ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Мітолік® концентрат для розчину для інфузій 2 мг/мл, Фармстандарт-Биолек (Україна)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату МІТОЛІК^® (MITOLIK)

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину містить 2,33 мг мітоксантрону гідрохлориду (в перерахуванні на мітоксантрон) 2 мг;

допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію ацетат тригідрат, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТС L01D B07.

Клінічні характеристики

Показання

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома, гострий нелімфобластний лейкоз (у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами).
Поширений гормонрефрактерний рак передміхурової залози з больовим синдромом, у разі недостатньої ефективності або неможливості застосування аналгетичних засобів (у комбінації з низькими дозами кортикостероїдів).
Вторинно-прогресуючий розсіяний склероз або рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз.
Неоперабельний первинний печінковоклітинний рак (як паліативний засіб).

Протипоказання

Виражене пригнічення функції кісткового мозку, тяжкі маніфестні інфекції.
Підвищена чутливість до мітоксантрону або до інших компонентів препарату.
Період вагітності або годування груддю.
Не допускається інтратекальне введення мітоксантрону.
Не допускається внутрішньоартеріальне введення мітоксантрону.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням препарат необхідно розвести щонайменше 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій або інфузій або 5% розчину глюкози. Одержаний розчин для інфузій вводять протягом не менше 3 хвилин через бічний порт інфузійної системи у струмінь 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій або інфузій або 5% розчину глюкози.

МІТОЛІК^® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі.

У разі екстравазації введення препарату негайно припиняють і продовжують інфузію в іншу вену. Враховуючи відсутність шкірно-наривної дії мітоксантрону, ризик тяжких місцевих реакцій при випадковому паравенозному введенні препарату незначний.

Дози для дорослих і пацієнтів літнього віку

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома, первинний рак печінки.

Монотерапія. МІТОЛІК^® рекомендується вводити у початковій дозі 14 мг/м² поверхні тіла шляхом одноразової внутрішньовенної інфузії. Курси лікування повторюють з інтервалами у 21 день за умови нормалізації кількості лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, унаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується знижувати до 12 мг/м² поверхні тіла або нижче.

Наступні дози і час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. У таблиці 1 наведені рекомендації щодо корекції доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після введення препарату).

Таблиця 1.

Мінімальна кількість формених елементів крові після введення попередньої дози		Час нормалізації показників	Наступна доза після нормалізації гематологічних показників
Лейкоцити	Тромбоцити	Час нормалізації показників	Наступна доза після нормалізації гематологічних показників
> 1,5 × 10⁹/л	та > 50 × 10⁹/л	≤ 21 доби	Доза, що дорівнює попередній, введення після нормалізації гематологічних показників.
> 1,5 × 10⁹/л	та > 50 × 10⁹/л	> 21 доби	Відстрочення введення до нормалізації гематологічних показників, потім введення дози, що дорівнює попередній.
< 1,5 × 10⁹/л	або < 50 × 10⁹/л	Будь-який	Доза, зменшена на 2 мг/м² порівняно з попередньою, введення після нормалізації гематологічних показників.
< 1,0 × 10⁹/л	або < 25 × 10⁹/л	Будь-який	Доза, зменшена на 4 мг/м² порівняно з попередньою, введення після нормалізації гематологічних показників.

Комбінована терапія. МІТОЛІК^® можна застосовувати як складову комбінованої хіміотерапії. При метастатичному раку молочної залози ефективною є терапія препаратом МІТОЛІК^® у поєднанні з циклофосфамідом і 5-фторурацилом або метотрексатом і мітоміцином С.

При застосуванні препарату МІТОЛІК^® в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами початкову дозу необхідно знижувати на 2–4 мг/м² поверхні тіла порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Наступні дози визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії (див. таблицю 1).

Гострий нелімфобластний лейкоз.

Монотерапія. Для індукції ремісії МІТОЛІК^® рекомендується призначати 1 раз на добу у дозі 12 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів поспіль (сумарна доза становить 60 мг/м²).

Комбінована терапія. При лікуванні гострого нелімфобластного лейкозу (ГНЛЛ) МІТОЛІК^® найчастіше застосовують у поєднанні з цитарабіном. Така комбінована схема є ефективною як при первинному ГНЛЛ, так і при рецидиві захворювання.

При індукційній терапії першої лінії МІТОЛІК^® вводять внутрішньовенно у дозі 10-12 мг/м² поверхні тіла на добу 3 дні поспіль у комбінації з цитарабіном у дозі 100 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 7 діб (шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії). Зазвичай після першого курсу індукційної терапії призначають ще один курс індукційної терапії і курс консолідуючої терапії. У кожному конкретному випадку рішення про модифікацію стандартної схеми терапії приймає лікар, зважаючи на стан хворого.

