Метронідазол є одним з препаратів для лікування анаеробних бактеріальних, протозойних і мікроаерофільних бактеріальних інфекцій.
Метронідазол схвалений FDA для лікування протозойних інфекцій, таких як Trichomoniasis vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, бластоцисти і Balantidium coli. Він також схвалений FDA для лікування анаеробних бактеріальних інфекцій, викликаних видами Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Prevotella, Porphyromonas і Biophilia wadsworthia. Тому метронідазол прийнятий і схвалений FDA для лікування широкого спектру інфекцій: кишкових амебіаз, амебіазу печінки, бактеріальної септицемії, інфекцій кісток і суглобів, інфекцій центральної нервової системи (менінгіт і головний мозок), ендокардиту, гінекологічних інфекцій (ендометрит, абсцес тубо-яєчниковий, бактеріальний вагіноз), внутрішньочеревних інфекцій, інфекцій нижніх дихальних шляхів, бактеріальних інфекцій шкіри.
Механізм дії метронідазолу
Механізм дії метронідазолу відбувається наступним чином. Перший етап — проникнення шляхом дифузії через клітинні мембрани анаеробних та аеробних патогенів.
Другий етап — відновна активація внутрішньоклітинними транспортними білками шляхом зміни хімічної структури піруват-фередоксин-оксидоредуктаз. Зменшення метронідазолу створює градієнт концентрації в клітині, який стимулює поглинання більшої кількості лікарського засобу і сприяє утворенню вільних радикалів, які є цитотоксичними.
Третій етап — взаємодія з внутрішньоклітинними мішенями, досягається цитотоксичними частинками, що взаємодіють з ДНК клітини-господаря, що призводить до розриву ланцюга ДНК і фатальної дестабілізації спіралі ДНК.
Четвертий етап — розщеплення цитотоксичних продуктів (Connor B. Weir et al., 2019).
Оскільки метронідазол призначається для лікування бактеріальних інфекцій, викликаних різними мікроорганізмами, розглянемо позитивні результати його застосування в складі комплексної терапії при інфекції, яка може виникнути у хворих із синдромом діабетичної стопи.
Синдром діабетичної стопи — серйозне ускладнення цукрового діабету, яке може стати причиною інвалідності. Зазвичай лікування є дорогим і може бути небезпечним для життя, призводячи до ампутації нижніх кінцівок, а може викликати розвиток системної інфекції і сепсису.
Даний синдром розвивається в результаті ураження периферичної нервової системи при цукровому діабеті, що призводить до рухової, сенсорної і вегетативної нейропатії, яка обумовлює деформацію стопи, викликає атеросклероз периферичних судин. Це призводить до утворення виразок на стопі через незначну травму. Правильна і своєчасна терапія діабетичних виразок стопи відіграє вирішальну роль у запобіганні розвитку інфекції, однак можуть виникати рецидивуючі виразки й інфекції. Кінцевий результат терапії залежить від догляду за раною (заміна пов’язки, контроль загоєння), хірургічного втручання та медикаментозного лікування.
До призначення комплексної терапії необхідно вивчити історію хвороби пацієнта і загальний стан здоров’я на момент терапії, оцінити мікроциркуляцію нижніх кінцівок, глибину рани і виявити бактерії, які вплинули на розвиток інфекції. У разі ураження стопи легкого ступеня: перевірка глибини рани, дренаж абсцесу, оцінка мікроциркуляції нижніх кінцівок і визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів є важливими складовими при виборі правильного лікування антибіотиками і запобігання інфекції сусідніх тканин. Середній і тяжкий ступінь ураження стопи потребують більш агресивної хірургічної обробки ран і дренування абсцесів з незначними або великими ампутаціями в деяких випадках, дані маніпуляції є доповненням до тривалого режиму антибактеріальної терапії.
Щоб знищити всі мікроорганізми, залучені в запальний процес, необхідно коректно вибрати антибіотик. Антибіотики повинні бути ефективними щодо S. aureus і видів стрептококів, які часто ізолюються. Існують різні рекомендації щодо вибору антибіотиків. Однак кожен протокол лікування залежить від тяжкості інфекції, виду виділеного мікроорганізму (бакпосів вмісту рани на патогенну мікрофлору) та історії хвороби, попередньої терапії антибіотиками.

