Пацієнта слід чітко проінформувати, що лікарський засіб слід вводити 1 раз на тиждень, а не щодня. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом потрібно призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта.

Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним спостереженням лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій і, якщо це можливо, їх швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має відповідні знання і досвід проведення лікування антиметаболітами. Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар має проінформувати хворого про всі ризики, пов’язані із застосуванням Методжекту^®, і про рекомендовані заходи безпеки.

Рекомендоване медичне спостереження і заходи безпеки

Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви.

Слід робити загальний та біохімічний аналізи крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну в сироватці, рентгенографію грудної клітки і дослідження функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкульоз і гепатит з метою їх виключення.

У ході лікування

Наведені нижче дослідження необхідно проводити 1 раз на тиждень протягом перших 2 тижнів, потім кожні 2 тижні протягом наступного місяця; потім, залежно від рівня кількості лейкоцитів і стабільності стану пацієнта, — принаймні 1 раз на місяць протягом наступних 6 місяців і принаймні кожні 3 місяці після цього.

При збільшенні дози також слід враховувати збільшення частоти моніторингу. Особливо пацієнтів літнього віку слід оглядати щодо виникнення ранніх ознак токсичності через короткі проміжки часу.

1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявлення змін слизової оболонки.

2. Розгорнутий загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам настійно рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлуномід).

3. Дослідження функції печінки: не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо спостерігаються стійкі або значні відхилення показників функціональних печінкових проб, інших неінвазивних досліджень фіброзу печінки або біопсії печінки.

Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище верхньої межі норми з частотою 13–20%. Стійке підвищення рівня печінкових ферментів та/або зниження рівня альбуміну в сироватці крові може свідчити про тяжку гепатотоксичність. У разі стійкого підвищення рівня печінкових ферментів слід розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування.

Гістологічні зміни, фіброз і рідко цироз печінки можуть не супроводжуватися відхиленнями від норми результатів функціональних печінкових проб. Повідомлялося про випадки цирозу печінки, навіть коли рівень трансаміназ був у нормі. Тому слід розглянути можливість застосування неінвазивних методів діагностики для моніторингу стану печінки додатково до функціональних печінкових проб. Необхідність проведення біопсії печінки слід розглядати в кожному окремому випадку з огляду на супутні захворювання, історію хвороби пацієнта та ризики, пов’язані з біопсією. Факторами ризику гепатотоксичності є: зловживання алкоголем в анамнезі, стійке підвищення рівня печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, спадкові захворювання печінки в сімейному анамнезі, цукровий діабет, ожиріння та минулий досвід застосування гепатотоксичних лікарських засобів або хімічних речовин, а також довготривале лікування метотрексатом.

Не слід застосовувати будь-які інші гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, окрім випадків, коли це є вкрай необхідним.

Слід уникати вживання алкоголю (див. розділи «Протипоказання» та «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»). Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівнів ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби.

Пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом слід дотримуватися особливої обережності, оскільки під час терапії метотрексатом у поодиноких випадках розвивався цироз печінки без підвищення рівня трансаміназ.

4. Слід контролювати ниркову функцію шляхом проведення дослідження та аналізу сечі (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки метотрексат виводиться в основному нирками, очікується підвищення концентрації у сироватці крові у разі ниркової недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів, таких як порушення функції нирок аж до гострої ниркової недостатності.

У разі, коли функція нирок може бути порушена (наприклад у літньому віці), моніторинг слід проводити частіше. Подібне спостереження проводять, зокрема, при супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на елімінацію метотрексату (наприклад нестероїдних протизапальних лікарських засобів), спричиняючи ураження нирок, або можуть призводити до розладу кровотворення. При супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів повідомлялося про тяжкі побічні реакції, у тому числі з летальним кінцем.

Під час терапії метотрексатом може спостерігатися погіршення функції нирок з підвищенням рівнів деяких лабораторних показників (креатиніну, сечовини та сечової кислоти) в сироватці крові.
Зневоднення може також підсилювати токсичність метотрексату.

