Фармакодинаміка.

Цистеїніллейкотрієни (LTC₄, LTD₄, LTE₄) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, у тому числі опасистими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), наявними у дихальних шляхах людини, і викликають такі реакції, як бронхоспазм, секреція слизу, посилення проникності судин та збільшення кількості еозинофілів. Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і спорідненістю зв’язується з CysLT₁-рецепторами. Згідно з клінічними дослідженнями, монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD₄у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігається упродовж 2 годин після перорального застосування; цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст, порівняно з плацебо, зменшує число еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. У процесі окремого дослідження прийом монтелукасту значно зменшував число еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірами мокротиння). У дорослих пацієнтів і дітей віком від 2 до 14 років монтелукаст, порівняно з плацебо, зменшує число еозинофілів периферичної крові та покращує клінічний контроль астми.

Під час досліджень за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне поліпшення показника ранкового ОФВ₁ (зміна від початкового на 10,4% і 2,7% відповідно), ранкової пікової швидкості видиху (РПШВ) (зміна від початкового на 24,5 л/хв і 3,3 л/хв відповідно) і достовірне зменшення загального застосування β-агоністів (зміна від початкового на –26,1% і –4,6% відповідно). Поліпшення повідомлених пацієнтом показників денних і нічних симптомів астми було достовірно кращим, ніж при застосуванні плацебо.

Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна, у%) початкового показника для інгаляційного беклометазону з монтелукастом порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 5,43% та 1,04%; застосування β-агоністів: –8,70% та 2,64%). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг 2 рази на добу, спейсерний пристрій) монтелукаст продемонстрував швидшу початкову відповідь, хоча упродовж 12-тижневого дослідження беклометазон спричинив більш виражений середній терапевтичний ефект (зміна початкового показника для монтелукасту порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 7,49% та 13,3%; застосування β-агоніста: –28,28% та –43,89%). Проте, порівняно з беклометазоном, у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнута подібна клінічна відповідь (тобто у 50% пацієнтів, які отримували лікування беклометазоном, досягнуто поліпшення ОФВ₁ приблизно на 11% і більше порівняно з початковим, тоді як у 42% пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнуто такої ж відповіді).

У процесі 12-тижневого плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 2 до 5 років монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу покращував показники контролю астми порівняно з плацебо, незалежно від супутньої контролюючої терапії (кортикостероїди для інгаляцій/у небулайзерах, натрію кромоглікат для інгаляцій/у небулайзерах). 60% пацієнтів не отримували іншої контролюючої терапії. Монтелукаст покращував денні симптоми (включаючи кашель, хрипи, утруднення дихання і обмеження активності) та нічні симптоми порівняно з плацебо. Монтелукаст також знижував частоту використання β-агоністів за потребою і невідкладного застосування кортикостероїдів при погіршенні перебігу астми порівняно з плацебо. Пацієнти, які застосовували монтелукаст, мали більшу кількість днів без проявів астми, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Терапевтичний ефект досягався після прийому першої дози.

У процесі 12-місячного плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 2 до 5 років з астмою легкого ступеня та епізодичними загостреннями монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу достовірно (p ≤0,001) зменшував річну частоту епізодів загострення астми порівняно з плацебо (1,60 та 2,34 епізода загострення відповідно) [епізоди загострення визначені як ≥3 послідовних днів із денними симптомами, що вимагають застосування β-агоністів або кортикостероїдів (пероральних або інгаляційних), або госпіталізації для лікування астми]. Відсоток зниження річного показника епізода загострення склав 31,9%, із 95% ДІ 16,9; 44,1.

Під час плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 6 місяців до 5 років з інтермітуючою (але не персистуючою) астмою лікування монтелукастом тривало впродовж 12 місяців за схемою 4 мг 1 раз на добу або 12-денними курсами з початком кожного курсу при виникненні епізоду інтермітуючих симптомів. Не спостерігалося вираженої відмінності у пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом у дозі 4 мг, та тими, хто отримував плацебо, щодо кількості епізодів астми, що переходять в напад астми (визначений як епізод астми, що вимагає позапланового відвідування лікаря, пункту невідкладної допомоги або лікарні; чи лікування із застосуванням пероральних, внутрішньовенних або внутрішньом’язових кортикостероїдів).

У процесі 8-тижневого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо достовірно покращував респіраторну функцію (зміна від початкового показника ОФВ₁: 8,71% порівняно з 4,16%, зміна показника РПШВ: 27,9 л/хв порівняно з 17,8 л/хв) і знижував частоту застосування β-агоністів за потребою (зміна від початкового показника на –11,7% порівняно з +8,2%).

У процесі 12-місячного дослідження порівняння ефективності монтелукасту та інгаляційного флутиказону для контролю астми у дітей віком від 6 до 14 років з персистуючою астмою легкого ступеня, монтелукаст виявляв не меншу ефективність, ніж флутиказон, щодо збільшення (у відсотковому вираженні) кількості днів без застосування швидкодіючих лікарських засобів для невідкладної допомоги (первинна кінцева точка). У середньому за 12-місячний період лікування відсотковий показник кількості днів без застосування невідкладної терапії збільшився з 61,6 до 84,0 у групі монтелукасту і з 60,9 до 86,7 у групі флутиказону. У групах відмінність у відсотковому вираженні середньоквадратичного (LS) збільшення кількості днів без застосування швидкодіючих лікарських засобів для невідкладної допомоги була статистично значуща (–2,8 з 95% ДІ — 4,7; — 0,9), але у межах заздалегідь встановленої клінічної не меншої ефективності.

