Роаккутан — терапія акне

Препарат Роаккутан згідно з АТС-класифікацією належить до препаратів для системного лікування акне, ретиноїдів. Діюча речовина — ізотретиноїн. Відпускається за рецептом лікаря.
Препарат був схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (FDA) у 1982 р. для лікування тяжкого, резистентного до лікування акне, яке не піддається традиційній терапії, включаючи системні антибіотики (Pile H.D., Nicolas D., 2019).
Системні ретиноїди чинять комедонолітичну і протизапальну дію, пригнічуючи міграцію лейкоцитів, продукцію цитокінів і пригнічуючи експресію toll-подібних рецепторів (TLR). Ефекти від застосування препаратів цієї групи були також відзначені на матриксних металопротеїназах, які допомагають протистояти утворенню рубців. Під час застосування ретиноїдів підвищується активність кератиноцитів, що особливо важливо при терапії постзапальної гіперпігментації. На жаль, препарати цієї групи викликають побічні ефекти, такі як почервоніння, сухість, лущення та ін. Тому важливо, щоб хворі були поінформовані про те, що побічні реакції розвиваються тільки поступово після декількох місяців застосування (Stangeland K.Z. et al., 2019). Курс лікування зазвичай становить 16–24 тиж.

Актуальність проблеми

Кількість препаратів, що застосовуються в терапії акне, мало змінилося за останнє десятиліття. Визнання того, що акне — це запальне, а не інфекційне захворювання, зумовило заклик до скорочення застосування антибіотиків, що призвело до переоцінки призначення препаратів інших груп. Спіронолактон та оральні контрацептиви стали більш прийнятним вибором першої лінії терапії, також було запропоновано застосування ізотретиноїну. Акне як запальний стан включає безліч чинників, у тому числі гормональну дисрегуляцію. Безпека ізотретиноїну була оцінена в численних дослідженнях. І в результаті встановлено, що ізотретиноїн впливає на всі аспекти патогенезу акне і тільки він має здатність до повної ремісії акне, а не лише контролю цього стану (Marson J.W., Baldwin H.E., 2019).
Акне є поширеним захворюванням шкіри, яке зазвичай з’являється у підлітків. Проте захворювання не слід розглядати як самообмежувальне, оскільки воно може тривати протягом багатьох років. Патогенез акне багатофакторний. Найбільш важливими аспектами є гормонально індуковане збільшення вироблення шкірного сала, зміни в процесі кератинізації, закупорка тракту фолікула з подальшою колонізацією фолікулярних бактерій і формування вродженої й адаптивної імунної відповіді.
Андрогени дигідротестостерон та тестостерон та інші гормони стимулюють себоцити до збільшення вироблення шкірного сала. У сальних залозах також виробляється інтерлейкін-1, який викликає запалення, гіперкератинізацію й утворення комедонів. Cutibacterium acnes, раніше відомий як Propionibacterium acnes, є грампозитивною анаеробною бактерією, яка належить до нормальної мікрофлори шкіри і міститься в сальних залозах і волосяних фолікулах. Бактерія викликає виникнення запалення і стимулює кератиноцити, у результаті чого утворюються комедони (Stangeland K.Z. et al., 2019).

Механізм дії і режим дозування

Ізотретиноїн (13-цис-ретиноєва кислота) являє собою пероральний ретиноїдний препарат із себостатичними властивостями, що знижує проліферацію базальних себоцитів, вироблення шкірного сала і інгібуюче диференціювання себоцитів.
Ретиноїди є групою сполук, похідних вітаміну А. 13-цис-ретиноєва кислота є активною формою вітаміну А, яка зв’язується з рецепторами ретиноєвої кислоти (RAR). Як і рецептори глюкокортикоїдів і гормонів щитовидної залози, RAR є частиною суперродини ядерних рецепторів, яка регулює експресію генів в головному мозку (Suuberg A., 2019).
Ізотретиноїн вводять перорально у формі капсули. Препарат має низьку біодоступність і високу ліпофільність. Пероральна абсорбція ізотретиноїну може бути збільшена при прийомі препарату під час їди. Ізотретиноїн слід приймати, запиваючи склянкою води, щоб уникнути подразнення стравоходу.
Ізотретиноїн зазвичай призначають у дозі 0,5 мг/кг/добу, а потім поступово підвищують до дози 1,0 мг/кг/добу залежно від переносимості препарату хворим. Звичайний курс лікування становить 15–20 тиж (може бути і більше), препарат приймають щодня для досягнення повної тривалої ремісії захворювання (Goldsmith L.A. et al., 2004; Zaenglein A.L. et al., 2016).

Побічні реакції

Побічні ефекти від застосування ізотретиноїну: хейліт (сухі губи — найбільш поширений дозозалежний побічний ефект, що відзначається приблизно у 90% пацієнтів, які приймають ізотретиноїн), ксероз (суха шкіра), ксеростомія (сухість у роті), спалахи акне, світлобоязнь, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження апетиту, головний біль і пригнічений настрій (Vallerand I.A. et al., 2018). Побічні ефекти ізотретиноїну варіюють від зміни повік і рогівки до слізних порушень, що призводять до сухості очей (Gomes J. et al., 2017). Сухе око є найбільш поширеною побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням ізотретиноїну, яка може бути обумовлена атрофією слізних залоз і змінами товщини слізної плівки (Carr R.E. et al., 1966).
Також можливі зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, підвищення показників функціональних тестів печінки, активності креатинфосфокінази, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, зменшення кількості еритроцитів і лейкоцитів і збільшення кількості тромбоцитів. У рідкісних випадках, коли може виникнути нейтропенія або агранулоцитоз, застосування ізотретиноїну слід припинити.
Повідомлялося про серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, які потребують негайного припинення прийому ізотретиноїну, якщо вони виникають під час терапії.
Гострий панкреатит з нормальним і підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові був зареєстрований у хворих, які приймають ізотретиноїн. Терапію препаратом слід припинити, якщо з’являються симптоми панкреатиту (Pile H.D., Nicolas D., 2019).

