Інформація, вказана в цьому розділі, стосується застосування препарату Мабтера^® в онкології. Щодо аутоімунних захворювань див. інструкцію для медичного застосування препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення.

Резюме профілю з безпеки

Під час програми розробки профіль безпеки підшкірної форми випуску препарату Мабтера^® був порівнянним з таким внутрішньовенної форми випуску, за винятком реакцій з боку шкіри в місці введення. Реакції в місці введення з боку шкіри, у тому числі реакції в місті ін’єкції, були дуже поширеними у пацієнтів, які отримують підшкірну форму випуску препарату Мабтера^®. В дослідженні 3 фази SABRINA (BO22334) про локальні реакції з боку шкіри повідомлялися з частотою до 20% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^® підшкірно. Найбільш поширеними локальними реакціями з боку шкіри в групі підшкірного застосування препарату Мабтера^® були еритема в місці ін’єкції (13%), біль в місці ін’єкції (7%) та набряк в місці ін’єкції (4%). Реакції, які спостерігалися після підшкірного введення, були легкого чи помірного ступеня тяжкості, за винятком одного пацієнта, у якого розвинувся один епізод висипання 3-го ступеня в місці ін’єкції після першого підшкірного введення препарату Мабтера^® (цикл 2). Локальні реакції з боку шкіри будь-якого ступеня в групі підшкірного застосування препарату Мабтера^® були найбільш поширеними під час першого циклу підшкірного введення (цикл 2) і далі при другому введенні, а під час наступних ін’єкцій частота зменшувалася.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні підшкірної форми випуску препарату Мабтера^®

Ризик розвитку гострих реакцій, асоційованих із застосуванням підшкірної форми випуску препарату Мабтера^®, оцінювався в двох відкритих дослідженнях, у яких брали участь пацієнти з фолікулярною лімфомою під час індукційної і підтримувальної терапії (SABRINA (BO22334) і під час лише підтримувальної терапії (SparkThera BP22333). В дослідженні SABRINA тяжкі реакції, пов’язані із введенням (≥3 ступеня), спостерігалися у двох (2%) пацієнтів після введення підшкірної форми випуску препарату Мабтера^®. Це були реакції 3-го ступеня тяжкості: висипання у місці ін’єкції та сухість у роті. В дослідженні SparkThera не повідомлялося про тяжкі реакції, пов’язані із введенням.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера^®

Пацієнти з неходжкінськими лімфомами і хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ)

Загальний профіль безпеки застосування препарату Мабтера^® при неходжкінській лімфомі та хронічній лімфоцитарній лейкемії визначено на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та даних постреєстраційного спостереження. Ці пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера^® або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримувального лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найбільш частими побічними реакціями (ПР) у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^®, були пов’язані з інфузією реакції, що розвивались у більшості пацієнтів під час першої інфузії.

Частота появи пов’язаних з інфузією симптомів істотно зменшується при наступних інфузіях і складає менше 1% після восьмої дози препарату Мабтера^®.

Інфекційні явища (переважно бактеріальної та вірусної природи) спостерігалися приблизно у 30 — 55% пацієнтів з НХЛ під час клінічних досліджень та у 30 — 50% пацієнтів з ХЛЛ під час клінічних досліджень.

Серйозними лікарськими реакціями, що найчастіше спостерігались, були:

Пов’язані з інфузією реакції (в тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); див. розділ «Особливості застосування».
Інфекції; див. розділ «Особливості застосування».
Явища з боку серцево-судинної системи; див. розділ «Особливості застосування».

Інші серйозні ПР, про які повідомлялось, включають реактивацію гепатиту В та прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування»).

Частоту побічних реакцій, про які повідомлялось при застосуванні препарату Мабтера^® окремо або в комбінації з хіміотерапією, показано в таблиці 3. В межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення їх серйозності. Частоту визначено як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних).

Побічні реакції, виявлені тільки під час постреєстраційного спостереження, частота яких не може бути оцінена, віднесені до категорії «Частота невідома».

Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень або постреєстраційного спостереження пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, які отримували лікування препаратом Мабтера^® як монотерапію/підтримувальну терапію або в комбінації з хіміотерапією

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, ⁺бронхіт	Сепсис, ⁺пневмонія, ⁺фебрильна інфекція, ⁺оперізувальний лишай, ⁺інфекція дихальних шляхів, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, ⁺гострий бронхіт, ⁺синусит, гепатит B¹		Серйозна вірусна інфекція²		Ентеровірусний менінгоенцефаліт^2,3
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія, лейкопенія, ⁺фебрильна нейтропенія, ⁺тромбоцитопенія	Анемія, ⁺панцитопенія, ⁺гранулоцитопенія	Порушення коагуляції, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія		Транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові⁴	Пізня нейтропенія⁴
Розлади з боку імунної системи	Пов’язані з інфузією реакції⁴, ангіоневротичний набряк	Гіперчутливість		Анафілаксія	Синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁵, сироваткова хвороба	Пов’язана з інфузією гостра оборотна тромбоцитопенія⁵
Розлади обміну речовин та живлення		Гіперглікемія, зменшення маси тіла, периферичний набряк, набряк обличчя, підвищення рівня ЛДГ, гіпокальціємія
Розлади з боку психіки			Депресія, нервозність
Розлади з боку нервової системи		Парестезія, гіпестезія, збудженість, безсоння, розширення судин, запаморочення, тривожність	Дисгевзія		Периферична нейропатія, параліч лицевого нерва⁶	Нейропатія черепно-мозкових нервів, втрата інших чуттів⁶
Розлади з боку органів зору		Розлади сльозоутворення, кон’юнктивіт			Тяжка втрата зору⁶
Розлади з боку органів слуху та рівноваги		Шум у вухах, біль у вухах				Втрата слуху⁶
Розлади з боку серця		⁺Інфаркт міокарда^{5, 7}, аритмія, ⁺фібриляція передсердь, тахікардія, ⁺розлад з боку серця	⁺Лівошлуночкова недостатність, ⁺надшлуночкова тахікардія, ⁺шлуночкова тахікардія, ⁺стенокардія, ⁺ішемія міокарда, брадикардія	Тяжкі явища з боку серця^{5, 7}	Серцева недостатність^{5, 7}
Розлади з боку судин		Артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія			Васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		Бронхоспазм⁵, хвороба органів дихання, біль у грудній клітці, задишка, посилення кашлю, риніт	Бронхіальна астма, облітеруючий бронхіоліт, розлади з боку легень, гіпоксія	Інтерстиціальне захворювання легень⁸	Дихальна недостатність⁵	Легеневі інфільтрати
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота	Блювання, діарея, біль у животі, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, відсутність апетиту, подразнення слизової оболонки горла	Здуття живота		Перфорація шлунка або кишечнику⁸
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж, висип, ⁺алопеція	Кропив’янка, пітливість, нічне потіння, ⁺шкірні захворювання			Тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)⁸
Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної та кісткової тканини		Підвищений тонус м’язів, міалгія, артралгія, біль у спині, біль у шиї, біль
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів					Ниркова недостатність⁵
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату	Лихоманка, озноб, астенія, головний біль	Біль у пухлині, припливи, загальне нездужання, грипоподібний синдром, ⁺слабість, ⁺тремтіння, ⁺поліорганна недостатність⁴	Біль в місці введення інфузії
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження	Зниження рівнів IgG

Для кожної реакції частоту розраховували з урахуванням реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкого до тяжкого), за винятком реакцій, позначених «+», частоту яких розраховували з урахуванням тільки тяжких реакцій (≥ ступеня 3 згідно із загальними токсикологічними критеріями Національного інституту онкології [NCI]). Показано тільки найвищу частоту, що спостерігалася в дослідженнях.

¹ В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC при рецидивній/рефрактерній ХЛЛ.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Спостерігалось протягом післяреєстраційного застосування.

⁴ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁵ Також див. інформацію про пов’язані з інфузією реакції нижче. В рідких випадках повідомлялось про випадки з летальним наслідком.

⁶ Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час протягом декількох місяців після завершення терапії препаратом Мабтера^®.

⁷ Спостерігалося переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також переважно асоціювалося з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁸ В тому числі випадки з летальним наслідком.

