Цетиризин, діюча речовина препарату Цетрин, лідирує в дитячій популяції?

Препарат Цетрин належить до антигістамінних препаратів для системного застосування. Цетрин (INN ― цетиризин) є антигістамінним препаратом II покоління. Отримано в результаті метаболізму гідроксизину (основний метаболіт), має високу специфічність до H₁-рецепторів та антиалергічні властивості (Curran M.P. et al., 2004). Його історія почалася більше 30 років тому, але досі він залишається одним із препаратів, які призначають найбільше, особливо дітям (близько 9% усіх педіатричних призначень) (Piovani D. et al., 2014). Цетиризин є пероральним лікарським засобом, C_max у дітей досягається через 2 год після його введення; потім він лише незначно метаболізується в печінці, виводиться з сечею (Portnoy J.M. et al., 2004). У дітей T_½ цетиризину знижується через його підвищений метаболізм у печінці; це може виправдати необхідність подвоїти добову дозу. Дорослим і підліткам призначають цетиризин 1 р/добу (Curran M.P. et al., 2004). Цетиризин проникає через ГЕБ у мінімальній кількості і з цієї причини не викликає класичних седативних ефектів, пов’язаних із застосуванням інших антигістамінних препаратів (Gupta A. et al., 2006).
На даний час у США застосування цетиризину ліцензовано для дітей і підлітків у терапії алергічного риніту (АР) і хронічної спонтанної кропив’янки (ХСК) (діти віком старше 2 років), однак FDA ліцензувало цетиризин також для дітей віком старше 6 міс (Banca dati Agenzia Italiana del Farmaco — AIFA); Food and Drug Administration — FDA). Цетиризин вводять у дозі 0,25 мг/кг/добу (1 крапля = 0,5 мг) (Banca dati Agenzia Italiana del Farmaco — AIFA).
Цетиризин добре переноситься дітьми. Найбільш поширені побічні ефекти, такі як сонливість, головний біль, фарингіт, біль у животі, діарея, кашель у клінічних дослідженнях виявляли нечасто (у цих дослідженнях оцінювали ефективність і безпеку цетиризину порівняно з плацебо або іншими антигістамінними препаратами) (La Rosa M. et al., 2001; Simons F.E. et al., 2003). Переносимість препарату порівнянна також з більш новими антигістамінними препаратами, наприклад біластином або левоцетиризином (Kuna P. et al., 2016). Що стосується сонливості, вона, мабуть, пов’язана з дозою препарату; зазвичай проявляється у 2–4% усіх пацієнтів порівняно з 1% пацієнтів, які приймали плацебо. Цікаво, що діти краще переносять цю побічну реакцію, ніж дорослі (Curran M.P. et al., 2004). Крім того, застосування цетиризину в дитячій популяції, мабуть, не пов’язане зі значними змінами з боку серця, такими як зміни інтервалу Q–T (Pearlman D.S. et al., 1997), і навіть підвищення рекомендованої дози в 4 рази не пов’язане зі значною токсичністю, що впливає на серце або ЦНС (Spiller H.A. et al., 2002). Зовсім недавно FDA схвалило використання 0,24% розчину цетиризину для місцевого застосування (для симптоматичного лікування алергічного кон’юнктивіту з профілем безпеки у дітей віком старше 2 років) (Food and Drug Administration — FDA).

Цетрин ― пероральний антигістамінний препарат

Гістамін є найбільш потужним медіатором, який виділяється на ранній стадії алергічної реакції і викликає свербіж, чхання, ринорею і закладеність носа. Згідно з настановою ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ― АР і його вплив на розвиток БА) рекомендується застосовувати пероральні антигістамінні препарати II покоління в симптоматичній терапії як для сезонного (seasonal allergic rhinitis — SAR), так і для цілорічного (perennial allergic rhinitis — PAR) АР. Препарат підходить для лікування АР у зв’язку з тим, що має протиалергічні та протизапальні властивості і характеризується чудовим профілем безпеки. Такі препарати можуть застосовуватися і в міру необхідності (на вимогу), якщо симптоми АР випадкові. При SAR лікування антигістамінними препаратами можна починати до впливу алергенів для пригнічення активності конститутивного Н₁-рецептора і зсуву рівноваги від активної форми Н₁-рецептора до неактивної форми, таким чином запобігаючи масивному виділенню гістаміну опасистими клітинами; приймати препарат слід протягом усього періоду запилення/цвітіння (впливу алергену). PAR-терапія має модулюватися на підставі клінічних симптомів, і при даній терапії переслідується подвійна мета ― контроль постійного запалення слизової оболонки і рівень експресії молекул адгезії (Licari A. et al., 2014; Brożek J.L. et al., 2016).

