фармакодинаміка. Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.
Метформін діє трьома шляхами:
– призводить до зниження продукування глюкози в печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
– покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
– затримує всмоктування глюкози в кишечнику.
Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).
Фармакодинамічні ефекти. Клінічні дослідження показали, що основною дією метформіну, окрім гіпоглікемічної, є стабілізація або незначна втрата маси тіла.
Незалежно від своєї дії на глікемію, таблетки метформіну з негайним вивільненням виявляють позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних доз у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: таблетки метформіну з негайним вивільненням знижують вміст загального ХС, ЛПНЩ та ТГ. Подібний ефект не виявлено при застосуванні таблеток пролонгованої дії, імовірно, у зв’язку із застосуванням препарату ввечері. Через це також може спостерігатися підвищення вмісту ТГ.
Клінічна ефективність
Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2-го типу. Програма профілактики цукрового діабету (DPP) у дорослих була багатоцентровим рандомізованим контрольованим клінічним дослідженням, у якому оцінювали ефективність впровадження активного способу життя або застосування метформіну для попередження або затримки розвитку цукрового діабету 2-го типу. Критеріями включення були вік ≥25 років, ІМТ ≥24 кг/м² (≥22 кг/м² для американців азійського походження), та порушення толерантності до глюкози плюс рівень глюкози натще 95–125 мг/дл (або ≤125 мг/дл для американських індіанців). Пацієнтам було призначено активний спосіб життя, 850 мг метформіну 2 рази на добу плюс стандартні зміни способу життя, або плацебо плюс стандартні зміни способу життя.
Середні вихідні значення для учасників DPP (n=3,234 для 2,8 року) були наступними — вік 50,6±10,7 року, рівень глюкози в плазмі крові натще 106,5±8,3 мг/дл, рівень глюкози в плазмі крові через 2 год після прийому глюкози перорально 164,6±17,0 мг/дл та ІМТ 34,0±6,7 кг/м². Впровадження активного способу життя разом із застосуванням метформіну здатні значно знизити ризик розвитку цукрового діабету порівняно з плацебо, 58% (95% ДІ: 48–66%) та 31% (95% ДІ: 17–43%) відповідно.
Перевага впровадження зміни способу життя над застосуванням метформіну була більшою у пацієнтів літнього віку.
Пацієнти, що отримали найбільшу користь від лікування метформіном, були віком від 45 років з ІМТ ≥35 кг/м², у яких базовий рівень глюкози через 2 год становив 9,6–11,0 ммоль/л, базовий HbA1C ≥6,0%, або пацієнти з гестаційним цукровим діабетом.
Для запобігання розвитку цукрового діабету протягом 3 років у групі пацієнтів DPP 6,9 були у групі активного способу життя та 13,9 — у групі метформіну. Точка досягнення кумулятивної частоти виникнення цукрового діабету, яка дорівнює 50%, була затримана приблизно на 3 роки в групі метформіну порівняно з плацебо.
Дослідження оцінки результатів програми профілактики цукрового діабету (DPPOS) — це довготривале спостереження DPP, що включає більше ніж 87% початкових DPP пацієнтів для подальшого довготривалого спостереження.
Серед учасників DPPOS (n=2776) кумулятивна частота виникнення цукрового діабету на 15-й рік становить 62% у групі плацебо, 56% у групі метформіну та 55% у групі впровадження активного способу життя. Загальні коефіцієнти становлять 7,0; 5,7 та 5,2 випадків цукрового діабету на 100 пацієнто-років серед груп плацебо, метформіну та активного способу життя відповідно. У порівнянні з групою плацебо у групі метформіну ризик розвитку цукрового діабету був знижений на 18% (коефіцієнт ризику (КР) 0,82; 95% ДІ: 0,72–0,93; р=0,001) та на 27% (КР 0,73; 95% ДІ: 0,65–0,83; p<0,0001) у групі активного способу життя. Щодо сукупної мікроциркуляторної кінцевої точки нефропатії, ретинопатії та нейропатії результати значно не відрізнялися між групами, але для учасників, у яких не розвинувся цукровий діабет протягом DPP/DPPOS, поширеність мікросудинних ускладнень була на 28% нижчою, ніж у тих, у кого виникла ця патологія (КР 0,72; 95% ДІ 0,63–0,83; р<0,0001). Немає жодних порівняльних даних щодо впливу метформіну на макросудинні ускладнення у пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) та/або порушеною глікемією натще (ПГН) та/або підвищеним HbA1c.