Побічні явища, про які повідомлялося, під час клінічних досліджень, при цьому частота в групі лікування препаратом Мабтера^® була такою ж або нижчою порівняно з контрольними групами: токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення у більше ніж 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на пов’язані з інфузією реакції; вони спостерігалися переважно під час першої інфузії, зазвичай впродовж перших двох годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висип, слабість, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивались приблизно у 12% випадків. Іншими реакціями, про які повідомлялося в окремих випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення уже існуючих серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігались із нижчим ступенем частоти або з невідомою частотою. Частота появи пов’язаних з інфузією симптомів істотно зменшувалась при наступних інфузіях і становила < 1% пацієнтів до восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом Мабтера^®.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Мабтера^® викликає деплецію В-клітин приблизно у 70 — 80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату Мабтера^® супроводжувалось зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також випадки оперізувального лишаю спостерігалися із вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат Мабтера^®. Тяжкі інфекції розвинулись приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера^® як монотерапію. Більш висока частота розвитку інфекцій загалом, в тому числі інфекцій ступенів 3 чи 4, порівняно із групою спостереження, спостерігалася на фоні підтримувального лікування препаратом Мабтера^® протягом 2 років. Не було помічено кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом Мабтера^® повідомлялось про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення, у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера^® в комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірус Джона Канінгема (JC) (прогресуюча багатовогнищева лейкоенцефалопатія (ПБЛ)), ентеровірус (менінгоенцефаліт) та вірус гепатиту С (див. розділ «Особливості застосування»). Випадки ПБЛ з летальним наслідком, що траплялись після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігались під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^® в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Прогресування саркоми Капоші спостерігалось у пацієнтів з уже існуючою саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Ці випадки відзначалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

В клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Мабтера^®, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігались у меншої частини пацієнтів і зазвичай мали легкий ступінь та оборотний характер.

Тяжка нейтропенія (ступеня 3/4) відзначалась у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримувального лікування препаратом Мабтера^® протягом 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялось частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1, ступінь 3/4) у всіх групах лікування. У дослідженнях препарату Мабтера^® в комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (R-CHOP 88% проти CHOP 79%), нейтропенія (R-CVP 24% проти CVP 14%; R-CHOP 97% проти CHOP 88%) зазвичай спостерігались із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера^® з хіміотерапією, не асоціювалась із вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Повідомлення щодо відмінностей стосовно випадків анемії були відсутні. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалась більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату Мабтера^®.

У дослідженнях препарату Мабтера^® за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може асоціюватися з підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне підвищення рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Реакції з боку серцево-судинної системи

Реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом Мабтера^® спостерігалися у 18,8% пацієнтів, найчастіше — артеріальна гіпотензія та артеріальна гіпертензія. Були випадки аритмії ступенів 3 або 4 (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії під час інфузій. Під час підтримувального лікування частота розладів з боку серця ступеня 3/4 була порівнянною у пацієнтів, яких лікували препаратом Мабтера^®, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні побічні явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^®, порівняно з частотою < 1% в групі спостереження. В дослідженнях застосування препарату Мабтера^® в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії ступенів 3 та 4, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та мерехтіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Усі ці аритмії розвивались або під час інфузії препарату Мабтера^®, або асоціювались із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи уже існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця ступенів 3 і 4, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалось.

Органи дихання

Повідомлялось про випадки інтерстиціального захворювання легень, подеколи з летальним наслідком.

Явища з боку нервової системи

Під час лікування у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували індукційне лікування не більше 8 циклів за схемою R-CHOP і мали фактори ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей у групах лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, три пацієнти (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР мали цереброваскулярні явища, що розвинулись під час періоду подальшого спостереження.

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/ синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, були наявні визначені фактори ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

В деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^® для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалась перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком. У більшості таких випадків препарат Мабтера^® застосовували разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

В клінічних дослідженнях, що оцінювали підтримувальне лікування препаратом Мабтера^® при рецидивній/рефрактерній фолікулярній лімфомі, медіана рівнів IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом Мабтера^®. В групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалась незмінною в групі лікування препаратом Мабтера^®. Частка пацієнтів з рівнями IgG нижче НМН становила близько 60% в групі прийому препарату Мабтера^® впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.

Субпопуляції пацієнтів: монотерапія препаратом Мабтера^®

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота ПР усіх ступенів тяжкості та ПР ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Масивна лімфаденопатія

У пацієнтів з масивним ураженням лімфатичних вузлів частота ПР ступеня 3/4 була вищою, ніж у тих, хто не мав масивної лімфаденопатії (25,6% проти 15,4%). Частота ПР усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про ПР при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Мабтера^®, була близькою до частки пацієнтів, які повідомили про ПР під час первинного лікування (ПР усіх ступенів та ступеня 3/4).

Мабтера® розчин для ін'єкцій 1400 мг/11,7 мл флакон №1