5. Оцінка дихальної системи: необхідно уважно стежити за симптомами порушення функції легень і, якщо необхідно, провести дослідження функції легень. Захворювання легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Симптоми захворювання легень (зокрема, сухий непродуктивний кашель) або неспецифічний пневмоніт, що виникають у процесі лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне ураження і потребують припинення лікування та проходження ретельного обстеження. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто пов’язаний з еозинофілією крові, також повідомлялося про летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спричиненим метотрексатом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія і наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки; слід виключити ймовірність розвитку інфекції. На фоні лікування метотрексатом можуть виникати потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis jirovecii. Ураження легень, спричинені метотрексатом, можуть розвиватися на будь-якому етапі терапії і навіть при застосуванні низьких доз 7,5 мг/тиждень. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, не завжди були повністю оборотними. Це ураження може виникати при застосуванні будь-яких доз.

Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та пов’язаних показаннях. Це явище також може бути пов’язане з васкулітом і іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати швидких досліджень при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

6. Унаслідок дії на імунну систему метотрексат може ослабляти реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних досліджень. Необхідна також особлива обережність у разі неактивних хронічних інфекцій (наприклад оперізувального лишаю, туберкульозу, гепатиту B або С), оскільки можлива випадкова активація інфекції. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом. Є повідомлення про дисеміновану коров’ячу віспу після вакцинації проти віспи пацієнтів, які отримували терапію метотрексатом.

Особливої обережності при лікуванні метотрексатом слід дотримуватись хворим на інсулінозалежний цукровий діабет.

Застосування метотрексату може спричиняти реактивацію гепатиту В або загострення гепатиту С, що в деяких випадках призводило до летального кінця. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому у пацієнтів з перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

У пацієнтів, які одержують низьку дозу метотрексату, можлива злоякісна лімфома. У такому випадку лікування необхідно припинити. Якщо немає ознак спонтанної регресії лімфоми, потрібно розпочинати цитотоксичне лікування.

Зареєстровано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад триметоприму/сульфаметоксазолу, спричиняє гостру мегалобластну панцитопенію.

Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися в ході лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході ультрафіолетового опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу.

Стани, що призводять до зневоднення організму (блювання, діарея, стоматит) можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

Діарея і виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, який може призвести до летальних наслідків, спричинених перфорацією кишечнику.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір»), таким як асцити або плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату із плазми крові подовжується, що може призвести до неочікуваного посилення токсичності. При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом.

Вітамінні препарати або інші речовини, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Повідомлялося про тяжкі, іноді з летальним наслідком, алергічні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування неефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.

В онкологічних хворих, які отримували терапію метотрексатом, були зареєстровані випадки енцефалопатії та лейкоенцефалопатії. Це слід враховувати при застосуванні метотрексату з метою лікування неонкологічних захворювань.

Внутрішньовенне введення метотрексату може призводити до розвитку гострого енцефаліту
(запалення оболонки головного мозку) і гострої енцефалопатії (патологічні зміни головного мозку) з летальним наслідком.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовували метотрексат, переважно в поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами. ПМЛ може мати фатальні наслідки. Це слід враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з імунодефіцитом, у яких зафіксовано погіршення або поява нових неврологічних симптомів.

Натрій

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Фертильність

Повідомлялося, що метотрексат спричиняє олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею у людей під час і протягом нетривалого періоду після припинення терапії, а також викликає порушення фертильності, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом періоду його прийому - ефекти вважаються оборотними після припинення терапії.

Тератогенність

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, можливі ризики впливу на репродуктивну функцію, втрати вагітності та вроджених вад розвитку слід обговорювати з пацієнтками репродуктивного віку (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). До початку лікування жінкам репродуктивного віку слід виключити ймовірність вагітності, наприклад зробивши тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом щонайменше шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Оскільки метотрексат може бути генотоксичним, усім жінкам, які планують вагітність, до початку терапії слід проконсультуватися у генетичному центрі щодо ризику дії на репродуктивну функцію, а чоловікам необхідно проконсультуватися щодо можливості консервації сперми до початку лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти літнього віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.