Фармакодинаміка. Діюча речовина — прегабалін, що являє собою аналог гамма-аміномасляної кислоти ((S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота).

Механізм дії

Прегабалін зв'язується з допоміжною субодиницею (a₂-d-білок) потенціалозалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі, потужно заміщаючи в експерименті [³H]-габапентин.

Клінічний досвід

Невропатичний біль

Ефективність препарату продемонстрована у ході досліджень при діабетичній нейропатії та постгерпетичній невралгії. Ефективність при інших видах невропатичного болю не вивчалась.

Прегабалін вивчався під час 9 контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів при дозуванні двічі на добу та досліджень тривалістю до 8 тижнів із дозуванням тричі на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі та тричі на добу були подібними.

У ході клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів зменшення болю спостерігалося в перший тиждень та зберігалося протягом періоду лікування.

Під час контрольованих клінічних досліджень у 35% пацієнтів групи прегабаліну та 18% пацієнтів групи плацебо спостерігалось покращання на 50% за шкалою болю. Серед пацієнтів, у яких не виникало сонливості, таке покращання спостерігалося у 33% пацієнтів групи прегабаліну та 18% пацієнтів групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, показники ефективності становили 48% у групі прегабаліну та 16% у групі плацебо.

Фіброміалгія

Монотерапія прегабаліном вивчалася у 5 ході плацебо-контрольованих досліджень: три дослідження застосування у фіксованій дозі тривалістю 12 тижнів, одне — фіксованої дози тривалістю 7 тижнів та 6-місячне дослідження тривалої ефективності. В усіх дослідженнях фіксованої дози прегабалін (300–600 мг/добу 2 рази на добу) забезпечував значне зниження болю, пов'язаного із фіброміалгією.

Під час трьох 12-тижневих досліджень фіксованої дози у 40% пацієнтів групи прегабаліну спостерігалося 30% покращення показника за шкалою болю порівняно з 28% пацієнтів групи плацебо; у 23% пацієнтів групи прегабаліну стан за шкалою покращився на 50% порівняно з 15% групи плацебо.

Прегабалін забезпечував значно кращі показники за шкалою загальної оцінки стосовно Загального враження пацієнта про зміни (PGIC) під час трьох 12-тижневих досліджень застосування фіксованої дози порівняно із плацебо (41% пацієнтів групи прегабаліну почувались набагато краще або відмічали значне покращення стану порівняно із 29% у групі плацебо). Відповідно до опитувальника про вплив фіброміалгії (FIQ), прегабалін забезпечував статистично значуще покращення функцій порівняно з плацебо у 2-х із 3-х досліджень фіксованої дози, в яких цей показник оцінювали.

За повідомленнями пацієнтів, прегабалін забезпечував значне покращення сну у ході 4 досліджень фіксованої дози, що визначалось за показниками субшкали порушення сну MOS-SS (Медична шкала дослідження сну), загальним індексом проблем сну MOS-SS та щоденником якості сну.

У ході 6-місячного дослідження зменшення болю, покращені загальна оцінка (PGIC), функціонування (загальний бал FIQ) та сон (підшкала порушення сну MOS-SS) у пацієнтів групи прегабаліну зберігалися набагато довше, ніж у пацієнтів групи плацебо.

При застосуванні 600 мг прегабаліну на добу пацієнти відмічали додаткове покращення сну порівняно з тими, хто приймав 300 та 450 мг/добу; середній вплив на біль, загальна оцінка та FIQ були подібними до таких при застосуванні 450 та 600 мг прегабаліну на добу, хоча доза 600 мг/добу дещо гірше переносилась.

Епілепсія

Прегабалін вивчався у ході 3 контрольованих клінічних досліджень тривалістю 12 тижнів при дозуванні 2 чи 3 рази на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі та тричі на добу були подібними.

Зменшення частоти нападів спостерігалося в перший тиждень лікування.

Генералізований тривожний розлад

Прегабалін вивчався під час 6 контрольованих досліджень тривалістю 4–6 тижнів, у пацієнтів літнього віку протягом 8 тижнів та у ході довготривалого дослідження попередження рецидиву із 6-місячною подвійною сліпою фазою профілактики рецидиву.

Зменшення симптомів ГТР за шкалою тривожності Гамільтона (HAM-A) спостерігалось в перший тиждень. У ході контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 4–8 тижнів) у 52% пацієнтів групи прегабаліну та 38% групи плацебо спостерагілося щонайменше 50% покращання загального показника HAM-A від початкового етапу до кінцевої точки.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники прегабаліну були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які застосовують протиепілептичні препарати, і пацієнтів із хронічним болем.

