Фуросемід. Вплив на організм людини

Фуросемід ― препарат сульфамідів, який пригнічує абсорбцію іонів Na⁺, K⁺, Cl^-, котранспортер ізоформи NKCC2 в товстому висхідному відділі петлі Генле, зменшує об’єм міжклітинної рідини при захворюваннях серця і нирок (Huang X. et al., 2016). Було проведено проспективне багатоцентрове обсерваційне когортне дослідження, в якому брав участь 1291 пацієнт, якого було госпіталізовано до відділення невідкладної допомоги з гострою серцевою недостатністю. У результаті дослідження зафіксували, що у пацієнтів, яких раніше лікували діуретиками, що впливають на петлю Генле, частота летальних випадків у лікарні була нижчою, ніж у тих, які не приймали препарати цієї групи (Matsue Y. et al. 2017; Owen DRJ et al., 2015). Це підтверджує високу ефективність фуросеміду як представника даного класу діуретиків, як препарата, що сприяє виведенню рідини з організму.
Важливими індикаторами роботи нирки є нирковий кровообіг і швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ). Вони можуть бути порушені за рахунок активації тубулогломерулярного зворотного зв’язку або вивільнення реніну, особливо якщо ниркова функція вже порушена. Зміни внутрішньониркової ренінангіотензинової системи (РАС) визначаються різного роду захворюваннями (артеріальна гіпертензія, ендокринні гіпертензії). Фуросемід є специфічним стимулятором РАС: його введення зменшує позаклітинний об’єм і вміст іонів Na⁺ і збільшує екскрецію його з сечею (Славнов В.М. та ін., 2013).
У дослідженнях in vivo і in vitro продемонстровано здатність фуросеміду пригнічувати карбоангідразу. При цьому механізм інгібування різних форм карбоангідрази відрізняється. Пригнічення карбоангідрази I призводить до розширення судин і зниження артеріального тиску (Hoffmann J. 2017; Puscas I. et al., 1999). Фуросемід також є антагоністом рецепторів ГАМК (Jackel C. et al., 1998; Fan P.C. et al., 2018). ГАМК-рецептори беруть участь у деяких каскадах сигнальної трансдукції, таких як каскад кінази, що активується мітогеном (Panet R. еt al., 2006).
Сьогодні існують дані про підвищення рівня реніну в плазмі крові, однак дані про вплив фуросеміду на компоненти внутрішньониркової РАС відсутні. Це стосується внутрішньотубулярного і внутрішньониркового рівня ангіотензину ІІ, який суттєво перевищує плазмовий рівень (Braam B. et al., 1993; Seikaly M.G. et al., 1990). У результаті двох досліджень було встановлено, що введення блокатора ферменту (АПФ) каптоприлу перед фуросемідом у пацієнтів з серцевою недостатністю сприяло зниженню у них екскреції іонів Na⁺ з сечею (Flapan A.D. et al., 1991; McLay J.S. et al., 1993). Таким чином, блокатор РАС викликав натрійуретичну відповідь у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Фуросемід може безпосередньо активувати симпатичну нервову систему нирок (Petersen J.S. et al., 1995) незалежно від РАС. Пряма активація симпатичної нервової системи фуросемідом цілком може бути викликана зміною середовища біля аферентного нерва ниркового інтерстицію (Genovesi S. et al., 1993).
K. Loutzenhiser і співавтори встановили, що фуросемід впливає на міогенну відповідь, порушуючи тим самим ауторегуляцію. Будь-яке ослаблення міогенної відповіді могло б зробити екскрецію Na⁺ при введенні фуросеміду більш залежною від ниркового перфузійного тиску. Це особливо актуально в умовах скупчення рідини і гіпотензії при прогресуючій серцевій недостатності, при якій буде застосовуватися фуросемід.
У цілому фуросемід може порушувати ниркову ауторегуляцію. Як уже було зазначено, фуросемід може блокувати чутливість системи тубулогломерулярної відповіді до іонів Сl^- в щільній плямі. Це може деактивувати систему тубулогломерулярної відповіді і підвищувати рівень гломерулярної фільтрації нефрона. Фуросемід підвищує доставку NaCl в щільну пляму і може активувати систему тубулогломерулярної відповіді, знижуючи рівень гломерулярної фільтрації.
Діуретична дія фуросеміду здійснюється різними шляхами. Однак важливо відзначити, що він здатний викликати натрійурез у пацієнтів з декомпенсованою серцевою недостатністю, тим самим приводячи до поліпшення показника діастолічного тиску. Очевидно, що зниження артеріального тиску і ниркового перфузійного тиску обмежує сечогінну дію препарату, однак цей факт не описаний при нормоволемічних і гіперволемічних станах.
Фуросемід може викликати погіршення роботи нирок в осіб з гострою серцевою недостатністю (Metra M. et al., 2008) і зміну рівня гломерулярної фільтрації у здорових осіб (Andreasen F. et al., 1984). Дуже сильна і коротка дія фуросеміду пов’язана з утриманням іонів Na⁺. При цьому інформація щодо факторів, що впливають на транспорт в петлі Генле і чутливість щільної плями до хлоридів, вивчені недостатньо. Це важливо для розуміння процесів тубулогломерулярного зворотного зв’язку (Johnston P.A. et al. 1992) і регуляції виділення реніну (Kelly R.A. et al., 1983).
Що стосується системних ефектів, механізм вазодилатації, супроводжуваний неспецифічним пригніченням NKCC і змінами адаптаційних реакцій венозного кровотоку, не зовсім зрозумілий. Повторне введення фуросеміду викликає короткочасну (феномен гальмування, гостру діуретичну резистентність) і довгострокову (хронічну діуретичну резистентність) адаптацію, механізми якої невідомі. Модуляція експресії і активності NKCC при нирковій та серцевій недостатності добре вивчені.

