Потенційно тяжкими небажаними ефектами лікування препаратом Азалептол є гранулоцитопенія та агранулоцитоз, що спостерігається із частотою 3% та 0,7% відповідно. Агранулоцитоз може становити загрозу для життя.

Частота агранулоцитозу та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво знизилися з моменту впровадження моніторингу кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими.

Отже, препарат Азалептол можна застосовувати тільки пацієнтам з шизофренією або пацієнтам з психотичними розладами, які розвиваються у період хвороби Паркінсона, пацієнтам, які продемонстрували відсутність відповіді або неадекватну реакцію на інші нейролептики або у яких розвиваються тяжкі екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема пізня дискінезія) при прийомі інших нейролептиків.

Препарат Азалептол також можна застосовувати пацієнтам з шизофренією та шизоафективним розладом, яким, з огляду на історію хвороби або поточну клінічну картину, загрожує довгостроковий ризик рецидиву суїцидальної поведінки.

Через ризики, пов’язані із застосуванням препарату Азалептол, його призначення можливе, якщо:

пацієнти на вихідному рівні мають нормальну кількість лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм³(3,5х10⁹/л) та нормальну лейкоцитарну формулу та
обчислення загальної кількості лейкоцитів у пацієнтів та, якщо можливо, абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування препаратом Азалептол.

Пацієнтам з медикаментозно індукованою дискразією крові в анамнезі ні в якому разі не слід призначати препарат Азалептол (див. «Протипоказання»).

Лікарі, які призначають цей препарат, повинні чітко дотримуватися рекомендацій щодо заходів безпеки.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азалептол, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азалептолом необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5х10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0х10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому — не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування препарату Азалептол. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам, у яких терапія Азалептолом, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азалептолом було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо у перші 18 тижнів лікування Азалептолом кількість лейкоцитів знижується до 3,5х10⁹/л (3500/мм³) та 3,0х10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0х10⁹/л (2000/мм³) та 1,5х10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень. Така сама схема застосовується, якщо після 18 тижнів терапії показники кількості лейкоцитів знижуються до 3,0х10⁹/л (3000/мм³) та 2,5х10⁹/л (2500/мм³), абсолютна кількість нейтрофілів — до 1,5х10⁹/л (1500/мм³) та 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

Крім того, якщо відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів порівняно з початковим рівнем, необхідно провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. «Значне зниження» визначається як однократне зниження кількості лейкоцитів до 3,0х10⁹/літр (3000/мм³) або більше, або загальне зниження до 3,0х10⁹/л (3000/мм³) або більше протягом трьох тижнів.

Негайне припинення лікування препаратом Азалептол є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0х10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5х10⁹/л) після 18 тижнів. Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підрахувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Після припинення застосування препарату Азалептол аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.

Якщо після відміни препарату Азалептол спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0х10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1,0х10⁹/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Якщо можливо, пацієнта слід госпіталізувати до спеціалізованого гематологічного відділення; можуть бути показані захисна ізоляція та застосування GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора) або G-CSF (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора). Лікування колонієстимулюючим фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку розвитку інфекції необхідно негайно розпочати антибактеріальну терапію через ризик септичного шоку.

Пацієнтам, у яких застосування препарату Азалептол було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей препарат. Рекомендується підтвердити результати загального аналізу крові, провівши це обстеження два дні поспіль. Однак препарат Азалептол слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу крові.

Рецепти, призначені лікарем, для отримання препарату Азалептол слід помітити як “ПАК” (повний аналіз крові).

Препарат Азалептол необхідно відмінити, якщо кількість еозинофілів перевищує 3,0х10⁹/л (3000/мм³; див. «Побічні реакції»); терапію можна поновити тільки після зменшення кількості еозинофілів до значення нижче 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку тромбоцитопенії (див. «Побічні реакції») препарат Азалептол слід відмінити, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 50 × 10⁹/л (50 000/мм³).

Кардіотоксичність

Початкова доза для пацієнтів із серцевими захворюваннями повинна бути низькою (12,5 мг одноразово у перший день). Збільшувати дозу слід повільно і поступово (див. «Спосіб застосування та дози»). Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями (див. «Протипоказання»). Пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі або з виявленими під час медичного обстеження відхиленнями у серцево-судинній системі слід направити на консультацію до спеціаліста щодо подальшого обстеження, яке має включати ЕКГ (див. «Протипоказання»). Такі пацієнти можуть приймати препарат Азалептол, тільки якщо очікувана користь значно перевищує ризики. Лікар має розглянути необхідність проведення ЕКГ до лікування.

Під час проведення лікування препаратом Азалептол може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках (приблизно в 1 на 3000 пацієнтів) колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання з можливим летальним наслідком. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози препарату; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози препарату. Отже, на початку лікування препаратом Азалептол необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишка або симптоми серцевої недостатності можуть зрідка спостерігатися у перші два місяці лікування, і дуже рідко — після цього (дивіться «Побічні реакції»). Якщо виникають ці симптоми, особливо у період підвищення дози, слід якомога швидше провести діагностику, щоб виключити міокардит. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають симптоми інфаркту міокарда або грипу. Іноді інфаркт міокарда був летальним.

Однак наявні у пацієнта раніше тяжкі захворювання серця значно ускладнюють оцінювання причинно-наслідкового зв’язку.

При підозрі на міокардит або кардіоміопатію застосування препарату Азалептол потрібно негайно відмінити, а пацієнт має одразу звернутися до кардіолога.

