ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Фраксипарин® розчин для ін'єкцій 47500 МО анти-Ха, GlaxoSmithKline Export (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: надропарин кальцію;

1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха надропарину кальцію (1 флакон 5 мл містить 47500 МО анти-Ха надропарину кальцію);

допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду, кислота хлористоводнева розведена, спирт бензиловий, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Група гепарину. Надропарин.

Код АТС

В01А В06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Надропарин — низькомолекулярний гепарин, розроблений шляхом деполімеризації стандартного гепарину. Являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий рівень зв'язування з білком плазми антитромбіном ІІІ. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору шляху тканинного фактора, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення тканинного активатора плазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в'язкості крові та збільшення текучості мембран тромбоцитів і гранулоцитів).

Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- і анти-ІІа-активністю. Він чинить негайну і пролонговану антитромботичну дію. Порівняно з нефракціонованим гепарином надропарин меншою мірою впливає на функцію і агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми крові.

Біодоступність

Після підшкірного введення пік анти-Ха-активності (C_max) досягається через 3–5 годин (T_max). Біодоступність майже повна (близько 88%).

Після внутрішньовенного введення пік анти-Ха-активності (C_max) досягається менше ніж за 10 хвилин з періодом напіввиведення 2 години.

Метаболізм надропарину відбувається в основному у печінці (десульфатування, деполімеризація).

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведення становить приблизно 3,5 години. Однак анти-Ха-активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після ін'єкції надропарину у дозі 1900 анти-Ха МО.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку.

Оскільки фізіологічна функція нирок з віком знижується, виведення препарату сповільнюється. Слід зважувати на можливість розвитку ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно корегувати дозу препарату.

Порушення функції нирок.

За даними клінічних досліджень із вивчення фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенному введенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності була показана кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. У хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36–43 мл/хв) середня площа під кривою «концентрація/час» (AUC) і період напіввиведення збільшувались на 52% і 39% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. У цих пацієнтів середній плазмовий кліренс надропарину зменшувався до 63% від норми. Спостерігалася широка індивідуальна варіабельність. У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–20 мл/хв) AUC і період напіввиведення збільшувались на 95% і 112% відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. Плазмовий кліренс у хворих з тяжкою нирковою недостатністю зменшувався до 50% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3–6 мл/хв), які перебували на гемодіалізі, середні AUC та період напіввиведення збільшувались на 62% та 65% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перебували на гемодіалізі, зменшувався до 67% від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Клінічні характеристики

Показання

Профілактика тромбоемболічних ускладнень:

у результаті загальних або ортопедичних хірургічних втручань;
у хворих із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії.

Лікування тромбоемболічних ускладнень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Протипоказання

Підвищена чутливість до надропарину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Тромбоцитопенія, пов'язана із застосуванням надропарину, в анамнезі.

Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч, пов'язаних із порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином.

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки).

Геморагічні цереброваскулярні травми.

Гострий інфекційний ендокардит.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Надропарин слід з обережністю застосовувати для лікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти, системні глюкокортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, які застосовують надропарин, необхідно призначити пероральні антикоагулянти, лікування надропарином треба продовжити до стабілізації на цільовому рівні міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ).

Особливості застосування

Гепариніндукована тромбоцитопенія

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії, під час усього курсу лікування Фраксипарином слід контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом, що дуже важливо враховувати у таких ситуаціях: при тромбоцитопенії, при будь-якому значному зменшенні кількості тромбоцитів (від 30% до 50% порівняно з початковим рівнем), при негативній динаміці тромбозу, з приводу якого призначено лікування, при появі тромбозу під час лікування, при синдромі десимінованого внутрішньосудинного згортання. У разі появи цих явищ лікування Фраксипарином слід припинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу, і якщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування, але можуть виникнути значно раніше при наявності у хворого в анамнезі гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Хворим з тромбоцитопенією, що виникла при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним), в анамнезі, лікування Фраксипарином при необхідності призначати можна. У такому випадку необхідне ретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів кожного дня. У разі появи тромбоцитопенії лікування Фраксипарином слід припинити негайно.

У разі появи тромбоцитопенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) слід розглянути можливість призначення антитромботичних препаратів іншого класу. Якщо такого препарату немає в наявності, можна замінити на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день, а лікування припиняти якомога раніше, якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмежене значення для установлення діагнозу гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Фактори збільшення ризику кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувати за наявності факторів, що збільшують ризик виникнення кровотеч, а саме:

печінкова недостатність;
тяжка артеріальна гіпертензія;
виразка шлунка або дванадцятипалої кишки чи інші органічні ураження, які можуть спричиняти кровотечі;
судинні захворювання хоріоретини;
період після операцій на головному і спинному мозку, на очах.

Ниркова недостатність

Відомо, що надропарин виводиться головним чином нирками, що призводить до більшого впливу надропарину у хворих із нирковою недостатністю. У хворих із нирковою недостатністю збільшений ризик виникнення кровотеч, і лікувати їх треба з обережністю.