У разі рецидиву захворювання або неефективності традиційної хіміотерапії першої лінії можна застосовувати МІТОЛІК^® у поєднанні з етопозидом. Однак слід мати на увазі, що комбінована терапія препаратом МІТОЛІК^® і етопозидом або іншими цитотоксичними препаратами може спричиняти більш виражену мієлосупресію, ніж монотерапія препаратом МІТОЛІК^®.

Корекцію доз препарату МІТОЛІК^® здійснюють залежно від тяжкості токсичних ефектів, відповіді на терапію та індивідуальних характеристик пацієнтів.

Гормонрефрактерний рак передміхурової залози з больовим синдромом

МІТОЛІК^® призначають у дозі 12 мг/м² поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій з інтервалами у 21 день у поєднанні з преднізолоном (10 мг перорально).

У таблицях 2 і 3 наведені рекомендації щодо корекції доз препарату МІТОЛІК^® при лікуванні гормонрефрактерного раку передміхурової залози з больовим синдромом.

Таблиця 2.

Кількість формених елементів крові безпосередньо перед наступним курсом лікування			Корекція доз під час наступного курсу лікування
Лейкоцити	Гранулоцити	Тромбоцити	Корекція доз під час наступного курсу лікування
> 3 × 10⁹/л	та > 1,5 × 10⁹/л	та > 150 × 10⁹/л	Корекція доз не потрібна.
< 3 × 10⁹/л	або < 1,5 × 10⁹/л	або < 150 × 10⁹/л	Збільшення інтервалів між курсами з інкрементом в один тиждень до нормалізації кількості формених елементів крові.

Таблиця 3.

Найнижча кількість формених елементів крові (через 10–14 діб після введення)		Корекція доз під час наступного курсу лікування
Гранулоцити	Тромбоцити	Корекція доз під час наступного курсу лікування
< 0,5 × 10⁹/л	або < 50 × 10⁹/л	Зниження дози на 2 мг/м²
> 1,0 × 10⁹/л	та > 100 × 10⁹/л	При мінімальних токсичних ефектах негематологічного характеру — збільшення дози на 2 мг/м²

Розсіяний склероз

МІТОЛІК^® вводять у дозі 12 мг/м² поверхні тіла кожні 3 місяці. У разі появи небажаних побічних ефектів дози коригують згідно з рекомендаціями у таблиці 4.

Таблиця 4.

Доза	Клінічні ознаки токсичної дії	Кількість лейкоцитів	Кількість тромбоцитів
10 мг/м²	Помірні або тяжкі		–
9 мг/м²		< 3,5 × 10⁹/л	< 100 × 10⁹/л
6 мг/м²		< 3,5 × 10⁹/л	< 75 × 10⁹/л

Планова тривалість лікування пацієнтів, які отримують рекомендовані дози 12 мг/м² поверхні тіла, зазвичай становить 24 місяці. В окремих випадках тривалість можна скоротити, наприклад, унаслідок токсичних ефектів. Успіх лікування залежить не лише від тривалості терапії.

Деякі пацієнти отримували мітоксантрон триваліший час, при цьому кумулятивні дози перевищували 100 мг/м² поверхні тіла. Однак зазвичай кумулятивну дозу 100 мг/м² поверхні тіла перевищувати не рекомендується. Рішення про доцільність терапії тривалістю понад два роки має приймати лікар індивідуально у кожному конкретному випадку.

Лікування особливих груп пацієнтів

У разі відхилення від норми результатів печінкових тестів може бути необхідною корекція доз. При лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки необхідна обережність.

Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із захворюваннями нирок.

Побічні реакції

Дозолімітуючим фактором при терапії мітоксантроном є пригнічення функції кісткового мозку. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Транзиторна лейкопенія зі зниженням кількості лейкоцитів до найнижчого рівня через 10-13 діб після введення мітоксантрону (тяжка лейкопенія у 6% пацієнтів), тромбоцитопенія (тяжка тромбоцитопенія у 1% пацієнтів). Анемія. Вторинні злоякісні захворювання (гострий лейкоз).

З боку нервової системи

Неспецифічні небажані побічні ефекти неврологічного характеру, зокрема сонливість, неврит, сплутаність свідомості, судоми, занепокоєння, слабка парестезія.

З боку органа зору

Оборотне забарвлення склери у блакитний колір, кон'юнктивіт.

З боку серцевої системи

Безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка і транзиторні зміни ЕКГ при тривалому лікуванні. Аритмії. Серцева недостатність після тривалого лікування (у 2,6% пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу мітоксантрону 140 мг/м² поверхні тіла); кардіоміопатія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Риніт. Задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту

Слабка нудота і блювання відзначаються приблизно у половини пацієнтів (тяжкі нудота і блювання — у 1% хворих), стоматит, діарея, абдомінальний біль, анорексія, запор, запалення слизових оболонок, зміни смакових відчуттів. Шлунково-кишкові кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Алопеція I-II ступеня відзначається приблизно у половини пацієнтів (тяжка алопеція — у поодиноких випадках). Транзиторні зміни забарвлення шкіри. Висипання, оніхоліз, забарвлення шкіри та нігтів у блакитний колір, дистрофія нігтів.