Опубліковані фактори ризику розвитку цукрового діабету 2-го типу включають приналежність до монголоїдної чи негроїдної раси, вік старше 40 років, дисліпідемію, гіпертензію, ожиріння чи надмірну масу тіла, вік, родинний анамнез (1-й ступінь сімейної спорідненості з хворим на цукровий діабет, гестаційний цукровий діабет в анамнезі та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).
Лікування цукрового діабету 2-го типу. Проспективне рандомізоване (UKPDS) дослідження встановило перевагу поглибленого контролю рівня глюкози в крові у хворих на цукровий діабет 2-го типу з надмірною масою тіла, що отримували метформіну гідрохлорид негайного вивільнення як терапію першої лінії ряду після того, як дієта виявилася недієвою. Аналіз результатів хворих з надмірною масою тіла, які отримували метформіну гідрохлорид після того, як дієта виявилася недієвою, показав:
– значне зниження абсолютного ризику будь-якого ускладнення, пов’язаного з цукровим діабетом, у групі метформіну гідрохлориду (29,8 випадку/1000 пацієнто-років) порівняно з групою пацієнтів на дієті (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0023, та порівняно з групами комбінованої терапії із сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0034;
– значне зниження абсолютного ризику пов’язаної з цукровим діабетом смертності: метформіну гідрохлорид — 7,5 випадку/1000 пацієнто-років, лише дієта — 12,7 випадку/1000 пацієнто-років, p=0,017;
– значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: у групі метформіну гідрохлориду — 13,5 випадку/1000 пацієнто-років порівняно з 20,6 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,011), у групі пацієнтів на дієті, та порівнянно у групі комбінованої терапії з сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном; 18,9 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,021);
– значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид — 11 випадків/1000 пацієнто-років, лише дієта — 18 випадків/1000 пацієнто-років (p=0,01).
Для метформіну гідрохлориду, що застосовується як терапія другого ряду в комбінації з сульфонілсечовиною, перевага щодо клінічних результатів не показана.
При цукровому діабеті 1-го типу комбінація метформіну гідрохлориду та інсуліну використовувалася в окремих пацієнтів, але клінічна перевага цієї комбінації не була офіційно встановлена.
Фармакокінетика
Всмоктування. Після перорального застосування 1 таблетки Глюкофаж XR 1000 мг пацієнтами після прийому їжі та натще C_max становить 1214 нг/мл і досягається в середньому за 5 год (4–10 год).
C_max та AUC препарату Глюкофаж XR 1000 мг є біоеквівалентними дозі 1000 мг препарату Глюкофаж XR 500 мг у здорових добровольців як після прийому їжі, так і натще.
Біоеквівалентний препарат має наступні властивості.
При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток з негайним вивільненням, C_max та AUC збільшуються непропорційно до введеної внутрішньо дози. AUC після одноразового прийому внутрішньо 2000 мг метформіну гідрохлориду у формі таблеток із пролонгованим вивільненням аналогічне AUC, що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну гідрохлориду у формі таблеток з негайним вивільненням 2 рази на добу.
Коливання C_max та AUC в окремих субʼєктів у разі прийому таблеток метформіну гідрохлориду з пролонгованим вивільненням порівняно з коливаннями, які спостерігаються у разі прийому таблеток метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням, зіставні.
Після застосування таблеток із пролонгованим вивільненням 1000 мг після прийому їжі відмічали збільшення AUC на 77% (C_max підвищувалася на 26% і Т_max подовжувався до 1 год).
Всмоктування метформіну гідрохлориду з таблеток із пролонгованим вивільненням не змінюється залежно від cкладу їжі. Не виявлено кумуляції при багаторазовому прийомі до 2000 мг метформіну гідрохлориду у формі таблеток із пролонгованим вивільненням.
Розподіл. Звʼязування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C_max у крові нижча, ніж C_max у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, найімовірніше, є другою камерою розподілу. Середній обʼєм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.
Метаболізм. Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози Т_½ становить близько 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому Т_½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності й неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідна корекція дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).