Монтелукаст і флутиказон також покращували контроль астми щодо вторинних змінних, що оцінювалися упродовж 12-місячного періоду лікування.

ОФВ₁збільшився з 1,83 л до 2,09 л у групі монтелукасту і з 1,85 л до 2,14 л у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS щодо збільшення ОФВ₁ становила –0,02 л із 95% ДІ –0,06; 0,02. Середнє відсоткове збільшення від початкових показників належного ОФВ₁ склало 0,6% у групі лікування монтелукастом і 2,7% у групі лікування флутиказоном. Відмінність показника LS від початкових показників належного ОФВ₁ була достовірна: –2,2% із 95% ДІ –3,6; –0,7.

Показник кількості днів із застосуванням β-агоніста знизився з 38,0% до 15,4% у групі монтелукасту і з 38,5% до 12,8% у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS щодо відсотка днів із застосуванням β-агоніста була достовірною: 2,7 з 95% ДІ 0,9; 4,5.

Показник кількості пацієнтів з нападом астми (напад астми визначено як період погіршення перебігу астми, що вимагає лікування пероральними стероїдами, незапланованого відвідування лікаря, невідкладної допомоги або госпіталізації) склав 32,2% у групі монтелукасту і 25,6% у групі флутиказону; коефіцієнт розбіжності (95% ДІ) достовірний: дорівнює 1,38 (1,04; 1,84).

Показник кількості пацієнтів, які застосовували системні (в основному пероральні) кортикостероїди в період дослідження, склав 17,8% у групі монтелукасту і 10,5% у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS була достовірною: 7,3% з 95% ДІ 2,9; 11,7.

Достовірне зменшення бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (БФН), було продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження ОФВ₁ 22,33% для монтелукасту порівняно з 32,40% для плацебо; час до відновлення у межах 5% від початкового ОФВ₁44,22 хв порівняно з 60,64 хв). Цей ефект спостерігався упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження БФН також було продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років (максимальне зниження ОФВ₁18,27% порівняно з 26,11%; час до відновлення у межах 5% від початкового ОФВ₁ 17,76 хв порівняно з 27,98 хв). Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований у кінці інтервалу при прийомі 1 раз на добу.

У пацієнтів з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, які отримували поточну терапію інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призводило до значного поліпшення контролю астми (зміна початкового показника ОФВ₁ становить 8,55% проти –1,74% і зміна від початкового в зниженні загального застосування β-агоніста –27,78% проти 2,09%).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Монтелукаст швидко всмоктується після перорального прийому. Після застосування дорослими натще таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, середня максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові досягалася через 3 години (T_max). Середня біодоступність при пероральному застосуванні складає 64%. Вживання звичайної їжі не впливало на біодоступність і на C_max при пероральному застосуванні. Безпека і ефективність були підтверджені під час клінічних досліджень при застосуванні таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, незалежно від часу вживання їжі.

Для таблеток жувальних по 5 мг показник C_max у дорослих досягався через 2 години після прийому натще. Середня біодоступність при пероральному застосуванні складає 73% і знижується до 63% при прийомі зі стандартною їжею.

Після прийому натще таблеток жувальних по 4 мг у дітей віком від 2 до 5 років показник C_max досягається через 2 години після прийому лікарського засобу. Середнє значення. C_max на 66% вище, а середнє C_min — нижче, ніж у дорослих, після прийому таблеток по 10 мг.

Розподіл

Понад 99% монтелукасту зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу монтелукасту в стаціонарній фазі у середньому становить від 8 до 11 літрів. У процесі досліджень на щурах із застосуванням радіоактивно міченого монтелукасту проходження через гематоенцефалічний бар’єр було мінімальним. Крім того, у всіх інших тканинах концентрації позначеного радіоізотопом матеріалу через 24 години після прийому дози також виявилися мінімальними.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. Під час досліджень із застосуванням терапевтичних доз концентрації метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові в дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.

Цитохром Р450 2С8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 і 2С9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP 3А4) не змінював фармакокінетичні показники монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту на добу.

Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини терапевтичні плазмові концентрації монтелукасту не пригнічують цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.

Виведення

Кліренс монтелукасту в плазмі крові у здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після перорального прийому монтелукасту, міченого ізотопом, 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% — із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному застосуванні цей факт вказує на те, що монтелукаст і його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика в різних груп пацієнтів

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функції нирок не проводилися. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок не вважається необхідною. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (понад 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) немає.

При прийомі великих доз монтелукасту (що в 20 та 60 разів перевищували дозу, рекомендовану для дорослих) спостерігалося зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не спостерігається при прийомі рекомендованої дози 10 мг 1 раз на добу.

АСТАТОР 4 таблетки жувальні