Фармакодинаміка.

Октреотид — синтетичний октапептид, похідне природного гормону соматостатину з подібними фармакологічними ефектами, але зі значно більшою тривалістю дії. Препарат пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також пептидів і серотоніну, що продукуються у гастроентеропанкреатичній ендокринній системі.

Досліди на тваринах показали, що октреотид є більш потужним інгібітором секреції ГР, глюкагону та інсуліну, ніж соматостатин; препарат інгібує секрецію ГР та глюкагону з більшою селективністю.

У здорових добровольців октреотид, подібно до соматостатину, пригнічує:

секрецію ГР, стимульовану аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією;
секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину, інших пептидів гастроентеропанкреатичної ендокринної системи, спричинену прийомом їжі, а також секрецію інсуліну і глюкагону, стимульовану аргініном;
секрецію тиреотропного гормону (ТТГ), стимульовану рилізинг-фактором тиреотропного гормону (ТРГ).

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує секрецію ГР більше, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (наприклад ГР у пацієнтів з акромегалією).

Пацієнтам з акромегалією Сандостатин^® ЛАР, галеновий препарат октреотиду, можна вводити з інтервалами 4 тижні, що забезпечує постійні терапевтичні рівні октреотиду в сироватці крові, послідовно знижуючи рівень ГР і нормалізуючи концентрацію інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) у сироватці крові більшості пацієнтів. У більшості пацієнтів Сандостатин^® ЛАР виражено зменшує клінічні прояви хвороби, такі як головний біль, підвищене потовиділення, парестезія, втомлюваність, остеоартралгія та зап’ястний сухожильний синдром. У значної частини (50%) пацієнтів з акромегалією, які раніше не лікувалися і мають аденому гіпофіза з гіперсекрецією ГР, лікування Сандостатином^® ЛАР призводило до зменшення об’єму пухлини на > 20%. Крім того, короткострокові дослідження показують, що застосування октреотиду перед хірургічним лікуванням у деяких пацієнтів з аденомою гіпофіза може призвести до зменшення розмірів пухлини. Однак, хірургічне лікування не слід відкладати.

У пацієнтів з ендокринними активними пухлинами шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози лікування Сандостатином^® ЛАР забезпечує постійний контроль за рядом клінічних симптомів, пов’язаних із захворюванням. Дія октреотиду на різні типи ендокринно активних пухлин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози описана нижче.

Карциноїдні пухлини.

Введення октреотиду може призвести до полегшення симптомів, зокрема відчуття припливів і діареї. У багатьох випадках це супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі крові і зменшенням виведення 5-гідроксііндолоцтової кислоти з сечею.

Пухлини, що характеризуються гіперпродукуванням вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП).

Біохімічною характеристикою даних пухлин є надлишковий синтез ВІП. У більшості випадків застосування октреотиду призводить до зменшення тяжкості секреторної діареї, типової для даної патології, що поліпшує якість життя пацієнта. Це супроводжується зменшенням кількості асоційованих порушень в електролітному балансі, наприклад гіпокаліємії, що дає можливість відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. У деяких пацієнтів, за даними комп’ютерної томографії, відбувається уповільнення або припинення прогресування пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастазів у печінку. Клінічне покращання зазвичай супроводжується зниженням (аж до нормальних значень) концентрації ВІП у плазмі крові.

Глюкагономи.

Введення октреотиду призводить у більшості випадків до суттєвого зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для даного стану. Октреотид не має жодного суттєвого впливу на вираженість цукрового діабету, що часто спостерігається при глюкагономах, і зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних цукрознижувальних препаратах. У пацієнтів з діареєю октреотид спричиняє зниження її тяжкості, що супроводжується збільшенням маси тіла.

При застосуванні октреотиду часто відмічається швидке зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. В той же час симптоматичне покращання залишається стабільним тривалий час.

Гастриноми/ синдром Золлінгера – Еллісона.

В основному терапія інгібіторами протонного насоса або блокаторами гістамінових Н₂-рецепторів пригнічує гіперсекрецію соляної кислоти в шлунку. Однак інгібітори протонного насоса або блокатори Н₂-гістамінових рецепторів не завжди можуть належним чином полегшувати діарею, яка також є важливим симптомом захворювання. У деяких пацієнтів Сандостатин^® ЛАР сприяє подальшому зменшенню гіперсекреції соляної кислоти і клінічному поліпшенню, у тому числі при діареї, шляхом зменшення підвищеної концентрації гастрину.

Інсуліноми.

Введення октреотиду знижує рівень імунореактивного інсуліну в крові. У пацієнтів з операбельною пухлиною октреотид може забезпечити відновлення і підтримання нормоглікемії у передопераційний період. У пацієнтів з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль за глікемією може покращитися і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові.

Метастатичні нейроендокринні пухлини кишечнику або первинні пухлини невідомої локалізації, коли інші первинні локалізації, окрім кишечнику, було виключено.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III (PROMID) показало, що Сандостатин^® ЛАР пригнічує ріст пухлин у пацієнтів із метастатичними нейроендокринними пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки). 85 пацієнтів були рандомізовані до груп застосування Сандостатину^® ЛАР 30 мг кожні 4 тижні (n = 42) або плацебо (n = 43) протягом 18 місяців або до прогресування пухлини, або до смерті.

