фармакодинаміка. Фелодипін ― вазоселективний блокатор кальцієвих каналів, який знижує АТ шляхом зниження периферичного судинного опору. У терапевтичних дозах фелодипін вибірково впливає на гладкі м’язи артеріол, не чинить безпосереднього впливу на скоротливість та провідність серця. Препарат не впливає на гладкі м’язи вен та адренергічні вазомоторні механізми, відповідно, прийом фелодипіну не пов’язаний із симптомами ортостатичної гіпотензії. Фелодипін виявляє помірний натрійуретичний та діуретичний ефект, відповідно, не спричиняє затримки рідини в організмі.
Фелодипін є ефективним при різних ступенях АГ. Його можна застосовувати в якості монотерапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами, наприклад блокаторами β-адренорецепторів, діуретиками або інгібіторами АПФ для посилення антигіпертензивної дії. Фелодипін знижує систолічний та діастолічний АТ і його можна призначати при ізольованій систолічній АГ. Фелодипін зберігає свою антигіпертензивну ефективність також у комбінації з НПЗП.
Фелодипін чинить антиангінальну та протиішемічну дію завдяки впливу на баланс між споживанням і постачанням міокарда киснем. Фелодипін знижує опір коронарних судин. Кровотік через коронарні судини і насичення міокарда киснем також підвищуються завдяки дилатації епікардіальних артерій та артеріол. Фелодипін ефективно попереджає утворення і розвиток спазму коронарних судин. Зниження системного АТ, зумовлене фелодипіном, послаблює постнавантаження на лівий шлуночок і знижує потребу міокарда в кисні.
Фелодипін поліпшує переносимість навантажень і знижує частоту виникнення нападів у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги. Пацієнтам зі стабільною стенокардією фелодипін можна призначати як монотерапію або в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів.
Фелодипін є ефективним засобом, який добре переноситься дорослими пацієнтами, незважаючи на вік, расу, а також пацієнтами з супутніми захворюваннями, такими як застійна серцева недостатність, БА та інші обструктивні захворювання легень, ниркова недостатність, цукровий діабет, подагра, гіперліпідемія, феномен Рейно, а також пацієнтами після трансплантації нирок. Фелодипін не впливає на глікемію і ліпідний профіль.
Місце і механізм дії. Основна фармакодинамічна характеристика фелодипіну полягає у високому ступені судинної селективності. Міогенно активні гладкі м’язи резистивних артеріол особливо чутливі до дії фелодипіну. Фелодипін пригнічує електричну та скоротливу активність гладких м’язів судин, впливаючи на кальцієві канали у клітинній мембрані.
Гемодинамічні ефекти. Первинний гемодинамічний ефект фелодипіну полягає у зниженні загального периферичного судинного опору, що призводить до зниження АТ. Цей ефект залежить від дози. Загалом зниження АТ досягається через 2 год після однократного прийому і триває щонайменше 24 год, а співвідношення Т/Р (trough/peak — співвідношення кінцевого і пікового ефекту) досягає величин значно вищих, ніж 50%. Існує позитивне співвідношення між концентрацією фелодипіну в плазмі крові, зниженням периферичного судинного опору та АТ.
Серцеві ефекти. У терапевтичних дозах фелодипін не впливає на скоротливість серця, AV-провідність та рефрактерний період AV-вузла. Гіпотензивна терапія фелодипіном пов’язана зі значною регресією існуючої гіпертрофії лівого шлуночка.
Ниркові ефекти. Фелодипін чинить незначну натрійуретичну та діуретичну дію, оскільки знижує тубулярну реабсорбцію натрію. Фелодипін не впливає на добове виведення калію або альбуміну. Судинний опір нирок знижується після прийому фелодипіну. Нормальна швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) не змінюється. У пацієнтів із порушеною функцією нирок у процесі лікування фелодипіном ШКФ може підвищуватися.
У пацієнтів, які приймають циклоспорин після трансплантації нирок, фелодипін знижує АТ, покращує кровотік у нирках і ШКФ. Фелодипін може покращувати функціонування трансплантату на ранніх стадіях після трансплантації.
Ефективне зниження високого АТ особливо корисне у підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом.
Клінічна ефективність. У дослідженні HOT (Hypertension Optimal Treatment — «Оптимальне лікування артеріальної гіпертензії») вивчали залежність великих серцево-судинних подій (гострий інфаркт міокарда, інсульт та летальний наслідок через серцево-судинне захворювання) від цільового діагностичного АТ ≤90 мм рт. ст., ≤85 мм рт. ст. та ≤80 мм рт. ст. та досягнутого показника АТ, при цьому фелодипін застосовувався як базисна терапія.
Загалом 18 790 пацієнтів з АГ (діастолічний АТ 100–115 мм рт. ст.) віком 50–80 років знаходилися під наглядом протягом в середньому 3,8 року (3,3–4,9 року). Фелодипін застосовувався як монотерапія або в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів та/або інгібітором АПФ та/або діуретиком. Позитивними результатами дослідження було зниження систолічного і діастолічного АТ до 139 і 83 мм рт. ст. відповідно.
У дослідженні STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 — «Шведське дослідження за участю пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією–2»), в якому брали участь 6614 пацієнтів віком 70–84 роки, блокатори кальцієвих каналів, що є похідними дигідропіридину (фелодипін та ісрадипін), показали такий самий попереджувальний ефект, що стосується частоти серцево-судинних захворювань та смертності внаслідок серцево-судинної патології, як інші загальновживані класи антигіпертензивних лікарських засобів ― інгібітори АПФ, блокатори β-адренорецепторів та діуретики.
Фармакокінетика
Всмоктування. Фелодипін повністю всмоктується у травному тракті після перорального прийому таблеток з модифікованим вивільненням. Біодоступність становить близько 15% у людей і не залежить від прийнятої дози протягом усього терапевтичного інтервалу. Завдяки особливостям лікарської форми модифіковане вивільнення фелодипіну подовжує фазу всмоктування та забезпечує його рівномірну концентрацію у плазмі крові протягом 24 год. При застосуванні лікарської форми з пролонгованою дією С_max у плазмі крові досягається через 3–5 год. У разі одночасного застосування фелодипіну з жирною їжею підвищується швидкість його абсорбції без зміни ступеня абсорбції.
Розподіл. 99% фелодипіну зв’язується з плазмовими протеїнами, переважно з альбумінами. Об’єм розподілу у рівноважному стані становить 10 л/кг.
Метаболізм. Фелодипін метаболізується головним чином у печінці за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4), усі його метаболіти неактивні. Фелодипін належить до лікарських засобів, що швидко виводяться з організму, і має середній плазмовий кліренс 1200 мл/хв. При тривалому застосуванні не відзначено суттєвої кумуляції лікарського засобу.
У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції печінки концентрація фелодипіну в плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів. Фармакокінетика фелодипіну не змінюється у пацієнтів із порушенням функції нирок, у тому числі пацієнтів на гемодіалізі.
Виведення. Т_½ фелодипіну становить близько 25 год, а рівноважна концентрація досягається через 5 днів. При тривалому застосуванні кумуляції діючої речовини не відбувається. Близько 70% прийнятої дози препарату виводиться з сечею, а 30% ― з калом у формі метаболітів. У незміненому вигляді із сечею виводиться <0,5% прийнятої дози.
Лінійність/нелінійність. Концентрації в плазмі крові прямо пропорційні до дози в межах терапевтичного діапазону, що становить 2,5–10 мг.