Фармакодинаміка.

Аторвастатин — селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази — ключового ферменту, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонову кислоту — попередник стеролів, включаючи холестерин).

В крові холестерин та тригліцериди (ТГ) циркулюють як компоненти ліпопротеїнових комплексів: ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ).

Три гліцериди і холестерин у печінці включаються до складу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять у плазму і транспортуються у периферичні тканини. Із ЛПДНЩ утворюються ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), що катаболізуються шляхом взаємодії з високо афінними рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення холестерину ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів, а також зумовлює сприятливі зміни якості циркулюючих ЛПНЩ.

Підвищений рівень в плазмі загального холестерину (загальний Х), холестерину у складі

ліпопротеїнів низької щільності ЛПНЩ (ЛПНЩ-Х) і аполіпопротеїну Б (апо Б) веде до атеросклерозу у людей і є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в той час коли підвищений рівень . ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ-Х) зменшує ризик серцево-судинної патології.

Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай не піддається терапії іншими гіполіпідемічними засобами.

Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє провідну роль у синтезі холестерину і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ корелює з дозою препарату і його концентрацією в організмі. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну Б та три гліцеридів, і дещо підвищує рівень холестерину ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує рівень холестерину ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після прийому внутрішньо; Максимальна концентрація в плазмі C_maxдосягається через 1–2 години. Ступінь абсорбції і концентрації аторвастатину в плазмі крові підвищується пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пре системним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або при "першому проходженні" через печінку. Їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції приблизно на 25% і 9% відповідно (про що свідчать результати визначення C_max і AUC), проте рівень Хс-ЛПНЩ при прийомі аторвастатину натщесерце і під час вживання їжі знижується практично в однаковій мірі. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину у вечірній час рівні його в плазмі нижчі (C_max і AUC приблизно на 30%), ніж після прийому в ранкові години, зниження Хс-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в яки приймають препарат.

Розподіл. Середній об'єм розподілу Vd аторвастатину становить близько 381 літру. Зв'язування аторвастатину з білками плазми не менше 98%. Відношення рівнів аторвастатину в еритроцитах/плазмі крові становить близько 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм. Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. іn vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію щодо ГМГ-КоА-редуктази, що подібна з дією аторвастатину. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% обумовлена активністю циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що цитохром Р450 3А4 відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. Це підтверджується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові людини при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту.
Виведення. Аторвастатин та його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або поза печінкового метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Період напіввиведення (T_1/2) становить близько 14 годин, при цьому інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20–30 годин завдяки їх наявності. Після прийому внутрішньо в сечі виявляють менше 2% дози аторвастатину.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.

Люди похилого віку.

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у людей літнього віку (віком ≥ 65 років) вище (C_max приблизно на 40%, AUC приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей в безпеці, ефективності чи досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у літніх людей, порівняно із загальною групою пацієнтів, виявлено не було.

Діти. Дослідження фармакокінетики препарату у дітей не проводилися.

Стать. Концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняються (C_max приблизно на 20% вище, а AUC на 10% нижче) від таких у чоловіків. Однак клінічно значущих відмінностей впливу препарату на ліпідний обмін у чоловіків і жінок не виявлено.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його дію на показники ліпідного обміну. У зв'язку з цим зміни дози у хворих з порушенням функції нирок не потрібно.

Аторвастатин не виводиться під час гемодіалізу внаслідок інтенсивного зв'язування з білками плазми.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину значно підвищуються (C_max і AUC приблизно в 16 і 11 разів відповідно) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас B за шкалою Чайлд-П'ю).

Плеостін (Pleostin)