Для лікування при симптомах постменопаузи препарат Лівіал^® слід застосовувати лише при наявності симптомів, що негативно впливають на якість життя. В усіх випадках необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та користі (як мінімум 1 раз на рік); застосування препарату Лівіал^® слід продовжувати лише тоді, коли користь перевищує ризики.

Слід ретельно оцінювати ризик розвитку інсульту, раку молочної залози і раку ендометрія у жінок з інтактною маткою залежно від їхніх індивідуальних чинників ризику; при цьому необхідно враховувати частоту та характеристики захворювання на рак та інсульт, виходячи з відповіді на лікування, показників захворюваності та смертності.

Дуже мало даних щодо ризиків, які асоціюються з ГЗТ або тиболоном при лікуванні передчасної менопаузи. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодших жінок співвідношення користі та ризиків для таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком або поновленням ГЗТ або застосування тиболону необхідно зібрати повний особистий та сімейний анамнез. З урахуванням отриманої інформації, протипоказань та застережень до застосування необхідно провести фізичне обстеження (включаючи органи тазу та молочні залози). Під час лікування рекомендується проводити періодичні обстеження з частотою та характером, адаптованими для кожної жінки окремо. Жінок необхідно проінформувати щодо необхідності повідомляти про зміни в молочних залозах лікарю. Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації (наприклад мамографія), необхідно проводити відповідно до діючих практик скринінгу, модифікованих з урахуванням клінічної необхідності кожного пацієнта.

Стани, що вимагають спостереження.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтки, якщо хоча б один із нижчезазначених станів існує на даний момент, виникав раніше та/або погіршувався в період вагітності або попередньої гормональної терапії. Слід пам'ятати, що такі стани можуть рецидивувати або погіршуватися під час лікування препаратом Лівіал^®:

лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;
фактори ризику розвитку тромбоемболічних захворювань;
фактори ризику розвитку естрогензалежних пухлин, наприклад спадковість 1-го ступеня щодо раку молочної залози;
артеріальна гіпертензія;
порушення функції печінки (наприклад гепатоаденома);
цукровий діабет із залученням судин або без залучення;
жовчнокам'яна хвороба;
мігрень чи (сильний) головний біль;
системний червоний вовчак;
гіперплазія ендометрія в анамнезі;
епілепсія;
астма;
отосклероз.

Причини для негайної відміни терапії.

Терапію необхідно припинити при виявленні протипоказань, а також при жовтяниці або погіршенні функції печінки, істотному підвищенні артеріального тиску, новому нападі головного болю за типом мігрені.

Гіперплазія ендометрія та карцинома.

Наявні дані рандомізованих контрольованих досліджень суперечливі, однак наглядові дослідження послідовно продемонстрували, що жінки, яким призначено препарат Лівіал^® у звичайній клінічній практиці, мають підвищений ризик раку ендометрія. У цих дослідженнях ризик розвитку раку підвищувався зі зростанням тривалості застосування препарату. Тиболон збільшує товщину стінки ендометрія, що встановлено за допомогою трансвагінального ультразвукового дослідження.

Протягом перших місяців терапії препаратом можуть спостерігатися проривні кровотечі та кров'яні виділення. Пацієнток необхідно проінформувати про необхідність повідомляти про будь-які проривні кровотечі або кров'яні виділення, якщо вони все ще виникають через 6 місяців після початку лікування, почали виникати після такого періоду часу або продовжуються після припинення лікування. Жінка повинна пройти гінекологічне обстеження, що включає біопсію ендометрія, для виключення злоякісного новоутворення.

Рак молочної залози.

Дані відносно ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону недостатні. Дослідження мільйона жінок (MWS) визначило значне підвищення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону в дозі 2,5 мг. Ризик стає очевиднішим через декілька років прийому препарату та підвищується при подальшому застосуванні, повертаючись до базового рівня в межах декількох (найбільше п'яти) років після припинення лікування. Ці результати неможливо було підтвердити у дослідженні з використанням Дослідницької бази даних загальної практики (GPRD).

Рак яєчників.

Рак яєчників виникає набагато рідше, ніж рак молочної залози. Тривале (щонайменше 5–10 років) застосування моноестрогенної ГЗТ було асоційоване з невеликим підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Деякі дослідження, включаючи дослідження Ініціативи здоров'я жінок (WHI), вказують на те, що довготривале застосування комбінованих препаратів ГЗТ може нести подібний або дещо менший ризик (див. розділ «Побічні реакції»). У дослідженні мільйона жінок продемонструвало, що відносний ризик раку яєчників при застосуванні тиболону був подібним до ризику, що асоціюється із застосуванням інших типів ГЗТ.

Венозна тромбоемболія.