З боку нирок та сечовидільної системи

Зміни забарвлення сечі протягом 24 годин після введення препарату. Підвищення рівнів креатиніну та азоту в сироватці крові.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

Аменорея.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Алергічні реакції (зокрема екзантема, задишка, артеріальна гіпотензія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції), анафілактичний шок. Слабкість, пропасниця. Місцеві реакції у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт.

З боку метаболізму

Синдром лізису пухлини (з такими проявами як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіперфосфатемія і гіпокальціємія).

Передозування

Залежно від дози і фізичного стану пацієнта можуть відзначатися токсичні ураження системи кровотворення (з такими проявами, як агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія), шлунково-кишкового тракту, печінки та нирок.

У поодиноких випадках ненавмисне одноразове введення мітоксантрону у дозах понад 10 разів вищих за рекомендовану спричиняло летальний наслідок внаслідок тяжкої лейкопенії із супутніми інфекціями.

Специфічний антидот мітоксантрону невідомий.

У випадку передозування пацієнт має перебувати під пильним наглядом. Лікування –симптоматичне і підтримуюче.

Малоймовірно, що перитонеальний діаліз або гемодіаліз можуть бути ефективними у разі передозування, оскільки мітоксантрон інтенсивно зв'язується з тканинами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відповідні добре контрольовані клінічні дослідження на вагітних не проводилися. Доклінічні дослідження виявили репродуктивну токсичність, мутагенність і канцерогенність мітоксантрону, тобто він може становити потенційну небезпеку для людини. Дослідження тератогенності на тваринах були недостатніми, тому ризик тератогенних ефектів оцінити неможливо. Мітоксантрон не призначають вагітним.

Мітоксантрон був виявлений у грудному молоці в значній концентрації (18 нг/мл) через 28 діб після останнього введення препарату. Оскільки мітоксантрон потенційно може спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, годування груддю необхідно припинити до початку терапії.

Діти. Досвід застосування препарату МІТОЛІК^® у педіатричній практиці обмежений.

Особливі заходи безпеки.

Препарат застосовують у спеціалізованому стаціонарі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами).

Необхідно вживати заходи для запобігання потраплянню розчинів препарату МІТОЛІК^® на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно промивають великою кількістю води.

При відборі препарату з флакона його слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів препарату МІТОЛІК^®. Готують 50% водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10–13%). Можна використовувати комерційні засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочують шматок тканини і накладають його на забруднену ділянку. Розлитий розчин препарату МІТОЛІК^® можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку промивають водою і протирають сухою тканиною. Усі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з препаратом МІТОЛІК^® при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Особливості застосування

Лікування мітоксантроном має проводитися під контролем лікаря-онколога при наявності засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування.

При маніпуляціях з препаратом необхідно додержуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

У процесі лікування необхідно регулярно контролювати головні клінічні, гематологічні та біохімічні показники. Кількість формених елементів крові необхідно визначати кілька разів протягом курсу лікування. Залежно від цих показників відповідним чином коригують дози препарату.

Мітоксантрон необхідно з обережністю призначати пацієнтам з мієлосупресією або поганим загальним станом. У таких випадках рекомендується частіше визначати кількість формених елементів крові і звертати особливу увагу на кількість нейтрофілів. Мієлосупресія може бути тяжчою і тривалішою у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію, а також у виснажених хворих.

Відзначалися випадки функціональних змін з боку серця, зокрема розвиток хронічної серцевої недостатності і зменшення фракції викиду лівого шлуночка. Більшість побічних ефектів з боку серцево-судинної системи відзначалися у пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни або інші кардіотоксичні онколітичні препарати та/або променеву терапію на ділянку грудної клітки/середостіння, а також у хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. Пацієнтам цих категорій мітоксантрон рекомендується призначати у повній дозі згідно з типовою схемою, однак у таких випадках лікар має бути особливо уважним і проводити регулярні ретельні кардіологічні обстеження від самого початку лікування. Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих, які раніше отримали максимальні кумулятивні дози антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину).

Оскільки досвід тривалої терапії мітоксантроном обмежений, рекомендується також проводити кардіологічні обстеження пацієнтів без певних факторів ризику, якщо кумулятивна доза мітоксантрону перевищує 160 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю, набряками, асцитом або плевральним випотом мають перебувати під пильним наглядом.

Мітоксантрон може забарвлювати сечу в синьо-зелений колір протягом 24 годин після введення препарату. Пацієнтів слід заздалегідь попереджати про це явище.

