ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Золотем-140 капсули 140 мг, Accord Healthcare (Великобританія)
Золотем-180 капсули 180 мг, Accord Healthcare (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 140 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрій крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

склад капсули: желатин, титану діоксид (E 171), FD& C Blue 2.

Лікарська форма.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорі синьо-білі тверді желатинові капсули, з витисненними «TMZ» на кришечці і «140» на корпусі капсули, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золотем-140 (темозоломід) — це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки — монометил триазеноімідазол карбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином зумовлена алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ та додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів — 3 метил-(триазин-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4% і 23% відповідно. In vivo показник Т_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду — 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується, з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому темозоломіду з міткою ¹⁴С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність.

Розподіл. Темозоломід слабко зв'язується з білками (10–20%), тому не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які значною мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30% експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С — нирки. Після перорального прийому приблизно 5–10% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;
дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); тяжка форма мієлосупресії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату Золотем-140 з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Золотему-140. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування Золотему-140 з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували терапію препаратом Золотем-140 у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику поки лімфопенія не досягне ступеня ≤1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Крім того, повідомлялось про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти повинні бути обстежені на наявність вірусу гепатиту В до початку лікування темозоломідом. Пацієнти з ознаками первинного інфікування вірусом гепатиту В повинні обстежуватись щодо клінічних та лабораторних ознак гепатиту або реактивації вірусу гепатиту В під час і протягом декількох місяців після закінчення лікування препаратом Золотем-140. Терапія має бути припинена для пацієнтів з ознаками активної інфекції вірусу гепатиту В.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Золотему-140, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Золотемом-140 та настійно рекомендується під час монотерапії;
пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми антиеметична терапія може бути необхідною у разі тяжкого блювання (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Золотем-140, може розвиватися мієлосупресії, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді — з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Золотем-140 такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥100 х 10⁹/л. Розгорнутий аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 х 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 х 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів <1,0 х 10⁹/л або кількість тромбоцитів <50 х 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м²та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування Золотем-140 дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком понад 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Золотем-140 хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може виявляти генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають Золотем-140, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза. Оскільки Золотем-140 містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактози або глюкозо-галактозною мальабсорбцєю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження за участю вагітних жінок не проводились. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, із застосуванням доз 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенезу та/чи токсичності відносно плода. Тому Золотем-140, як правило, не призначають вагітним. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку потрібно попередити про необхідність уникати вагітності під час прийому Золотему-140 та протягом 6 місяців після закінчення терапії. Невідомо, чи проникає Золотем-140 у грудне молоко, тому Золотем-140 не слід приймати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути порушена при прийомі Золотему-140 у зв'язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Фаза лікування Золотемом-140 у супроводі радіотерапії.

Золотем-140 застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з подальшим курсом ад'ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення про переривання або припинення застосування Золотему-140 слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування Золотему-140 можна продовжити з 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазчених умов:

абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 x 10⁹/л;
кількість тромбоцитів ≥100 x 10⁹/л;
критерій загальної токсичності (КЗТ) негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози.

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Золотему-140 слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або припинення застосування Золотему-140 під час супровідної терапії (Золотем-140 + радіотерапія)

Токсичність	Переривання^а застосування Золотему-140	Припинення застосування Золотему-140
Абсолютна кількість нейтрофілів	≥0,5 та < 1,5 x 10⁹/л	< 0,5 x 10⁹/л
Кількість тромбоцитів	≥10 та < 100 x 10⁹/л	< 10 x 10⁹/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 2	КЗТ ступінь 3 або 4

^аЗастосування Золотему-140 поновлюється при наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5 x 10⁹/л; кількості тромбоцитів ≥100 x 10⁹/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування Золотем-140 + радіотерапія Золотем-140 призначають для 6 додаткових циклів ад'ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад'ювантний цикл) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів — прийом Золотему-140, 23 дні — без прийому Золотему-140). Доза Золотему-140 для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 x 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥100 x 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом Золотему-140 здійснюють протягом 5 днів поспіль з подальшою 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування Золотему-140 під час ад'ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).