Вектори дії NKCC і фуросемід

Фуросемід, що блокує NKCC, займає важливе місце в терапії перевантажень рідиною, особливо при захворюваннях нирок і серцевої недостатності (House A.A. et al., 2010). З усіх препаратів, які пригнічують NKCC в петлі Генле, фуросемід застосовується найбільш часто (Hunt S.A. et al., 2005; Castellano G.C. et al., 2016). Проте є ще питання щодо внутрішньониркової і системної дії фуросеміду, включаючи його основні мішені NKCC1 і NKCC2.
Існує 2 ізоформи гена, що кодує NKCC: NKCC1 і NKCC2. Ізоформа NKCC1 міститься в найрізноманітніших тканинах, включаючи базолатеральну мембрану секреторного епітелію, клітини гладких м’язів, фібробласти і еритроцити (Haas M., 1994). При цьому в ендотеліальних клітинах судин підвищення позаклітинного тонусу до 10 мОм може викликати значну стимуляцію активності NKCC, що, у свою чергу, збільшує об’єм клітин. Навпаки, ізоформа NKCC2 локалізована виключно в нирці, де вона знаходиться в мембрані трубчастих епітеліальних клітин товстої висхідної частини петлі Генле і щільній плямі. Щонайменше три (NKCC2A, NKCC2B і NKCC2F) різні повнорозмірні ізоформи NKCC2 отримані шляхом диференційного сплайсингу. Кожна ізоформа експресується по-різному вздовж товстої висхідної частини петлі Генле (Oppermann M. et al., 2007).

Від чого залежить явище гострої діуретичної резистентності фуросеміду?

Феномен гальмування полягає в ослабленні реакції на фуросемід після першої дози і вважається фізіологічною відповіддю для уникнення зменшення об’єму міжклітинної рідини. Деякі дані свідчать про те, що цьому можна запобігти, відновлюючи спричинену діуретиками втрату міжклітинної рідини (Brater D.C., 1998).
У короткостроковій терапії більш виражене зменшення об’єму призводить до більш інтенсивних компенсаторних механізмів для збереження міжклітинної рідини, що було позначено як гостра діуретична резистентність (Hammarlund M.M. et al., 1985). Феномен гальмування і короткочасний опір можуть бути викликані постдіуретичним утриманням іонів Na⁺ (Missouris C.G. et al. 1998).
Неповне розуміння механізму гальмування і гострої резистентності зумовлює відсутність ефективних стратегій, спрямованих на запобігання цим явищам. Стратегія може полягати в тому, щоб вводити фуросемід безперервно і в/в, забезпечуючи стабільну доставку препарату до ниркових тубул. Результати деяких досліджень свідчать, що безперервна інфузія фуросеміду більш ефективна для зменшення об’єму позаклітинної рідини при серцевій недостатності і сильному перевантаженні організму рідиною (Pivac N. et al., 1998; Ostermann M. et al., 2007). Однак результати ширшого дослідження пацієнтів із серцевою недостатністю не продемонстрували, що безперервне в/в введення фуросеміду було більш ефективним щодо зменшення перевантаження об’ємом, ніж болюсні ін’єкції (Felker G.M. et al., 2011).

Чи може тривале застосування фуросеміду призвести до посилення реабсорбції в інших сегментах нефрона?

