½ знижується до
4–9 годин. Деякі метаболіти (такі як 2-ен-вальпроєва кислота) можуть мати протиконвульсивні ефекти, проте їх клінічна значимість у людини не повністю встановлена.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 300 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою білого або майже білого кольору;

таблетки по 500 мг: таблетки капсулоподібної форми з двоопуклою поверхнею, вриті оболонкою білого або майже білого кольору.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище + 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 або 100 таблеток у флаконі з водопоглинаючою капсулою; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.

Місцезнаходження

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

ВАЛЬПРОАТ ОРІОН (VALPROAT ORION) - Київ Лікарський препарат - ціни