Основними критеріями включення були: відсутність попереднього курсу лікування, гістологічно підтверджений діагноз, локальні неоперабельні або метастатичні добре диференційовані пухлини; функціонально активні або неактивні нейроендокринні пухлини/карциноми; локалізація первинної пухлини у середній кишці (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, що була віднесена до середньої кишки, якщо первинна локалізація у підшлунковій залозі, грудній клітці або іншому місці була виключена.

Первинною кінцевою точкою був час до прогресування пухлини або смерті через пухлину (TTP).

Аналіз за призначеним лікуванням (ITT аналіз) всіх рандомізованих пацієнтів показав, що 26 випадків прогресування або летальних випадків, пов’язаних з пухлинами, спостерігалися в групі Сандостатину^® ЛАР, тоді як в групі плацебо — 41 випадок (ВР=0,32; 95% ДІ: 0,19 — 0,55; p=0,000015).

При проведенні консервативного аналізу ITT, при якому 3 пацієнти були виключені з рандомізації, встановлено, що 26 та 40 випадків прогресування або смерті внаслідок пухлини спостерігалися в групі Сандостатину^® ЛАР та плацебо відповідно (ВР=0,34; 95% ДІ: 0,20–0,59; p-значення=0,000072; рисунок).

У популяції консервативного ІТТ (сІТТ) аналізу, в якій 3 пацієнти були виключені з дослідження під час рандомізації, у групах Сандостатину^® ЛАР та плацебо було відмічено відповідно 26 та 40 випадків прогресування або смерті внаслідок пухлини

Медіана часу до прогресування пухлини становила 14,3 місяця (95% ДІ: 11,0 — 28,8 місяця) у групі Сандостатину^® ЛАР та 6 місяців (95% ДІ: 3,7 – 9,4 місяця) у групі плацебо.

При аналізі популяції перед протоколом, в якому додаткові пацієнти були відсіяні наприкінці терапії, отримуваної в рамках дослідження, в групах Сандостатину^® ЛАР і плацебо спостерігалося відповідно 19 та 38 випадків прогресування пухлини або смерті внаслідок пухлини (ВР=0,24; 95% ДІ: 0,13 – 0,45; p-значення = 0,0000036).

Рисунок. Оцінка часу до прогресування пухлини за методом Каплана – Мейєра у групах Сандостатину^® ЛАР та плацебо (популяція при проведенні консервативного ІТТ аналізу)

Таблиця 1

Показники часу до початку прогресування пухлини за даними популяційного аналізу

Ефект від терапії був подібним у пацієнтів із функціонально активними (ВР=0,23; 95% ДІ: 0,09 – 0,57) та неактивними пухлинами (ВР=0,25; 95% ДІ: 0,10 – 0,59). Після 6 місяців лікування стабільний стан відмічався у 66% пацієнтів групи Сандостатину^® ЛАР та у 37% пацієнтів групи плацебо.

З огляду на достовірну клінічну ефективність Сандостатину^® ЛАР, встановлену у цьому заздалегідь запланованому проміжному аналізі, набір учасників дослідження було припинено.

Безпечність Сандостатину^® ЛАР у цьому дослідженні узгоджувалася зі встановленим профілем безпеки.

Фармакокінетика.

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Сандостатину^® ЛАР тимчасовий первинний пік концентрації октреотиду в сироватці крові досягається в межах 1 години після застосування з подальшим зниженням у межах 24 годин до рівня, що не визначається. Після цього первинного піка у день 1-й у більшості пацієнтів протягом наступних 7 днів концентрація октреотиду залишається на субтерапевтичному рівні. Після цього концентрація октреотиду знову зростає, досягаючи плато приблизно на 14-й день і залишаючись на такому рівні впродовж наступних 3 – 4 тижнів. Пікова концентрація у день 1-й нижче концентрацій у фазі плато і не більше 0,5% загального вивільнення препарату за день 1. Приблизно через 42 дні концентрація октреотиду повільно знижується, супроводжуючи фазу термінальної деградації полімерної матриці лікарської форми.

У пацієнтів з акромегалією концентрація октреотиду у фазі плато після одноразового введення Сандостатину^® ЛАР у дозі 10, 20 або 30 мг становила 358, 926 і 1710 нг/л відповідно. Концентрація октреотиду у сироватці крові у стаціонарній фазі, яка досягається після 3 ін’єкцій з 4-тижневими інтервалами, є вищою у 1,6 до 1,8 рази і складає до 1557 нг/л і 2384 нг/л після багаторазових уведень 20 і 30 мг Сандостатину^® ЛАР відповідно.

У пацієнтів з карциноїдними пухлинами середнє арифметичне (і медіана) концентрації октреотиду в сироватці крові у стаціонарній фазі після застосування доз 10, 20 і 30 мг Сандостатину^® ЛАР становило 1231 (894), 2620 (2270) і 3928 (3010) гн/л.

Відсутня кумуляція октреотиду, яку очікували при накладанні профілів вивільнення протягом 28-місячних ін’єкцій Сандостатину^® ЛАР.

Фармакокінетичний профіль октреотиду після ін’єкції Сандостатину^® ЛАР відображає профіль вивільнення з полімерної матриці і його деградацію. Одразу після вивільнення у системне русло октреотид розподіляється згідно зі своїми фармакокінетичними властивостями, описаними для підшкірного введення. Об’єм розподілу октреотиду в стаціонарній фазі становить 0,27 л/кг, загальний кліренс — 160 мл/хв. Зв’язування з білками плазми крові досягає 65%, зв’язування з форменими елементами крові дуже незначне.

Сандостатин® Лар (Sandostatin® Lar®)

Сандостатин^® Лар (Sandostatin^® Lar^®)