Дослідження

Метою даного дослідження була оцінка хірургічного втручання в рану й антибактеріального ефекту при лікуванні легкого та середнього ступеня тяжкості інфекції синдрому діабетичної стопи. Дослідження проводилося в період жовтень 2015 — листопад 2016 р.
У ньому брали участь 60 пацієнтів з синдромом діабетичної стопи й остеомієлітом або без нього. Пацієнти були розділені на групи в такий спосіб: група 1 — легкий ступінь тяжкості хвороби і група 2 — середній ступінь тяжкості. У терапії пацієнтів обох груп застосовували локальну обробку ран і системне введення антибіотиків. Пацієнти групи 1 (16 хворих) отримували 2 схеми перорального прийому антибіотиків: схема A (амоксицилін і клавуланова кислота + метронідазол) і схема B (кліндаміцин + метронідазол) протягом 10–14 днів. Пацієнти групи 2 (42 хворих) отримували перорально і внутрішньовенно антибіотики за 2 схемами: схема А (ампіцилін + клоксацилін + метронідазол) і схема В (лінкоміцин + метронідазол) протягом 6 тиж. За ранами хворих доглядали протягом 3 міс. Далі за результатами ефективності терапії були присвоєні такі категорії: повне одужання, значне поліпшення показників або відсутність позитивної динаміки.
Клінічні дані 60 хворих були відображені в спеціальних картках, вони містили наступну інформацію: загальна інформація про хворого, історія розвитку цукрового діабету, історія появи синдрому діабетичної стопи, дані про попередню ампутацію, поточна терапія антибіотиками.
До призначення комплексної терапії необхідно було обстежувати пацієнтів. Обстеження включало загальний огляд (основні показники життєдіяльності), обстеження обох стоп, включаючи оцінку наявності судинних захворювань, й інфікованої ділянки (ділянок) стопи. Пацієнти пройшли серологічну лабораторну діагностику, у тому числі здали кров на визначення наступних показників: випадковий аналіз глюкози в крові, PCV, WBC (абсолютна кількість лейкоцитів), C-реактивний білок і ШОЕ. Візуальний огляд включав рентгенографію інфікованої стопи в бічних проекціях, допплерівські дослідження обох нижніх кінцівок проводилися для оцінки кровообігу. Далі необхідна була консультація ендокринолога (для контролю рівня глюкози в крові) і судинного хірурга для оцінки периферичного кровообігу.
Критеріями виключення хворих із дослідження були тяжкі види інфекції, тяжка ішемія з гангренозними ураженнями і наявність діабетичних виразок стопи без ознак інфекції.

Терапія

Рани обробляли під місцевою анестезією, абсцеси дренували, після чого робили мазок з рани для подальшого визначення збудника і його чутливості до антибактеріальних препаратів. Деякі рани потребували обмеженої хірургічної резекції частин пальця або пальців ніг з наступним промиванням 0,9% розчином натрію хлориду, далі закладали марлеву турунду, просочену 2% розчином йоду. Обробка ран і догляд за ними — важливі етапи початкової терапії (необхідно правильно і вчасно дренувати абсцес і видалити всі некротичні тканини). Залежно від ступеня тяжкості рани, пов’язки міняли 1–2 р/добу. За ранами хворих спостерігали кожні 5 днів, потім кожні 10–14 днів, протягом 3 міс після видимого початкового поліпшення.
Емпіричне лікування антибіотиками.
Група 1. Хворі з легким ступенем тяжкості захворювання. Терапевтична схема А: амоксицилін + клавуланова кислота перорально кожні 12 год і метронідазол кожні 8 год протягом 10–14 днів. Терапевтична схема B. У цю групу увійшли хворі, у яких була реакція гіперчутливості до пеніциліну в анамнезі або вони приймали пеніцилін (під час попередньої терапії) і реакції гіперчутливості не спостерігалося. Їм призначали кліндаміцин кожні 6 год і метронідазол кожні 8 год протягом 10–14 днів.
Група 2. Хворі із середнім ступенем тяжкості захворювання з остеомієлітом або без нього. Терапевтична схема А: в/в ампіцилін/клоксацилін і метронідазол перорально протягом 5 днів. Потім, якщо не спостерігалася позитивна динаміка від терапії, або повторювали цей же курс лікування, або переходили на режим перорального введення, який був аналогічний призначенню в групі 1, терапевтична схема А; період лікування — не менше 6 тиж. Терапевтична схема B, в цю групу увійшли хворі, у яких виявлена реакція гіперчутливості до пеніциліну в анамнезі, або які вже приймали пеніцилін під час попередньої терапії. Їм призначали в/в лінкоміцин і перорально метронідазол протягом 5 днів, а потім або повторювали цей же курс терапії (за відсутності позитивної відповіді на лікування), або переходили на пероральний режим, який був аналогічний призначенню в групі 1, терапевтична схема В; період терапії — не менше 6 тиж.