У поодиноких випадках шкіра та нігті можуть набувати блакитнуватого забарвлення. Дуже рідко спостерігається оборотне блакитне забарвлення склери.

При лікуванні мітоксантроном лейкозу може розвиватися гіперурикемія внаслідок швидкого лізису клітин пухлини. Для запобігання цьому явищу слід регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові і призначати препарати для зниження концентрації сечової кислоти ще до початку протилейкозної терапії.

Системні інфекції необхідно пролікувати безпосередньо перед або у процесі терапії мітоксантроном.

Відомості про введення мітоксантрону іншими шляхами, окрім внутрішньовенного, відсутні. Невідомо, чи безпечно вводити мітоксантрон інтратекально.

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною. Слід уникати імунізації живими вірусними вакцинами.

Лікування мітоксантроном може спричинити зниження кількості сперматозоїдів і якості сперми у пацієнтів-чоловіків.

Пацієнткам репродуктивного віку та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування і протягом щонайменше 6 місяців після закінчення терапії мітоксантроном.

Особливості застосування при лікуванні хворих на розсіяний склероз

Лікування мітоксантроном має проводитися під контролем фахівця з лікування розсіяного склерозу.

Оскільки мітоксантрон може негативно впливати на функцію серця, перед початком терапії і при появі симптомів серцевої недостатності у процесі терапії проводять виміри фракції викиду лівого шлуночка (за допомогою ехокардіографії або ізотопного сканування). При зменшенні фракції викиду лівого шлуночка до рівня менше за 50% від норми мітоксантрон, як правило, відміняють.

Пацієнтам, які раніше отримали загальну кумулятивну дозу мітоксантрону 100 мг/м² поверхні тіла, слід проходити повне кардіологічне обстеження (з виміром фракції викиду лівого шлуночка) до початку терапії. Пацієнтам, які отримали загальну кумулятивну дозу мітоксантрону 140 мг/м² поверхні тіла, препарат не призначають.

Перед початком терапії, а також у процесі лікування, особливо при появі ознак розвитку інфекції, необхідно проводити повний аналіз крові (з визначенням кількості тромбоцитів). Перед кожним введенням мітоксантрону також необхідно визначати рівні печінкових ферментів у сироватці крові.

При наявності у хворого на розсіяний склероз порушень функції печінки призначати мітоксантрон не рекомендується. Кліренс мітоксантрону у таких пацієнтів знижений, а схема корекції доз для таких випадків ще не розроблена.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Оскільки МІТОЛІК^® може спричиняти певні небажані побічні ефекти, він може негативно впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні препарату МІТОЛІК^® у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні препарату МІТОЛІК^® та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв'язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Мітоксантрон можна застосовувати у поєднанні з іншими антинеопластичними засобами і глюкокортикостероїдами. При цьому посилюється дія на функцію кісткового мозку і слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, однак ці ефекти мають оборотний характер. Адекватна корекція доз дозволяє запобігти відповідним небажаним побічним ефектам.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення кліренс мітоксантрону з плазми крові має трифазний характер.

Мітоксантрон швидко і широко розподіляється у тканинах.

Приблизно 78% мітоксантрону зв'язується з білками плазми крові.

Мітоксантрон виводиться нирками і гепатобіліарною системою. У перші 5 діб після введення екскретується лише 20–32% дози (6–11% із сечею і 13–25% з калом). Із сечею 65% мітоксантрону виводиться у незміненому вигляді, а 35% — переважно у вигляді двох неактивних метаболітів та їх глюкуронідних кон'югатів. Приблизно дві третини від їхньої кількості екскретується у першу добу.

Процес елімінації мітоксантрону повільний, середній період напіввиведення становить 12 діб (діапазон 5–18 діб). Концентрації мітоксантрону в тканинах утримуються на стабільному рівні тривалий час. Періоди напіввиведення мітоксантрону приблизно однакові при одноразовому введенні препарату кожні 3 тижні і при введенні 5 днів поспіль кожні 3 тижні.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: рідина темно-синього кольору.

Несумісність. Не допускається змішування МІТОЛІКУ^® з гепарином в одному інфузійному флаконі, оскільки при цьому може утворюватися осад.

МІТОЛІК^® не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному флаконі.

Термін придатності

2,5 року.

Умови зберігання

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати!

Упаковка

По 5 мл у флаконах № 10 або № 1; по 10 мл у флаконах № 10; по 10 мл або по 15 мл у флаконах № 1.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПАТ «ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК».

ТОВ «ОНКО ДЖЕНЕРІКС».

Місцезнаходження

61070, Україна, м. Харків, Помірки.

83030, Україна, м. Донецьк, вул.. Тамбовська, буд.2.

МІТОЛІК® (MITOLIK) - Київ Лікарський препарат - ціни

МІТОЛІК^® (MITOLIK) - Київ Лікарський препарат - ціни