Цетиризин ― дослідження ефективності

Серед антигістамінних препаратів цетиризин має відносно більш високу афінність і селективність відносно H₁-рецепторів, що забезпечує більш сильний, більш швидкий початок і більш значну тривалість дії, навіть володіючи протизапальними властивостями, що не залежать від його анти-H₁-ефектів (Fadel R. et al., 1987; Gillard M. et al., 2003). Ciprandi і співавтори (Ciprandi G. et al., 2004) у дослідженнях продемонстрували, що цетиризин виявляє значну протизапальну активність у дітей з PAR, знижуючи рівні інтерлейкіну (IL)-4 і IL-8 слизової оболонки носа. Аналогічні результати були отримані Угузом і його колегами (Uğuz A. et al., 2005), який продемонстрував, що цетиризин викликає зрушення в цитокіновом балансі Th1/Th2 в бік відповіді Th1, збільшуючи вироблення інтерферону (IFN)-гамма і IL-10. З клінічної точки зору, було зафіксовано, що цетиризин при симптоматичній терапії SAR є більш ефективним порівняно з плацебо (дослідження проводилося за допомогою опитувальників (анкет)) (Allegra L. et al., 1993; Masi M. et al., 1993; Pearlman D.S. et al., 1997). Крім цього, препарат діє швидко, і тривалість його дії зберігається протягом 24 год порівняно з антигістамінними препаратами I покоління; побічні ефекти мінімальні (Tinkelman D.G. et al., 1996). Крім того, порівняно з іншими антигістамінними препаратами II покоління цетиризин більш ефективний: Lee і співавторами було встановлено, що терапія цетиризином протягом 12 тиж була більш ефективною, ніж терапія левоцетиризином (Nayak A.S. et al. 2017), а в одному з рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень було зафіксовано кращий ефект від застосування цетиризину в симптоматичній терапії АР порівняно з лоратадином (Lee C.F. et al., 2009). Що стосується терапії PAR, терапевтичний ефект цетиризину порівнювали з монтелукастом. Хоча обидва препарати, мабуть, ефективні в зменшенні вираженості симптомів порівняно з плацебо, цетиризин продемонстрував кращі результати у зменшенні вираженості симптомів свербежу в носі (Chen S.T. et al., 2006). Крім того, у результаті клінічних досліджень було зафіксовано той факт, що для цетиризину важлива тривала терапія, таким чином, у дітей з алергією на пилових кліщів лікування протягом не менше 6 міс призводило до значного зменшення призначень інших препаратів (наприклад інгаляційних кортикостероїдів, β₂-агоністів , антибіотиків) порівняно з плацебо (Ciprandi G. et al., 2001). Було встановлено, що у тій же категорії дітей лікування цетиризином протягом не менше 3 років пов’язано зі зменшенням нових алергічних сенсибілізаторів (Ciprandi G. et al., 2003).
Що ж стосується дози препарату, було підтверджено, що 10 мг/добу у дітей віком старше 6 років (розділених на 2 прийоми) було ефективним порівняно з 5 мг препарату (з точки зору полегшення симптомів як АР, так і кон’юнктивіту). Застосування ж 5 мг препарату ефективне тільки для полегшення симптомів чхання (Pearlman D.S. et al., 1997).