При тривалому застосуванні фуросеміду завдяки деяким механізмам його дії можливе посилення реабсорбції в інших сегментах, крім петлі Генле. Тіазиди застосовують для блокування адаптованої реабсорбції іонів Na⁺ в дистальній частині нефрона для посилення діуретичного ефекту при тривалій терапії фуросемідом (Asare K. et al., 2009; Ellison D.H. et al., 1991).
Перш за все фуросемід може підвищити експресію переносників Na⁺ в іншому сегменті. Тривале застосування фуросеміду може збільшити вміст NKCC2 в прямих дистальних канальцях і в проксимальних канальцях (Kim G.H. et al., 2004). Більш того, інфузія фуросемідом збільшує вміст всіх трьох субодиниць епітеліального Na⁺-каналу в сполучних канальцях, коркових збірних протоках, зовнішніх мозкових збірних протоках і внутрішніх мозкових збірних протоках (Na K.Y. et al., 2003). Постійне введення фуросеміду також було пов’язано з підвищеною експресією іонів Na⁺, K⁺, АТФази в дистальних звивистих канальцях і в канальцях кортикального шару (Scherzer P. et al., 1987), припускаючи можливість підвищеної здатності реабсорбції Na⁺ у цих сегментах. Однак було встановлено, що застосування мікропунктури фуросеміду підсилює реабсорбційну здатність дистального сегмента тільки у щурів під час зменшення кількості іонів Na⁺ (Shirley D.G. et al., 1996).
По-друге, фуросемід може призвести до гіпертрофії трубчастих сегментів. Введення фуросеміду протягом 6–7 днів викликає гіпертрофію дистальних канальців. Ця гіпертрофія пов’язана зі збільшенням транспортної здатності Na⁺ (Ellison D.H. et al., 1991). Безперервна інфузія фуросеміду призводить до значного збільшення розміру дистальних клітин (Ellison D.H. et al., 1991), дистальних канальців. При тривалому застосуванні фуросеміду у людей була продемонстрована аналогічна адаптація дистальних звивистих канальців. Як компенсаторний процес, Na⁺, який виходить з петлі Генле, може частково реабсорбуватися в більш дистальних ділянках, зменшуючи загальний діурез (Kaissling B. et al., 1998). Індуковане фуросемідом підвищення концентрації дистального Na⁺ є стимулом для зростання епітеліальних клітин у дистальних канальцях у тварин.
Проксимальна канальцева реабсорбція іонів Na⁺ у відповідь на лікування фуросемідом може, з одного боку, бути зменшена прямою дією даного препарату або, з іншого, ― посилена непрямим впливом фуросеміду, щостимулює ренін і ангіотензин II. У результаті досліджень було зафіксовано, що у собак фуросемід не впливав на реабсорбцію іонів Na⁺ в проксимальних канальцях, але зменшував ШКФ. Тим часом фуросемід інгібував реабсорбцію сольового розчину в проксимальних канальцях, так що зниження ШКФ могло б приховати вплив фуросеміду на проксимальну канальцеву реабсорбцію (Knox F.G. et al., 1969). У результаті мікропунктурних досліджень на собаках і мавпах не встановлено факт зменшеної реабсорбції проксимальних канальців при короткочасному введенні фуросеміду. Однак введення фуросеміду пригнічує реабсорбцію проксимальних канальців у щура, тому слід дотримуватися великої обережності для запобігання ретроградному затіканню рідини з канальців (Brenner B.M. et al., 1969). Результати іншого дослідження на щурах вказують на відсутність інгібування реабсорбції, якщо швидкість фільтрації не була знижена на 50% від норми (Deetjen P. et al., 1965). Усі ці дослідження мають деякі обмеження. Наприклад, повторний відбір проб трубчастої рідини з використанням методів зупинного потоку для аналізу сегментарної реабсорбції труб має обмеження, так як вони можуть змінити реабсорбцію в нижчих сегментах (Dirks J.H. et al., 1996).

Фуросемід сьогодні

Фуросемід випускають у формі таблеток і в формі розчину для ін’єкцій. У результаті дослідження було встановлено, що таблетована форма зручна для застосування, але підібрати більш точну дозу препарату для конкретного пацієнта, застосовуючи фуросемід в таблетках, непросто. Дослідження проводили з урахуванням віку, маси тіла пацієнта і дози препарату. У ході цього дослідження порівнювали таблетки фуросеміду з так званою рідкою лікарською формою фуросеміду для прийому всередину (за допомогою ентеральних шприців). Підібрати дозу для конкретного пацієнта, застосовуючи ентеральну рідку лікарську форму, було набагато легше, підібрана доза виявилася точнішою (Balsara J., Fletcher P., 2016).

Висновки

Фуросемід ― відомий діуретик, який застосовують при перевантаженні рідиною організму, що супроводжує захворювання серця і нирок. Препарат пригнічує NKCC у товстому висхідному кінцевому відділі петлі Генле. Діуретичний ефект фуросеміду досягається різними шляхами. Препарат діє на РАС, карбоангідразу, активує симпатичну нервову систему нирок, фуросемід також є антагоністом рецепторів ГАМК. Повторне введення фуросеміду викликає короткочасну (феномен гальмування, гостру діуретичну резистентність) і довгострокову (хронічну діуретичну резистентність) адаптацію, механізми якої невідомі. Тому важливими є шляхи подолання резистентності організму до фуросеміду при лікуванні пацієнтів із захворюваннями серця і нирок.