мієлосупресія
Повідомляли про випадки мієлосупресії (зокрема анемії, лейкопенії, панцитопенії і тромбоцитопенії) у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід. Є дані, що після відміни лінезоліду гематологічні показники поверталися до рівня, який спостерігався до початку лікування. Імовірно, ризик розвитку цих ефектів пов’язаний із тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися вищим ризиком розвитку патологічних змін крові порівняно з молодшими хворими. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний для таких груп пацієнтів: пацієнти з уже наявною анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування цих пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівнів гемоглобіну, загального аналізу крові та, якщо можливо, кількості тромбоцитів.
Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно призупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.
Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.
У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою (compassionate use) у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у постмаркетинговий період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід більше 28 днів.
Також у постмаркетинговий період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. Серед випадків, для яких був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.
Дисбаланс показників летальності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекціями кровотоку, пов’язаними із використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками
У ході відкритого дослідження за участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78 з 363 (21,5%) проти 58 з 363 (16,0%)). Основним фактором впливу на показник летальності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.
Показники летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, були подібні (відносний ризик (ВР) 0,96; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p=0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на початковому рівні (ВР 2,48; 95% ДІ 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів з моменту відміни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом набули грамнегативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою чи підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. ПОКАЗАННЯ). За таких обставин необхідно розпочинати одночасне лікування грамнегативної інфекції.
Пов’язані із застосуванням антибіотиків діарея та коліт. При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомляли про виникнення діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним кінцем. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності підозри на діарею чи коліт, пов’язаний із застосуванням антибіотиків, або при підтвердженні цього діагнозу необхідно припинити лікування антибактеріальним препаратами (включаючи лінезолід) та негайно вжити відповідних терапевтичних заходів. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.
Лактоацидоз. При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнтам, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, необхідно негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу слід зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.
Дисфункція мітохондрій. Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.
Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення АТ. За винятком випадків, коли можливе спостереження пацієнтів щодо підвищення АТ, лінезолід не слід призначати пацієнтам з неконтрольованою АГ, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або поєднаним прийомом таких типів лікарських засобів, як прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресин (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).
Серотоніновий синдром. Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з цим застосування серотонінергічних препаратів, має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптомів відміни.
Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва. У пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом, повідомляли про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва, яка іноді прогресувала до втрати зору. Такі повідомлення, перш за все, стосувалися пацієнтів, які отримували лікування протягом 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).
Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більше ніж рекомендовані 28 днів, йому слід регулярно перевіряти зір.
У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.
Можливе зростання ризиків розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду пацієнтами, які приймають або нещодавно приймали антибактеріальні препарати для лікування туберкульозу.
Судоми. Повідомляли про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікаря, про те, що у них раніше виникали судоми.
Інгібітори МАО. Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду отримано обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з основними захворюваннями та/або поєднаним лікуванням препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливий ретельний моніторинг стану пацієнта (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами. Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Гіпоглікемія. Повідомлення, отримані у післяреєстраційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітора МАО зворотної дії, у пацієнтів із цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний із гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинний зв’язок між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів із цукровим діабетом слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лінезоліду.
У разі виникнення гіпоглікемії може бути потрібне зниження дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного засобу чи припинення застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну або лінезоліду.
Суперінфекція. Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали у ході клінічних випробувань.
Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3% пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекції під час лікування слід вживати відповідних заходів.
Особливі групи пацієнтів. Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Стать. Немає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі.
Порушення фертильної функції. Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер.
Про можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомо.
Клінічні випробування. Безпека та ефективність застосування лінезоліду при прийомі його більше 28 днів не встановлені.
У дослідженнях не брали участі пацієнти з діабетичними ураженнями стоп, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.
Поява бактерій, резистентних до лікарського засобу. Малоймовірно, що призначення лінезоліду у разі відсутності діагностованої бактеріальної інфекції або з профілактичною метою принесе шкоду пацієнтові або підвищить ризик появи бактерій, резистентних до лікарського засобу.
Застосування у період вагітності та годування грудьми
Застосування у період вагітності. Немає адекватних даних щодо застосування лінезоліду вагітними. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолідин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.
Застосування у період годування грудьми. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування грудьми протягом лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення чи симптомів порушення зору (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ) під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати транспортними засобами та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення цих симптомів.