Абсорбція. Прегабалін швидко всмоктується при пероральному введенні натще і досягає максимальних концентрацій у плазмі протягом 1 години після разового та багаторазового застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить 90% і більше та не залежить від дози. Після повторного застосування рівноважний стан досягається через 24–48 годин. Ступінь абсорбції прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, у результаті чого максимальна концентрація (C_max) зменшується приблизно на 25–30% і час досягнення максимальної концентрації (t_max) сповільнюється приблизно на 2,5 години. Однак застосування прегабаліну одночасно з їжею не мало клінічно значимого впливу на об'єм його абсорбції.

Розподіл. Доклінічні дослідження показали, що прегабалін легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр у тварин, а також крізь плаценту у щурів і виділяється в молоко у період лактації. У людини умовний об'єм розподілу прегабаліну після перорального введення становить близько 0,56 л/кг. Прегабалін не зв'язується з білками плазми.

Метаболізм. У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози радіоактивно міченого прегабаліну приблизно 98% радіоактивності виводиться з сечею у вигляді незміненого препарату. N-метильований дериват прегабаліну (основний метаболіт прегабаліну, що визначається у сечі) становив 0,9% введеної дози. Доклінічні дослідження показали відсутність рацемізації S-енантіомера в R-енантіомер.

Виведення. Прегабалін виводиться із системного кровообігу головним чином за рахунок екскреції нирками у вигляді незміненого препарату. Середній період напіввиведення прегабаліну дорівнює 6,3 години. Плазмовий і нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, кому проводять гемодіаліз, необхідно коригувати дозу препарату.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для всього рекомендованого інтервалу доз. Міжсуб'єктна фармакокінетична варіабельність для прегабаліну є низькою (менше 20%). Фармакокінетика багаторазових доз є передбачуваною на підставі даних разового дозування. Таким чином, немає потреби у регулярному моніторингу концентрацій прегабаліну в плазмі крові.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Стать. Результати клінічних випробувань свідчать про відсутність клінічно значимого впливу статі на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.

Порушення функції нирок. Кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну. Крім того, прегабалін ефективно видаляється з плазми при гемодіалізі (після 4 годин гемодіалізу концентрації прегабаліну в плазмі крові знижуються приблизно на 50%). Оскільки виведення нирками є основним шляхом виведення препарату, пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно знижувати дозу препарату, а після гемодіалізу — приймати додаткову дозу.

Порушення функції печінки. Спеціальні фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводились. Оскільки прегабалін не зазнає істотного метаболізму та виводиться переважно у вигляді незміненого препарату з сечею, то малоймовірно, що порушення функції печінки може впливати на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років). Кліренс прегабаліну має тенденцію до зниження з віком. Це зниження кліренсу прегабаліну після перорального застосування узгоджується із зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаного зі збільшенням віку. Для пацієнтів з вікозалежним порушенням функції нирок може бути потрібне зменшення дози прегабаліну.

Доклінічні дані з безпеки

У ході загальноприйнятих досліджень фармакологічної безпеки на тваринах прегабалін добре переносився при введенні у клінічно значущих дозах. Під час досліджень токсичності на щурах та мавпах спостерігався вплив на ЦНС, включаючи гіпоактивність, гіперактивність та атаксію. Зростання частоти розвитку атрофії сітківки спостерігалось, як правило, у старих щурів-альбіносів після тривалого введення прегабаліну в дозах, що у ≥5 разів перевищували середній показник експозиції у людини при застосуванні максимальних рекомендованих клінічних доз.

Тератогенність. Прегабалін не виявляв тератогенності у мишей, щурів та кролів. Фетальна токсичність у щурів та кролів спостерігалась тільки при експозиціях, що значно вищі за експозицію у людини. У дослідженні пренатальної/постнатальної токсичності прегабалін спричиняв токсичний вплив на розвиток потомства щурів при застосуванні в дозах, що у більше 2 разів перевищували максимальну рекомендовану експозицію у людини.

Мутагенність. За результатами аналізів in vitro та in vivo прегабалін не є генотоксичним.

Канцерогенність. Відповідно до результатів короткострокових досліджень та обмежених даних довгострокових досліджень такі зміни тромбоцитів не спостерігалися у щурів або у людини. Немає доказів, щоб припустити пов'язаний з цим ризик для людини.

Аналоги Габалін