Рішення про можливість зменшення дози для лікування хворих із кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв має базуватися на клінічній оцінці лікарем ризику виникнення кровотеч порівняно з ризиком виникнення тромбоемболії індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти літнього віку

Рекомендується перед початком лікування перевірити функцію нирок.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі крові або з ризиком такого підвищення у плазмі крові у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай гіперглікемія має оборотний характер. У хворих із факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спінальна/епідуральна анестезія, спинномозкова люмбальна пункція і супутні лікарські засоби

Ризик виникнення спінальних/епідуральних гематом збільшується при застосуванні епідурального катетера або при супутньому застосуванні інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при травматичній або повторній епідуральній або спинномозковій пункції. Тому рішення про комбіноване застосування нейроаксіальної блокади і антикоагулянтів приймається після оцінки співвідношення користь/ризик у кожному такому окремому випадку.

При проведенні спинномозкової люмбальної пункції, спінальної або епідуральної анестезії слід витримати інтервал у 12 годин при застосуванні надропарину у профілактичних дозах та 24 години при застосуванні надропарину у лікувальних дозах між ін'єкцією надропарину і введенням або видаленням спінального/епідурального катетера або голки. Для хворих з нирковою недостатністю цей інтервал можна подовжити.

Хворі мають перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак неврологічних порушень. У разі їх появи необхідне негайне відповідне лікування.

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби і інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів і інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях хворим на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовували у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу.

Некроз шкіри

Повідомлялось про рідкісні випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болісних еритематозних елементів із загальними симптомами або без них. У таких випадках лікування слід негайно припинити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічних досліджень щодо вивчення впливу Фраксипарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показали тератогенного або фетотоксичного ефекту Фраксипарину. Однак клінічні дані, що стосуються трансплацентарного пасажу надропарину у вагітних, обмежені. Тому застосування Фраксипарину у період вагітності не рекомендується, за винятком випадку, коли терапевтична користь переважає ризик.

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молоко обмежені. Тому застосування надропарину під час годування груддю не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не впливає.

Спосіб застосування та дози

Слід звернути особливу увагу на специфічні дозові рекомендації щодо застосування кожного окремого препарату групи низькомолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниці або міліграми) застосовуються для визначення доз цих препаратів. Тому надропарин не можна застосовувати як заміну іншого низькомолекулярного гепарину під час курсу лікування. Необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій із застосування для кожної форми випуску надропарину.

Фраксипарин не призначений для внутрішньом'язового введення.

Фраксипаринпризначений для підшкірного введення та інтраваскулярного введення у процесі гемодіалізу у дорослих. Необхідний контроль кількості тромбоцитів під час лікування надропарином.

Слід дотримуватись спеціальних рекомендацій стосовно часу застосування надропарину під час спінальної/епідуральної анестезії або люмбальної пункції (див. розділ «Особливості застосування»).

Техніка підшкірного введення. Рекомендується проводити підшкірну ін'єкцію Фраксипарину у передньолатеральну стінку живота, поперемінно у праву та ліву. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Загальна хірургія

Рекомендованою дозою Фраксипарину є 0,3 мл (2 850 МО анти-Ха-факторної активності), що вводиться підшкірно за 2–4 години до хірургічного втручання. Подальші дози вводяться 1 раз на добу протягом наступних днів. Лікування має тривати не менше 7 діб, протягом усього періоду ризику до переведення хворого на амбулаторне лікування.

Ортопедичні хірургічні втручання

Препарат вводиться підшкірно у дозах, що залежать від маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Дози призначають з розрахунку 38 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого, збільшуючи на 50% на четвертий післяопераційний день. Початкова доза вводиться за 12 годин до операції, друга доза — через 12 годин після операції. Наступні дози вводяться 1 раз на добу протягом усього періоду ризику до переведення хворого на амбулаторне лікування. Мінімальна тривалість лікування становить 10 діб.

Таблиця 1

Маса тіла хворого, кг	Доза Фраксипарину, що вводиться за 12 годин перед і після операції, потім 1 раз на добу до 3-го дня після операції		Доза Фраксипарину, що вводиться 1 раз на добу, починаючи з 4-го дня після операції
Маса тіла хворого, кг	Об'єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА-активності	Об'єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,2	1 900	0,3	2 850
50–69	0,3	2 850	0,4	3 800
³70	0,4	3 800	0,6	5 700

Хворі з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність)

Фраксипарин застосовують підшкірно 1 раз на день. Доза розраховується відповідно до маси тіла пацієнта, як наведено у Таблиці 2. Лікування має тривати весь період ризику виникнення тромбоемболії.

Таблиця 2

Маса тіла хворого, кг	1 раз на добу
Маса тіла хворого, кг	Об'єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА-активності
≤ 70	0,4	3 800
>70	0,6	5 700

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше при відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування Фраксипарином не можна припиняти раніше досягнення відповідного цільового рівня міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ).