Таблиця 2

Рівні доз Золотему-140 для монотерапії

Рівень дози	Доза (мг/м²/добу)	Примітка
1	100	Зниження при попередній токсичності
0	150	Доза під час Циклу 1
1	200	Доза під час Циклів 2–6 при відсутності токсичності

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування Золотему-140 під час монотерапії

Токсичність	Зниження дози Золотему-140 на 1 рівень^а	Припинення застосування Золотему-140
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0 x 109/л	b
Кількість тромбоцитів	< 50 x 109/л	b
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 3	КЗТ ступінь 4

^aРівні дози Золотему-140 зазначені в таблиці 2;

^bЗолотем-140 припиняють застосовувати, якщо потрібне зниження дози до < 100 мг/м2 на добу або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.

Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми

Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Золотем-140 призначають перорально в дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу; у другому циклі дозу можна підвищити до 200 мг/м² на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів ³ 100 '10⁹/л.

Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми

Дітям віком від 3 років Золотем-140 призначають перорально у дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м² на добу протягом наступного циклу, якщо не відзначається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми Перед початком застосування препарату мають бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 x 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥100 x 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та надалі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить
100 x 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів <1,0 x 10⁹/л або якщо кількість тромбоцитів < 50 x 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижчою на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування Золотемом-140 слід припинити.

Золотем-140 слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до їди. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімальну можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули Золотему-140 ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не можна розкривати і не можна розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову оболонку слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадковий прийом капсул може бути летальним для дитини.

Діти.

Золотем-140 призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п'ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150–200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів), з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках — тяжкої та тривалої, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести , якщо необхідно, підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Золотем-140 при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід, як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і як монотерапію при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивуючої гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведені у таблиці 4 та таблиці 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4–5 побічні реакції класифіковані відповідно до класу систем органів та частоти прояву. Частота виникнення побічних реакцій визначається відповідно до такої класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000; дуже рідко (<1/10000).

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Золотем-140.

Таблиця 4

Системи органів	Частота реакції	Золотем-140 + радіотерапія (супровідна фаза) n = 228*	Золотем-140 (монотерапія) n = 224
Інфекційні прояви	часто	інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	інфекція, кандидоз ротової порожнини
Інфекційні прояви	нечасто		herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	часто	лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія	анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	нечасто	анемія, фебрильна нейтропенія	лімфопенія, петехії
Ендокринні розлади	нечасто	кушингоїд	кушингоїд
Розлади метаболізму та харчування	дуже часто	анорексія	анорексія
	часто	гіперглікемія, зменшення маси тіла	зменшення маси тіла
	нечасто	гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	гіперглікемія, збільшення маси тіла
Психічні розлади	часто	неспокій, емоційна лабільність, безсоння	неспокій, емоційна лабільність, безсоння, депресія
Психічні розлади	нечасто	ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	галюцинації, амнезія
Розлади з боку нервової системи	дуже часто	головний біль	головний біль, судоми
	часто	запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації уваги, сплутаність свідомості, втрата свідомості, судоми, порушення пам'яті, нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мовлення, тремор	запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації уваги, сплутаність свідомості, дисфазія, геміпарез, порушення пам'яті, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мовлення, тремор
	нечасто	атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія, епілептичний статус	атаксія, порушення координації та ходи, геміплегія, гіперестезія, сенсорні розлади
Розлади з боку органів зору	часто	затуманення зору	затуманення зору, диплопія, дефекти полів зору
Розлади з боку органів зору	нечасто	біль в очних яблуках, геміанопсія, розлади зору, зниження гостроти зору, дефекти полів зору	біль в очних яблуках, сухість очей, зниження гостроти зору
Розлади з боку органів слуху та лабіринту	часто	погіршення слуху	погіршення слуху, дзвін у вухах
Розлади з боку органів слуху та лабіринту	нечасто	біль у вухах, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит	втрата слуху, біль у вухах, запаморочення
Серцево-судинні розлади	часто	набряки, набряки ніг, геморагії	набряки ніг, геморагії, тромбоз глибоких вен
Серцево-судинні розлади	нечасто	відчуття серцебиття, артеріальна гіпертензія, церебральні геморагії	набряки, периферійні набряки, емболія легеневої артерії
Респіраторні розлади	часто	кашель, задишка	кашель, задишка
Респіраторні розлади	нечасто	пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа	пневмонія, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт
Шлунково-кишкові розлади	дуже часто	запор, нудота, блювання	запор, нудота, блювання
	часто	біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит	діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті
	нечасто		здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
Дерматологічні розлади	дуже часто	алопеція, висип	алопеція, висип
	часто	дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	сухість шкіри, свербіж
	нечасто	реакції фоточутливості, порушення пігментації, лущення шкіри	еритема, порушення пігментації, підвищення пітливості
Розлади з боку скелетно- м'язової системи та сполучної тканини	часто	артралгія, м'язова слабкість	артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість
	нечасто	біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія	біль у спині, міопатія
Розлади з боку сечовидільної системи	часто	імперативні позиви, нетримання сечі	нетримання сечі
Розлади з боку сечовидільної системи	нечасто		дизурія
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	нечасто	імпотенція	аменорея, біль у молочних залозах, менорагія, вагінальна геморагія, вагініт
Інші небажані явища	дуже часто	стомлюваність	стомлюваність
	часто	гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, набряк обличчя, спотворення смаку	гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, спотворення смаку
	нечасто	астенія, гіперемія, припливи, астенія, погіршення самопочуття, озноб, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	астенія, погіршення самопочуття, біль, озноб, дентальні розлади, набряк обличчя, спотворення смаку
Лабораторні дослідження	часто	підвищення АЛТ	підвищення АЛТ
Лабораторні дослідження	нечасто	підвищення γ-глутаміл-трансферази, підвищення печінкових ферментів, підвищення АСТ
	Мієлосупресія, нейтропенія (у 8% пацієнтів — III та Ivступеня гематологічної токсичності), тромбоцитопенія (у 14% пацієнтів — III та IV ступеня гематологічної токсичності)