Естрогенна або естроген-прогестагенна ГЗТ асоціюється з підвищенням в 1,3–3 рази ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії судин легень. Поява такого явища є більш ймовірною в перший рік ГЗТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). В ході епідеміологічного дослідження із застосуванням бази даних Великої Британії, ризик виникнення ВТЕ у зв'язку з лікуванням тиболоном був нижчим, ніж ризик, пов'язаний із застосуванням стандартної ГЗТ, але тільки невелика кількість жінок на той час застосовували тиболон, тому не можна виключати незначне підвищення ризику порівняно з тими, хто не приймає цей препарат.

У пацієнтів з діагностованими тромбофілічними станами існує підвищений ризик розвитку ВТЕ, який може додатково зростати при ГЗТ або прийомі тиболону. Тому таким пацієнтам протипоказана ГЗТ.

Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є застосування естрогенів, старший вік, значні хірургічні втручання, довготривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак та злоякісне захворювання. Роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не встановлена. Як і для всіх пацієнтів після операції, необхідно приділяти ретельну увагу профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ. Якщо після планової операції буде слідувати довготривала іммобілізація, за 4–6 тижнів до операції рекомендовано тимчасово припинити ГЗТ або застосування тиболону. Лікування не слід поновлювати до повного відновлення рухомості у пацієнтки.

У жінок з відсутністю в особистому анамнезі ВТЕ, але при наявності тромбозу у найближчого родича в молодому віці, скринінг можна розпочати після ретельного аналізу можливостей процедури (тільки певний відсоток тромбофілічних дефектів визначається під час скринінгу). При визначенні тромбофілічного дефекту, який відрізняється від фактора тромбозу, ідентифікованого у членів сім'ї, або якщо дефект є тяжким (наприклад дефіцит антитромбіну, білка S або білка C чи комбінація дефектів), ГЗТ або прийом тиболону протипоказані.

Для жінок, які вже отримують лікування антикоагулянтами, необхідно уважно проаналізувати співвідношення ризику і користі застосування ГЗТ або тиболону.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, застосування препарату слід припинити. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікарю про наявність потенційного тромбоемболічного симптому (такого як, болючий набряк ніг, раптовий біль у грудній клітцці, диспное).

Ішемічна хвороба серця (ІХС).

У ході рандомізованих контрольованих досліджень не спостерігалося захисної дії відносно розвитку інфаркту міокарда у жінок з/без ІХС, які отримували ГЗТ комбінацією естроген-прогестаген або тільки естрогеном. Епідеміологічне дослідження при використанні Дослідницької бази даних загальної практики (GPRD) не виявило доказів захисної дії відносно розвитку інфаркту міокарда у жінок у постменопаузі, які приймали тиболон.

Ішемічний інсульт.

Тиболон підвищує ризик ішемічного інсульту з першого року лікування. Початковий ризик інсульту тісно пов'язаний з віком і, таким чином, вплив тиболону є більшим зі збільшенням віку.

Інші стани.

Пацієнти з такими рідкими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози/галактози, не повинні застосовувати даний препарат.

Лівіал^® не призначений для застосування як контрацептивний засіб.

Лікування препаратом Лівіал^® призводить до вираженого дозозалежного зниження холестерину ЛПВЩ (з –16,7% при застосування дози 1,25 мг до –21,8% при застосуванні дози 2,5 мг через 2 роки). Загальні рівні тригліцеридів та ліпопротеїнів також знижуються. Зниження загального холестерину і холестерину ЛПДНЩ не залежить від дози. Рівні холестерину ЛПНЩ не змінюються. Клінічне значення цієї інформації невідоме.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини, тому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з порушенням функцій серця та нирок.

За станом жінок з існуючою гіпертригліцеридемією необхідно ретельно спостерігати під час естрогенозамісної терапії або ГЗТ, оскільки при такому стані рідко повідомлялося про значне підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Терапія препаратом призводить до дуже незначного зниження тироксинзв'язуючого глобуліну (ТЗГ) і загального T4. Рівні загального T3 не змінюються. Лівіал^® знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), тоді як не відбувається впливу на рівень глобуліну, що зв'язує кортикостероїди (ГЗК) і циркулюючого кортизолу.

Застосування ГЗТ не поліпшує когнітивну функцію. Існує інформація про підвищений ризик розвитку деменції у жінок, які почали постійно використовувати комбіновану або моноестрогенну ГЗТ у віці понад 65 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Лівіал^® протипоказаний для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настає в період застосування препарату Лівіал^®, лікування слід негайно припинити. Немає даних клінічних досліджень стосовно застосування препарату Лівіал^® у період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну систему. Потенційний ризик для людини невідомий.

Препарат Лівіал^® протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ЛІВІАЛ® (LIVIAL)

ЛІВІАЛ^® (LIVIAL)