Застереження

Хворим, які приймають ізотретиноїн, слід уникати донорства крові під час прийому ізотретиноїну і протягом 1 міс після припинення лікування у зв’язку з ризиком розвитку ембріофетальної токсичності.
У деяких хворих, які приймають ізотретиноїн, повідомлялося про епізоди депресії і психозу. Навіть незважаючи на те що кореляція суперечлива, до призначення ізотретиноїну слід проводити скринінг з приводу депресії, суїцидальних думок, минулих спроб самогубства і агресивної та/або насильницької поведінки.
Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія (Pseudotumor cerebri) відмічається у хворих, які приймають ізотретиноїн одночасно з тетрациклінами. З цієї причини тетрациклін не слід приймати з ізотретиноїном. Якщо у хворого розвиваються ознаки або симптоми псевдотумору головного мозку, то терапію препаратом слід негайно припинити, направити хворого до невролога для подальшої оцінки його стану (On S.C. et al., 2013; Eichenfield L.F., Krakowski A.C., 2015; Huang Y.C., Cheng Y.C., 2017).
У процесі терапії може виникнути гіпергомоцистеїнемія, яка є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань і венозних тромбозів, а також негативно впливає на ендотеліальні клітини, клітини гладких м’язів (Zylberstein D.E. et al., 2011).

Дослідження

Ізотретиноїн застосовується для лікування акне середньої тяжкості і тяжких форм, коли стандартне лікування не було ефективним. Однак препарат може викликати гіпергомоцистеїнемію і зниження рівня фолієвої кислоти в сироватці крові, що є ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і тромбозів, а також психозів. Однак багато досліджень підкреслюють безпеку й ефективність терапії низькими дозами ізотретиноїну.
В одному з досліджень була проведена оцінка дози препарату. Була встановлена доза ізотретиноїну, яка обумовлює найбільшу терапевтичну ефективність і меншу кількість побічних ефектів. Пероральна терапія ізотретиноїном в нижчій дозі (<0,5 мг/кг/добу) є безпечною і не викликає значних порушень в організмі хворого (Sardana K. et al., 2009). Ефективність терапії при менш серйозних побічних ефектах була встановлена в дослідженні за участю 638 хворих. У дослідженні брали участь як чоловіки, так і жінки з акне середньої тяжкості, яких лікували ізотретиноїном в дозі 20 мг/добу (близько 0,3–0,4 мг/кг/добу), тривалість терапії становила 6 міс (Amichai B. et al., 2006). Інше дослідження провели у 150 малайзійських хворих, які отримували ізотретиноїн в дозі 10 мг/добу (початкова доза) до досягнення курсової дози 90–110 мг/кг маси тіла, курс лікування становив 24 тиж. Після проведення терапії було встановлено, що всі хворі вилікувалися від акне, в результаті терапії рівень підвищених ферментів печінки і ліпідів в сироватці крові був вищим тільки на 3,3 і 2,7% відповідно. Випадків припинення лікування не зафіксовано (Yap F.B., 2017). Гіпергомоцистеїнемія з низьким рівнем фолієвої кислоти у сироватці крові викликає багато серйозних побічних ефектів, однак не проводилося досліджень з приводу цих змін при терапії низькими дозами ізотретиноїну.
У пацієнтів з помірними і тяжкими формами акне, які отримували низьку дозу ізотретиноїну (<0,5 мг/кг/добу), не відзначено змін рівня гомоцистеїну і фолієвої кислоти в сироватці крові, які могли б призводити до появи побічних ефектів. Отже, при лікуванні низькими дозами ізотретиноїну необов’язково контролювати рівень гомоцистеїну і фолієвої кислоти. Однак при лікуванні більш високою дозою або протягом тривалого періоду терапії слід враховувати ризик підвищення рівня гомоцистеїну і зниження рівня фолієвої кислоти в плазмі крові (Van T.T., Minh P.N. et al., 2019).

Нові можливості в застосуванні ізотретиноїну

Деякі вірусні бородавки несприйнятливі до лікування, інші мають тенденцію рецидивувати. Перорально ізотретиноїн можна застосовувати в терапії бородавок. Було проведено систематичний огляд і метааналіз досліджень, опублікованих з моменту створення баз даних (PudMed) до 30 грудня 2017 р. Були проаналізовані рандомізовані контрольовані дослідження або серії випадків за участю ≥10 хворих зі слизисто-шкірною папіломавірусною інфекцією людини, які отримували пероральне лікування ізотретиноїном. У результаті метааналіз об’єднав частоту відповідей на терапію цим препаратом. Було встановлено, що пероральний ізотретиноїн перевершує плацебо при лікуванні, особливо плоских бородавок. Частота рецидивів і ризик серйозних побічних ефектів низькі (Yang T.H. et al., 2019).

Висновок

Ізотретиноїн, що входить до складу препарату Роаккутан, як і раніше, є кращим препаратом для лікування тяжких форм акне, які не піддаються стандартним методам терапії. Однак необхідно враховувати його тератогенну дію на вагітних. Також слід враховувати побічні реакції, які можуть виникати на тлі прийому препарату. Необхідний постійний контроль показників крові під час терапії (Gómez-Flores M. et al., 2019). Підбір режиму дозування є важливим показником, оскільки терапевтична відповідь на ізотретиноїн і деякі побічні реакції залежать від дози і є різними у різних хворих (інструкція МОЗ України).