Оцінка результатів

За результатами лікування хворих розділили на групи. Критерій поділу — відповідна реакція хворого на призначену терапію. Оцінку результатів лікування проводили кожні 5 днів у гострій стадії (протягом перших 3 тиж), потім кожні 10–14 днів протягом наступних 3 міс.
Група 1 — повне одужання: всі ознаки і симптоми запалення, гною й остеомієліту зникли, рана почала гоїтися.
Група 2: неповне зменшення вираженості ознак і симптомів інфекції (відзначені значні поліпшення).
Група 3: відсутність будь-якої позитивної динаміки, поліпшень від призначеної терапії не спостерігалося.
Загалом 58 хворих брали участь у цьому дослідженні, 2 були виключені в зв’язку з розвитком побічних реакцій на препарати. Серед пацієнтів групи 1, яким призначали терапевтичну схему A, повністю одужали 8 (80%), а 2 (20%) не отримали позитивного результату внаслідок призначеної схеми лікування і перейшли на терапевтичну схему лікування B у своїй групі. Обидва були вилікувані після 14 днів терапії за схемою В. 6 (100%) хворих у групі 1, які отримували терапевтичну схему B, повністю одужали через 10–14 днів лікування.
До групи 2 увійшли 42 пацієнти, 26 з них було призначено терапевтичну схему А: 16 повністю одужали, у 3 спостерігалося значне поліпшення стану і у 7 — відсутність позитивної динаміки. 16 хворим була призначена терапевтична схема B; у результаті у 11 — повне одужання, у 2 — неповне зменшення вираженості ознак і симптомів інфекції, у 3 результат терапії негативний.
Були зафіксовані побічні реакції, що включали діарею і шкірний висип, які проявилися у 2 хворих з групи 1. Тому була необхідна термінова заміна схеми лікування. Більшість хворих добре перенесли антибіотикотерапію з незначними і зворотними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту.
Результати бакпосіву і визначення чутливості патогенної мікрофлори до антибіотиків: у 21 хворого виявлено грампозитивні збудники (стафілококи і стрептококи). У більшості була змішана інфекція; у 3 пацієнтів — кишкова паличка, у 1 — псевдомонади.
Період спостереження хворих тривав 3 міс, включаючи місцевий догляд за раною кожні 10–14 днів (після завершення схем прийому антибіотиків). Як результат, у хворих, що повністю видужали, рецидиву не відзначено; 3 хворих з видимими поліпшеннями завдяки терапії повністю одужали в кінці періоду спостереження. 2 пацієнти повинні були повторити режим прийому антибіотиків; але всі спроби проведення додаткової терапії призвели до ампутації кінцівки.

Висновки

У цьому дослідженні були застосовані недорогі антибіотики широкого спектру дії, що мають добре відомі прогнозовані побічні ефекти, вони призначаються протягом багатьох років, до того ж можуть застосовуватися амбулаторно.
Також у дослідження були залучені хворі з усіма поширеними збудниками інфекції синдрому діабетичної стопи. Результат застосування вищезазначених антибіотиків у комплексній терапії був аналогічний такому, отриманому в дослідженнях із застосуванням антибіотиків нового покоління, що потребують госпіталізації й аналогічних періодів лікування.
Частка повного одужання в групі 1 — 87,5%, що є прийнятним показником, оскільки у пацієнтів не виявлено остеомієліту й була відразу отримана позитивна відповідь на вибрані антибіотики. Ці результати кореспондуються з такими інших досліджень, які оцінювали ефективність кліндаміцину і цефалоспорину для лікування інфекції синдрому діабетичної стопи, викликаної Staphylococcus aureus і грамнегативними мікроорганізмами, з імовірністю успіху 87%.
Метронідазол вводили пацієнтам обох груп у 2 терапевтичних схемах, оскільки він добре переноситься і забезпечує антимікробну активність щодо більшості анаеробних мікроорганізмів.
Це пояснює низьку частоту розвитку побічних реакцій, які спостерігаються в період лікування; побічні реакції виникли тільки у 2 хворих у групі, яка отримувала перорально кліндаміцин.
У групі 2 частка повного одужання становила 64,28% при призначенні обох терапевтичних схем; у 20 пацієнтів відзначено остеомієліт, який, ймовірно, і вплинув на успіх терапії. Проте 35% пацієнтів з остеомієлітом були вилікувані, а у 20% спостерігалося поліпшення під час терапії антибіотиками, яка тривала 6 тиж, і в жодного з них не виявлено рецидивів протягом 3-місячного періоду спостереження. Необхідності в госпіталізації та додаткових витратах не було.
Аналіз невдалих випадків терапії виявив, що більшість з них були викликані неконтрольованим рівнем глюкози в крові, хоча проводилися консультації ендокринолога; проте цей показник був пов’язаний головним чином з низьким соціально-економічним статусом більшості хворих.
Висновок
Комплексна терапія хворих, які отримували хірургічне лікування й антибіотикотерапію, сприяла високим показникам повного одужання протягом періоду дослідження з більш низькими грошовими витратами і частотою госпіталізації. Правильний догляд і спостереження за раною збільшили частку повного одужання й скоротили тривалість лікування антибіотиками. Пероральний прийом кліндаміцину і метронідазолу обумовлював більш високі показники повного одужання хворих із захворюванням легкого ступеня тяжкості, а внутрішньовенне введення лінкоміцину і перорального метронідазолу демонстрували вищий показник повного одужання серед хворих із середнім ступенем тяжкості цієї патології з остеомієлітом або без (Aliakbar A.H. et al., 2019).