Рекомендується застосовувати Фраксипарин підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин), зазвичай протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено у Таблиці 3, з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 3

Маса тіла хворого, кг	2 рази на добу при звичайній тривалості лікування у 10 діб
Маса тіла хворого, кг	Об'єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,4	3 800
50–59	0,5	4 750
60–69	0,6	5 700
70–79	0,7	6 650
80–89	0,8	7 600
≥90	0,9	8 550

Профілактика згортання крові при гемодіалізі

Доза Фраксипарину добирається індивідуально, враховуючи також технічні умови проведення гемодіалізу.

Фраксипарин застосовуть зазвичай у вигляді одноразового інтраваскулярного введення в артеріальний кровопровідник екстракорпорального контуру на початку кожного сеансу гемодіалізу. Для хворих без підвищеного ризику виникнення кровотеч початкова доза розраховується згідно з масою тіла і є достатньою для сеансу гемодіалізу тривалістю до 4 годин (див. Таблицю 4).

Таблиця 4

Маса тіла хворого, кг	Введення в артеріальний шунт на початку діалізу
Маса тіла хворого, кг	Об'єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,3	2 850
50–69	0,4	3 800
≥70	0,6	5 700

При підвищеному ризику виникнення кровотеч дозу слід зменшити наполовину.

При тривалості сеансу гемодіалізу понад 4 години додатково може бути введена менша доза препарату. Ця доза встановлюється залежно від індивідуальної реакції хворого, який весь час має знаходитись під наглядом для виявлення ознак кровотечі або згортання крові у діалізній системі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Рекомендується застосування надропарину підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин). Зазвичай тривалість лікування — 6 діб. У клінічних дослідженнях для лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q на ЕКГ Фраксипарин застосовували у комбінації з 325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу.

Початкову дозу вводять у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції, наступні дози вводять підшкірно. Розрахунок дози базується на масі тіла хворого з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого (див. Таблицю 5).

Таблиця 5

Маса тіла хворого, кг	Початкова внутрішньовенна доза	Наступна підшкірна доза (кожні 12 годин)	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,4 мл	0,4 мл	3 800
50–59	0,5 мл	0,5 мл	4 750
60–69	0,6 мл	0,6 мл	5 700
70–79	0,7 мл	0,7 мл	6 650
80–89	0,8 мл	0,8 мл	7 600
90–99	0,9 мл	0,9 мл	8 550
≥100	1,0 мл	1,0 мл	9 500

Пацієнти похилого віку

Змінювати дозу не потрібно, якщо тільки немає порушення функції нирок. Перед початком лікування рекомендується перевірити функцію нирок.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну більший або дорівнює 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози є доцільним для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну більший або дорівнює 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), враховуючи індивідуальні фактори ризику виникнення кровотеч і тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25–33%.

У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25–33%.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну бельший або дорівнює 30 мл/хв та нижче 50 мл/хв), які мають індивідуальний фактор ризику виникнення кровотеч та тромбоемболій, доцільно зменшити дозу на 25–33%.

Для лікування цих станів у хворих із тяжкою нирковою недостатністю Фраксипарин протипоказаний.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Клінічних досліджень у цієї групи хворих не проводилось.

Діти.

Фраксипарин не рекомендується для лікування дітей, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування для цієї групи пацієнтів.

Передозування

Головною клінічною ознакою передозування при підшкірному або внутрішньовенному введенні є кровотеча. Слід перевірити кількість тромбоцитів і інші параметри згортання крові. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення дози або відстрочення введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти-Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує приблизно 950 МО анти-Ха-факторної активності надропарину. При визначенні кількості протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати до уваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитися зменшення дози.

Побічні реакції

Побічні дії, наведені нижче, класифіковано за органами і системами та за частотою виникнення. Застосовується така класифікація частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі різних локалізацій, що виникають частіше у пацієнтів із факторами ризику.

Рідко: тромбоцитопенія (включаючи гепариніндуковану тромбоцитопенію), тромбоцитоз.

Дуже рідко: еозинофілія, оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк і шкірні реакції), анафілактоїдна реакція.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов'язана з гепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих із факторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, зазвичай оборотне.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: висипання, кропив'янка, еритема, свербіж.

Дуже рідко: некроз шкіри, головним чином у місці введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: невеликі гематоми у місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, що не означають осумковування гепарину та зникають через кілька днів.

Часто: реакції у місці введення.

Рідко: кальциноз у місці введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів зі зміненим рівнем кальцію фосфату, наприклад у випадку хронічної ниркової недостатності.

Термін придатності

3 роки.

Після відкриття флакона — 28 днів.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Після відкриття флакона зберігати при температурі не вище 25 °С.

Несумісність

Не змішувати з іншими препаратами.

Упаковка

10 флаконів разом з інструкцією для медичного застосуванню упаковано в картонну коробку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/Glaxo Operations UK Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Хармір Роуд, Барнард Кастл, Дюрхем, DL12 8DT, Велика Британія/ Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK.

Фраксипарин (Fraxiparine) - Київ Лікарський препарат - ціни