Доксициклін є напівсинтетичним антибіотиком групи тетрациклінів та призначений для системного застосування.

Механізм дії доксицикліну

Доксициклін має бактеріостатичний протимікробний ефект, який розвивається внаслідок інгібування синтезу білків у мікробній клітині. Як і інші тетрацикліни, препарат специфічно пригнічує 30S-субодиницю рибосоми, перешкоджаючи зв’язуванню аміноацил-тРНК з акцепторною ділянкою комплексу мРНК-рибосома (Mollie C. Shutter, 2021). Є антибіотиком широкого спектру дії, оскільки до нього чутливі багато грампозитивних та грамнегативних бактерій, спірохети, лептоспіри, рикетсії, мікоплазми, хламідії (у тому числі збудники орнітозу, пситаккозу, трахоми), клостридії, бактероїди та деякі найпростіші (Фармацевтична енциклопедія).

Форми випуску доксицикліну

Доксициклін — це препарат, що застосовується всередину. Тому він представлений у формі капсул і таблеток, що диспергуються.

Показання для застосування доксицикліну

Доксициклін призначають при (інструкція МОЗ України):

пневмонії, викликаній чутливими штамами Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
хронічному бронхіті, синуситах;
інфекціях сечовивідної системи, якщо вони спричинені чутливими штамами виду Klebsiella, Enterobacter, а також бактеріями Escherichia coli, Streptococcus faecalis;
інфекційних захворюваннях, що передаються статевим шляхом: хламідіоз (неускладнені уретральні та ендоцервікальні інфекції та інфекції прямої кишки), негонококовий уретрит, викликаний Ureaplasma urealyticum, м’який шанкер, пахова гранульома, венерична гранульома;
гонореї та сифілісі;
інфекціях шкіри: акне за необхідності застосування антибіотикотерапії;
офтальмологічних інфекціях, викликаних Gonococci, Staphylococci та Haemophilus influenza;
трахомі та паратрахомі;
рикетсійних інфекціях: плямистій лихоманці скелястих гір, групі висипних тифів, лихоманці Ку, ендокардиті, викликаному Coxiella, кліщовій лихоманці;
орнітозі, бруцельозі (при застосуванні в комбінації зі стрептоміцином);
холері;
бубонній чумі;
епідемічному поворотному тифі;
кліщовій поворотній лихоманці;
туляремії;
меліоїдозі;
тропічній малярії (за наявності резистентності до хлорохіну);
гострому кишковому амебіазі (при застосуванні в комбінації з амебіцидом).

Доксицикліну гідрохлорид може розглядатися як альтернативний препарат при лептоспірозі, газовій гангрені та правці.
Доксицикліну гідрохлорид показаний для профілактики (інструкція МОЗ України):

японської річкової лихоманки;
діареї мандрівника (викликаної ентеротоксичною Esherihia coli);

лептоспірозу;

малярії. Профілактику малярії слід проводити відповідно до чинної локальної практики через можливість розвитку резистентності.

У клінічній практиці доксициклін також застосовується як допоміжний препарат при лікуванні пацієнтів з такими захворюваннями, як (Фармацевтична енциклопедія):

тяжка вугрова хвороба;
ієрсиніоз;
актиномікоз;
хвороба Лайма.

Світовий досвід застосування доксицикліну

Рецидивуючий афтозний стоматит

Рецидивуючий афтозний стоматит (РАС), також відомий як рецидивуюча афтозна виразка, є найбільш поширеним захворюванням слизової оболонки порожнини рота, що вражає близько 5–25% населення в цілому. РАС характеризується рецидивуючими болючими виразками, локалізованими в основному на незроговілій слизовій оболонці порожнини рота. Клінічно РАС представлений однією з трьох форм: малою, великою та герпетиформною. Мала форма є найбільш поширеним типом (становить 85% всіх RAS) і клінічно проявляється болючою круглою або овальною виразкою розміром менше 1 см з сіро-білою псевдомембраною, оточеною еритематозним ореолом. Ураження зазвичай гояться спонтанно протягом 7–10 днів без утворення рубців. У більшості уражених пацієнтів зазвичай розвивається більше однієї виразки у кожному епізоді, і вони переживають кілька епізодів щорічно.
Хоча при цьому захворюванні одужання настає спонтанно, РАС може викликати сильний біль, дистрес та утруднення під час прийому їжі та мовлення, що негативно впливає на якість життя пацієнтів, особливо у хворих з високою частотою рецидивуючих нападів. Через неясну етіологію лікування при РАС є досить складним, а специфічну терапію поки що не розроблено, тому застосовуються різні методи, у тому числі антибіотикотерапія.
Тетрацикліни вже давно застосовуються для лікування хворих на РАС. Крім антибактеріальних властивостей, ці препарати мають антиколагеназну та протизапальну дію, що пояснює їх терапевтичний ефект при лікуванні пацієнтів з РАС. Повідомлялося, що доксициклін має сильніші протизапальні та антиколагеназні властивості, ніж інші тетрацикліни. Зокрема, він ефективно пригнічує продукцію простагландинів та активність лейкоцитів, інгібує желатинолітичні ефекти колагеназ та пригнічує матричну металопротеазну колагеназу (Matrix Metalloproteinase Collagenase — MMP) — інтерстиціальну колагеназу, яка, як вважається, відіграє важливу роль у руйнуванні тканин при РАС.
Для підтвердження ефективності було проведено систематичний огляд досліджень. У результаті мета-аналізу встановлено, що одноразове застосування доксицикліну ефективно зменшує вираженість симптомів РАС — знижує інтенсивність болю та прискорює загоєння (Sadeq Ali Al Maweri, 2020).