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, отримував лікування Золотем-140 + радіотерапія.

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозо залежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43%) та блювання (36%). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0–5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив 4%.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Золотем-140 під час клінічних та постмаркетингових досліджень.

Таблиця 5.

Класи систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	рідко	опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii
Кров та лімфатична система	дуже часто	нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
Кров та лімфатична система	нечасто	панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
Обмін речовин	дуже часто	анорексія
Обмін речовин	часто	зменшення маси тіла
Нервова система	дуже часто	головний біль
Нервова система	часто	сонливість, запаморочення, парестезія
Дихальна система	часто	задишка
Травний тракт	дуже часто	блювання, нудота, запор
Травний тракт	часто	діарея, біль у животі, диспепсія
Шкіра	часто	висипання, свербіж, алопеція
Шкіра	дуже рідко	мультиформна еритема, еритродермія, кропив'янка, екзантема
Інші	дуже часто	стомлюваність
	часто	гарячка, астенія, озноб, погіршення самопочуття, біль, спотворення смаку
	дуже рідко	алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19% та 17% пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8% і 4% пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1–2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Під час досліджень у першому циклі лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Стать.

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник — нейтропенія 4-го ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5 х 10⁹/л) у 12% жінок і 5% чоловіків; тромбоцитопенія 4-го ступеня (<20 х 10⁹/л) у 9% жінок і 3% чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія 4-го ступеня виникала у 8% жінок і 4% чоловіків, а тромбоцитопенія 4-го ступеня — у 8% жінок і 3% чоловіків. У ході дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностовано мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія 4-го ступеня спостерігалася у 3% жінок і 0% чоловіків, а тромбоцитопенія 4-го ступеня — у 1% жінок і 0% чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбуру мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий досвід

Додаткові серйозні побічні реакції, які були ідентифіковані у ході пост маркетингового застосування препарату наведено у таблиці 6.

Таблиця 6.

Реакції, про які повідомлялось при застосування темозоломіду у постмаркетинговий період*
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
дуже рідко	тривала панцитопенія, апластична анемія**
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
дуже рідко	мієлодисплатичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
Порушення з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння
дуже рідко	інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність**
Порушення з боку гепатобіліарної системи
невідомо	підвищення рівня ферментів печінки, гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність**
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже рідко	токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона
Інфекції та інвазії
рідко	опортуністичні інфекції – пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; первинна інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація цитомегаловірусу; реактивація інфекції гепатиту В**
Порушення з боку ендокринної системи
дуже рідко	нецукровий діабет

* — реакції класифіковано за класами систем органів при пост маркетинговому застосування препарату.

** — включаючи випадки з летальним наслідком.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули №5, №20 у флаконах. По 1 флакону розміщено у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Аккорд Хелскеа Лімітед / Accord Healthcare Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.

Золотем-140 капсули 140 мг, Accord Healthcare (Великобританія)Золотем-180 капсули 180 мг, Accord Healthcare (Великобританія)

Золотем (Zolotem) - Київ Лікарський препарат - ціни