Цетрин. Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК)

Антигістамінні препарати II покоління рекомендується призначати у зв’язку з тим, що вони добре переносяться і в них хороший профіль безпеки. Вони ефективні для полегшення симптомів свербежу, розмірів еритеми у пацієнтів з гострою або хронічною кропив’янкою. При ХСК пропонується поступове підвищення дози антигістамінних препаратів II покоління до тих пір, поки рекомендована доза не буде підвищена в 4 рази, або ж застосовувати комбінації двох різних антигістамінних препаратів II покоління, якщо відсутній результат при терапії стандартними дозами (Zuberbier T. et al., 2018; Manti S. et al., 2019).
У результаті подвійного сліпого багатоцентрового дослідження, проведеного за участю 62 дітей віком 2–6 років, було встановлено, що цетиризин був безпечний і ефективний при симптоматичній терапії кропив’янки (еритема, папули, набряк, свербіж) порівняно з оксатомідом (La Rosa M. et al., 2001). Крім того, цетиризин, мабуть, ефективний у дітей віком 12–24 міс з атопічним дерматитом у профілактиці гострої кропив’янки (Simons F.E., 2001). В одному з опублікованих звітів (про випадки захворювання) був описаний випадок успішної терапії тяжкої форми ХСК у 14-річного хлопчика, який, як передбачалося, не реагував на омалізумаб, оскільки його форма ХСК не IgE-опосередкована при звичайному лікуванні (цетиризин, монтелукаст, системні стероїди і обмеження в дієті) (Poddighe D. et al., 2019). Що стосується дози, яка вводиться, Komeyoshi і співавторами (Kameyoshi Y. et al., 2007) було встановлено, що у пацієнтів, які погано реагували на терапію початковою дозою, підвищення дози цетиризину в 2 рази призводило до поліпшення контролю симптомів захворювання. Ці результати були пізніше підтверджені Okubo і співавторами (Okubo Y. et al., 2013) в проспективному рандомізованому несліпому дослідженні. Було також встановлено, що підвищення дози цетиризину в 2 рази призводить до поліпшення якості життя та зменшення вираженості еритеми у 64,7% пролікованих пацієнтів. Останні дані підтверджують безпеку препарату навіть у тих випадках, коли дозу підвищили в 4 рази або препарат застосовували тривалий час (Elzen M.T. et al. 2017; Cataldi M. et al., 2019).
Застосування цетиризину для полегшення симптомів свербежу при атопічному дерматиті є спірним. Але в рекомендаціях Національного інституту охорони здоров’я і досконалості медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) з лікування атопічного дерматиту пропонується застосування неседативних антигістамінних препаратів у дітей з сильним свербежем протягом 1 міс; це лікування може бути продовжено в разі успіху, поки симптоми зберігаються, але режим терапії слід переглядати кожні 3 міс (National Institute for Health and Clinical Excellence. Atopic eczema in children, 2007).
У результаті подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження ETAC (European Truck Accident Causation) була проведена оцінка ефективності цетиризину у дітей з атопічним дерматитом у профілактиці БА. Було встановлено, що цетиризин затримує або запобігає розвитку БА у дітей з атопічним дерматитом, сенсибілізованих до пилку трави (ВР=0,5, р=0,002) і, меншою мірою (ВР=0,6, р=0,005) — до кліщів домашнього пилу порівняно з плацебо (Warner J.O. et al., 2001). Крім того, застосування цетиризину сприяло зниженню дози і тривалості застосування помірно сильних місцевих кортикостероїдів, необхідних для лікування пацієнтів з атопічним дерматитом (Diepgen T.L. et al., 2002). В одному з Кокрейнівських оглядів оцінювали ефективність пероральних H₁-антигістамінних препаратів у якості додаткової терапії до місцевого лікування екземи, підкресливши, що, незважаючи на якісні обмеження наукових даних, при застосуванні цетиризину було менше побічних реакцій, а також потреба в додатковому застосуванні H₁-антигістамінів була мінімальною порівняно з іншими антигістамінними препаратами, що застосовуються в якості додаткової терапії (Matterne U. et al., 2019).

Висновок

Цетиризин ― це антигістамінний препарат II покоління, який зберігає провідну роль в ефективному симптоматичному лікуванні дітей з алергічними захворюваннями. Дані 30-річного клінічного досвіду підтверджують, що цей препарат насамперед найбільше призначається дітям і підліткам (Parisi G.F. et al., 2020).