Аналогічні ознаки і симптоми можуть також розвитися на більш пізніх етапах терапії і можуть бути пов’язані з кардіоміопатією. У таких випадках показане проведення подальших обстежень. При підтвердженні діагнозу кардіоміопатії застосування препарату Азалептол необхідно відмінити. Пацієнтам, які перенесли клозапін — індукований міокардит або кардіоміопатію, не слід поновлювати прийом цього препарату.

У деяких випадках міокардиту (приблизно 14%) та перикардиту/перикардіального випоту також повідомлялось про еозинофілію; невідомо, проте, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Можливий розвиток недостатності мітрального клапану у пацієнтів, у яких діагностовано кардіоміопатію на фоні лікування клозапіном. Наявні дані щодо випадків розвитку недостатності мітрального клапану у пацієнтів з кардіоміопатією при терапії клозапіном. В даних випадках при двохмірній ехокардіографії відмічена регургітація слабого і середнього ступеня.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при застосуванні препарату пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища

Підвищення майже в 3 рази ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких атипових нейролептиків у пацієнтів з деменцією. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений у разі застосування інших нейролептиків та для інших категорій пацієнтів. Азалептол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту.

Епілепсія

Препарат Азалептол може знижувати судомний поріг. Пацієнти, які мають в анамнезі епілепсію, потребують ретельного моніторингу стану на фоні терапії препаратом Азалептол, з огляду на повідомлення про пов’язані з прийомом препарату судомні напади (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких випадках дозу слід зменшити та, якщо необхідно, розпочати лікування протиепілептичними засобами.

Пацієнтам, які мають в анамнезі напади судом, лікування слід починати з одноразового прийому 12,5 мг у перший день, а збільшення дози має бути повільним і здійснюватися поступово (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення температури тіла

Під час лікування препаратом Азалептол у пацієнтів може розвиватись транзиторне підвищення температури тіла вище 38°C з піком захворюваності у перші три тижні лікування. Це підвищення температури тіла в більшості випадків має доброякісний характер. У деяких випадках воно може асоціюватися зі збільшенням або зі зменшенням кількості лейкоцитів. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість інфекції або розвиток агранулоцитозу. Причиною високої температури може бути розвиток злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо діагностовано ЗНС, лікування препаратом Азалептол слід негайно припинити і розпочати необхідні терапевтичні заходи.

Препарат Азалептол може викликати седативний ефект і збільшення маси тіла, внаслідок чого зростає ризик тромбоемболії; тому таким пацієнтам необхідно уникати зниження рухової активності.

Антихолінергічні ефекти

Препарату Азалептол притаманні антихолінергічні властивості, що можуть спричиняти небажані ефекти на весь організм. Ретельний моніторинг стану пацієнта необхідний при збільшенні передміхурової залози та закритокутової глаукоми. Ймовірно, через свої антихолінергічні властивості препарат Азалептол може спричиняти порушення перистальтики кишечнику різної тяжкості: від запору до калової пробки, кишкової непрохідності, паралітичної непрохідності кишок, ішемії кишечнику, некротичного коліту, некрозу кишечнику. Рідко ці випадки можуть бути летальними (див. «Побічні реакції»).

Особливої уваги потребують пацієнти з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання у нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, що можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, наприклад: різні нейролептики, антидепресанти, протипаркінсонічні засоби та опіоїди), оскільки у цих пацієнтів можливе погіршення стану. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору, при застосуванні препарату пацієнтам із запорами або непрохідністю кишечнику в анамнезі слід додатково призначати профілактичне проносне лікування.

З особливою обережністю необхідно призначати препарат одночасно з іншими бензодіазепінами (або іншими препаратами центральної дії; див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метаболічні порушення

Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азалептол, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія

Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з Азалептолом, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азалептолу. Іноді повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія Азалептолу на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджувалася. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. У пацієнтів, які застосовують Азалептол та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, можливе порушення толерантності до глюкози. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще. В деяких випадках вдається нормалізувати рівень глюкози в крові після відміни атипових нейролептиків; в інших випадках гіперглікемія вимагає подальшого лікування навіть після припинення прийому нейролептиків.

Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азалептолу.

Дисліпідемія

Небажані явища, пов’язані зі зміною маси тіла, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Азалептол. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування.

Збільшення маси тіла

Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування препарату Азалептол. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азалептол, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування препаратом Азалептол розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування препаратом Азалептол слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до нормальних значень. У таких випадках після повторного застосування препарату Азалептол слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Розлади з боку нирок

Початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості повинна бути низькою (12,5 мг один раз на добу у перший день лікування) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам віком від 60 років

Розпочинати лікування пацієнтів літнього віку рекомендується з найнижчої дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»).

Лікування препаратом Азалептол може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів препарату Азалептол, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією

Дані, отримані у ході двох великих спостережуваних досліджень, показали, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними препаратами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб точно оцінити величину ризику; причина підвищеного ризику залишається на сьогодні невідомою.

Підвищений ризик летального наслідку відзначався серед пацієнтів літнього віку (≥60 років), які страждали на пов’язані з деменцією психотичні/поведінкові розлади та приймали атипові нейролептики, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Аналіз результатів 17 плацебо-контрольованих досліджень показав, що ризик смертності у цій популяції пацієнтів був у 1,6–1,7 раза вищий, ніж у тих, хто приймав плацебо. Фактори ризику підвищеної смертності у разі застосування нейролептиків включають: седативний ефект, серцево-судинні захворювання (наприклад, аритмія, раптова серцева смерть) або захворювання легень (наприклад, пневмонія з аспірацією або без неї).

Азалептол не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.

Симптоми «ефекту рикошету»/відміни

Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування препарату (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Азалептол містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Азалептол таблетки 100 мг контейнер №50