Доксициклін при паразитарних захворюваннях

Онхоцеркоз є паразитарним захворюванням, яке викликає філяріатозна нематода (аскарида) Onchocerca volvulus. Захворювання є однією з провідних інфекційних причин сліпоти в ендемічних районах. Існує рекомендація застосовувати для лікування хворих на онхоцеркоз доксициклін у комбінації з івермектином.
Доксициклін — антибіотик, діє на мікроорганізми Wolbachia, які мають вирішальне значення для виживання дорослих онхоцерків (макрофілярицид): 6-тижневий курс доксицикліну може призвести до виснаження Wolbachia та макрофілярицидної та стерилізуючої активності самок хробаків Onchocerca.
Для підтвердження ефективності цієї комбінації було проведено дослідження в ендемічних районах Камеруну, Гани та Ліберії. Встановлено, що після курсу комбінованого лікування значно покращується стан пацієнтів, у яких ураження очей було на стадії іридоцикліту або точкового кератиту. У той же час за наявності атрофії зорового нерва, хоріоретиніту або склерозуючого кератиту така схема лікування вже не має позитивного ефекту (Ayokunle T. Abegunde, 2016).

Доксициклін для ерадикації Helicobacter pylori

Оскільки у багатьох країнах світу резистентність Helicobacter pylori розвивається дуже швидко, потрібні нові схеми лікування для її ерадикації. Пацієнти з алергією на пеніцилін не можуть приймати амоксицилін, тому їм потрібна заміна. У 1992 р. вперше було продемонстровано, що доксициклін є ефективним препаратом проти H. pylori. За даними деяких авторів, у дітей частота ерадикації при чотирикомпонентній терапії другої лінії, що включає доксициклін, є вищою, ніж при потрійній терапії першої лінії. Нещодавно в якості терапії третьої лінії була випробувана комбінація езомепразолу, левофлоксацину та доксицикліну з низькою ерадикаційною ефективністю, яку дещо посилювали пробіотики (Paoluzi O.A., 2015).
За даними мета-аналізу підтверджено ефективність доксицикліну в ерадикації H. pylori. Схеми лікування, що містять доксициклін, мали таку саму ефективність ерадикації, як і схеми з тетрацикліном, більш високу порівняно зі схемами без антибіотиків групи тетрациклінів. Згідно з отриманими даними, трикомпонентна, чотирикомпонентна або навіть двокомпонентна терапія високими дозами зі схемами, що містять доксициклін, може розглядатися як варіант альтернативної терапії при резистентності до препаратів першої лінії (Niv Y., 2016).

Доксициклін для лікування пацієнтів із захворюваннями, що передаються статевим шляхом

Венерична лімфогранульома (ВЛГ) є однією з причин розвитку проктиту у чоловіків, які мають статеві контакти з чоловіками. ВЛГ викликають серовари L1–L3 Chlamydia trachomatis, які після інокуляції через слизову оболонку поширюються через підлеглі тканини у регіонарні лімфатичні вузли. Цей інфекційний процес відрізняється від хламідійних інфекцій, викликаних C. trachomatis сероварів A–K, які обмежені слизовою оболонкою. Симптоматичний проктит — це синдром, що часто спостерігається при ВЛГ та інших інфекціях, що передаються статевим шляхом. Ексудативний проктит часто відзначали при ректоскопії у пацієнтів із ректальним ВЛГ.
Порівняльне дослідження, результати якого було опубліковано у 1957 р., надало ранні докази ефективності тетрациклінів для скорочення тривалості ВЛГ при застосуванні протягом 14 днів. У деякі національні та регіональні настанови на даний час включена рекомендація застосовувати доксициклін (100 мг 2 рази на добу протягом 21 дня) як терапію першої лінії при ректальній ВЛГ. Глибокий характер інфекції ВЛГ є одним з обґрунтувань такої тривалості лікування. У проспективному дослідженні з повторним тестуванням для перевірки відповіді на терапію встановлено, що РНК хламідій у прямій кишці визначалася протягом 16 днів від початку лікування доксицикліном. Ці дані обґрунтовують необхідність тривалішого курсу лікування (Charussri Leeyaphan, 2016).

Гепатотоксичність доксицикліну

Доксициклін рідко призводить до медикаментозного пошкодження печінки, яке може розвиватися протягом 1–2 тиж після початку терапії, іноді з попереднім введенням препарату в анамнезі без ушкоджень. Паттерн ураження варіює від гепатоцелюлярного до холестатичного та, ймовірно, найчастіше буває змішаним. Початок часто гострий і може супроводжуватися ознаками гіперчутливості, такими як лихоманка, висип та еозинофілія (синдром DRESS). Відновлення зазвичай швидке і завершується протягом 4–6 тиж. Однак повідомлялося про випадки тяжкого та тривалого холестатичного ураження печінки при пероральному прийомі доксицикліну. Аутоімуноподібний гепатит, описаний у зв’язку з прийомом міноцикліну, не був асоційований з доксицикліном, незважаючи на схожість хімічної структури, схожі показання та застосування препаратів. Можливо, тому, що доксициклін застосовується рідше і в нижчих дозах у разі тривалого використаня. Внутрішньовенне введення високих доз доксицикліну може спричинити гостру жирову дистрофію печінки, типову для внутрішньовенного введення тетрацикліну, особливо у сприйнятливих пацієнтів, таких як вагітні. Однак такий вид медикаментозного ушкодження печінки відзначається досить рідко. Проте з цих причин тривалість та дози парентеральної терапії доксицикліном слід мінімізувати.
Причина ідіосинкразичного ураження печінки, пов’язаного з доксицикліном, невідома, але деякі особливості (короткий латентний період, рецидив при повторному впливі) передбачають імуноалергічну етіологію. Медикаментозне ушкодження печінки іноді пов’язують з носійством алелю HLA-B* 35:01.
Відновлення після відміни доксицикліну зазвичай відбувається швидко, але у разі важкого холестазу може знадобитися період 2–6 міс. Про випадки гострої печінкової недостатності у зв’язку з доксицикліном не повідомлялося, але з його застосуванням були пов’язані рідкісні випадки синдрому жовчних проток, що зникають (LiverTox, 2019).

Доксициклін та лактація

У ряді оглядів, інструкції МОЗ України зазначено, що тетрацикліни протипоказані при грудному вигодовуванні через можливе фарбування емалі зубів немовлят або відкладення тетрациклінів у кістках. Тим не менш, ретельне вивчення доступної літератури вказує на те, що короткострокове застосування доксицикліну під час лактації навряд чи завдасть шкоди, оскільки його рівень у грудному молоці низький, а кальцій у грудному молоці пригнічує його всмоктування у травному тракті немовляти.
Вважається прийнятним призначати доксициклін дітям віком до 8 років курсами тривалістю до 21 дня. Як теоретичний запобіжний засіб слід уникати тривалих (>21 дня) або повторних курсів під час годування грудьми.
Після одноразового перорального прийому 100 мг або 200 мг доксицикліну піковий рівень у молоці спостерігався в інтервалі 2–4 год після прийому дози. Середні пікові концентрації в молоці становили 0,96 мг/л (100 мг) та 1,8 мг/л (200 мг). Відзначається деяка кумуляція приблизно до 3,6 мг/л при дозах 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів.
Враховуючи середній піковий та мінімальний рівні доксицикліну в грудному молоці, розрахункове середнє споживання для немовляти, яке перебуває винятково на грудному вигодовуванні, становитиме близько 6% дози матері з поправкою на масу тіла (LactMed, 2021).

Доксициклін у педіатричній практиці

Існують рекомендації призначати доксициклін дітям віком старше 8 років при:

рикетсіозі;
мікоплазмовій пневмонії;
орнітозі;
венеричній лімфогранулемі та пахвинній гранульомі;
поворотному тифі;
м’якому шанкрі; чумі;
туляремії;
бартонельозі;
бруцельозі;
захворюваннях, викликаних Vibrio comma та Vibrio fetus.

Доксициклін показаний дітям віком до 8 років при тяжких, загрозливих для життя станах (наприклад сибірка і для постконтактної профілактики інгаляційної сибірки).
Рекомендована доза для пацієнтів віком старше 8 років з масою тіла 45 кг або менше становить 4,4 мг/кг маси тіла, розділена на дві дози в перший день лікування, після чого слід застосовувати 2,2 мг/кг маси тіла 1 або 2 рази на добу в наступні дні. Для лікування хворих з особливо небезпечними інфекціями рекомендована доза доксицикліну становить до 4,4 мг/кг маси тіла. Для дітей з масою тіла понад 45 кг можна застосовувати дозу як для дорослих. При призначенні доксицикліну необхідно враховувати, що його застосування може призвести до зміни кольору постійних зубів (Melloni C., 2017) або гіпоплазії емалі (Desirée Sutton, 2019).
Однак важливо враховувати, що згідно з інструкцією МОЗ України заборонено застосовувати доксициклін у дітей віком до 12 років, тому необхідність та доцільність його використання у дітей необхідно оцінювати індивідуально.

Доксициклін: заключення

Доксициклін — антибактеріальний лікарський засіб, який може застосовуватися і як препарат першої лінії при особливо небезпечних або важких ендемічних інфекціях, а також як препарат резерву при поширених захворюваннях бактеріальної природи, якщо їх збудник виявляє резистентність до препаратів першої лінії.